分子药理期末考试

1、名词解释1、 ADME：机体对药物等外源性物质的吸收、分布、代谢、排泄过程。 A吸收，药物从用药部位进入血液循环的过程。B分布，药物吸收后经血液循环转运到组织器官的过程 C代谢，药物在吸收过程或者进入体循环之后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。D排泄，药物或其代谢产物排除体外的过程，2、 T1/2：半衰期，血浆药物浓度下降一半所需的时间3、 Bioavailability,F：生物利用度，是指药物进入血液循环的程度和速度，它的吸收程度用AUC表示，而且吸收速度是以用药后达到最高血药浓度的时间来表示。4、 First-pass effect：首过效应，是指口服药物在胃肠道吸收后

2、，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜和肝脏时，部分可被代谢失活而使进入体循环的药量减少，药效降低。5、 Side Effect:副作用， 由于药物作用选择性低，作用范围广，在治疗剂量引起的与治疗目的无关的作用。一般轻微、可预测、可逆。6、 Cmax：药峰浓度，用药后所能达到的最高浓度，且通常与药物剂量成正比。7、 Partial agonist：部分激动剂 较强的亲和力但内在活性不强，与受体结合后只能产生较弱的效应。即使浓度增加，也不能达到完全激动剂那样的最大效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。8、 CytochromeP450：细胞色素P450，为光面内质网上的一类含铁的

3、膜整合蛋白，在450nm波长处具有最高吸收值。可将有毒物质以及类固醇和脂肪酸羟基化，改变他们的水溶性，从而排出体外。9、 Therapeutic index：治疗指数，以药物LD50与ED50的比值来表示药物的安全性，一般值大于3称安全药物。10、 Receptor：受体，一类介导细胞信号转导的功能蛋白，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，出发后续的生理反应或药理反应。简答1.缺血再灌注自由基增多的机制？（1）黄嘌呤氧化酶形成增多 黄嘌呤是嘌呤降解途径的产物，并会在黄嘌呤氧化酶的作用下转换为尿酸。黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶催化相同的底物，但因电子受体不同，

4、得到生化作用截然相反的产物：抗氧化剂尿酸和氧化剂自由基。XDH在一些条件下转化为XO，后者通过产生自由基对机体造成损伤。（2）中性粒细胞激活中性粒细胞被激活时，氧耗量显著增加，所产生的氧自由基也显著增加，称为呼吸爆发。内皮细胞释放的氧自由基作用于细胞膜后，产生一些具有化学趋化作用的代谢产物，例如白三烯（LT）,使局部白细胞增多，粘附后的中性粒细胞也变成了氧自由基的另一个重要来源。（3）线粒体内氧单还原电子增多生理情况下，98氧接受四个电子还原成水，同时释放能量，仅有1-2的氧经但电子还原成自由基。这称为呼吸链侧漏。缺血及再灌注后线粒体功能及结构明显受损，四价还原部分减少，泄漏增多，结果O生成增

5、加。（4）儿茶酚胺氧化增加在各种应急情况下，此系统分泌大量的儿茶酚胺，儿茶酚胺一方面具有重要的代偿调节作用，但另一方面，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，儿茶酚胺氧化能产生有毒性的氧自由基会损伤心肌。2.缺血再灌注损伤钙超载的机制是什么？（1）Na-Ca2交换异常：细胞内高Na对Na/Ca2交换蛋白的直接激活；细胞内高H对Na/Ca2交换蛋白间接激活；蛋白激酶C(PKC)活化对Na/Ca2交换蛋白的间接激活（2）内源性儿茶酚胺释放增多通过1肾上腺素受体激活G蛋白-磷脂酶C（PLC）介导的细胞信号转导通路。PLC分解磷脂酰基醇，生成IP3和DG,IP3促进钙释放，DG激活PKC促进Na/ H交换

6、，进而增加Na/Ca2交换。（3）生物膜损伤引起钙超载1）细胞膜损伤细胞膜外板与糖被膜分离，正常时，由Ca2紧密连接在一起，无钙液灌流后，二者分离，通透性增加。磷脂酶激活，膜磷脂降。氧自由基，引起膜脂质过氧化。2）线粒体及肌浆网膜膜损伤线粒体膜损伤，能量生成不足，钙泵功能降低肌浆网膜损伤，钙泵功能抑制3.细胞凋亡的途径及常用的检测方法？1. 按照起始caspase的不同，可将哺乳细胞的凋亡分为三种基本的途径。(1)一种称为外在途径(extrinsic pathway)，由细胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因，子受体家族(tumour necrosis factor receptor，TNF-

7、R)引发;(2)另一种称为内在途径(intrinsic pathway)或线粒体途径(mitochondrial pathway)，由许多应激条件、化学治疗试剂和药物所起始(Nicholson, 1999;Denault和Salvesen，2003);(3)第三种途径是内质网应激所导致的caspase-12的活化，从而导致凋亡。2.常用的检测方法：一、形态学观察方法 1、HE染色、光镜观察：凋亡细胞呈圆形，胞核深染，胞质浓缩，染色质成团块状，细胞表面有“出芽”现象。 2、丫啶橙（AO）染色，荧光显微镜观察：活细胞核呈黄绿色荧光，胞质呈红色荧光。凋亡细胞核染色质呈黄绿色浓聚在核膜内侧，可见细胞膜

8、呈泡状膨出及凋亡小体。 3、台盼蓝染色：如果细胞膜不完整、破裂，台盼蓝染料进入细胞，细胞变蓝，即为坏死。如果细胞膜完整，细胞不为台盼蓝染色，则为正常细胞或凋亡细胞。此方法对反映细胞膜的完整性，区别坏死细胞有一定的帮助。 4、透射电镜观察：可见凋亡细胞表面微绒毛消失，核染色质固缩、边集，常呈新月形，核膜皱褶，胞质紧实，细胞器集中，胞膜起泡或出“芽”及凋亡小体和凋亡小体被临近巨噬细胞吞噬现象。 二、DNA凝胶电泳 （一）原理 细胞发生凋亡或坏死，其细胞DNA均发生断裂，细胞内小分子量DNA片断增加，高分子DNA减少，胞质内出现DNA片断。但凋亡细胞DNA断裂点均有规律的发生在核小体之间，出现180

9、200bpDNA片断，而坏死细胞的DNA断裂点为无特征的杂乱片断，利用此特征可以确定群体细胞的死亡，并可与坏死细胞区别。 （二）结果正常活细胞DNA 电泳出现阶梯状（LADDER）条带；坏死细胞DNA电泳类似血抹片时的连续性条带。 三、酶联免疫吸附法（ELISA）核小体测定 凋亡细胞的DNA断裂使细胞质内出现核小体。核小体由组蛋白及其伴随的DNA片断组成，可由ELISA法检测。 四、流式细胞仪分析 细胞发生凋亡时，其细胞膜的通透性也增加，但是其程度介于正常细胞与坏死细胞之间。利用一特点，被检测细胞悬液用荧光素染色，利用流式细胞仪测量细胞悬液中细胞荧光强度来区分正常细胞、坏死细胞核凋亡细胞。 4

10、、列举两种不同靶点的小分子抗肿瘤药物及作用机制DNA拓扑异构酶抑制剂伊立替康 伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶I-复合物结合，从而阻止断裂DNA单链的断裂-再连接。多激酶靶点的抑制剂索拉菲尼 一方面通过抑制Raf-1激酶活性，阻断Ras/Raf/MEK/ERK信号转到通路-直接抑制肿瘤细胞增殖。另一方面抑制VEGFR（血管内皮细胞生长因子受体）、PDGFR（血小板衍生生长因子受体）等受体酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤血管生成-间接地抑制肿瘤细胞的生长。微管蛋白长春瑞滨长春瑞滨在与微管蛋白结合时，与未受损的微管蛋白在“生长末端”有较高的亲和力，从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管。另外，它的

11、微管壁上有一个低亲和力的结合位点，可诱使微管在细胞内聚集形成聚集体。通过上述作用，可使肿瘤细胞停止分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。5、糖尿病患者免疫力低下的机制1. 糖尿病病人许多免疫细胞的细胞膜上存在胰岛素受体,胰岛素能促进淋巴细胞的功能,可使单核细胞上HLA-DQ抗原(人主要组织相容抗原DQ)表达增强,抗原提呈功能增强,当机体患上糖尿病后胰岛素功能低下极有可能会导致免疫功能低下;2.高血糖状态特别是餐后高血糖与机体免疫功能的减低存在密切关系,糖尿病患者的机体长期处于高血糖状态,白细胞的趋化性、吞嚼作用及杀菌力降低,从而造成免疫力下降, 易并发感染或使感染扩散3.糖尿病患者发生微血管病变或大血管病变后,引起血循环障碍,血流量减少,白细胞代谢减弱,抗体产生减少所致,从而引起糖尿病患者抗病能力显著下降而易感染 2型糖尿病患者的免疫功能减低可能与长期的高血糖状态及胰岛素受体敏感性降低有关,血管病变和感染等因素势必会加重免疫失衡药物滥用（1）广义的药物滥用是指不合理应用药物。 （2）狭义的药物滥用（drug abuse):a与医疗、预防和保健目的无关的反复自行过度使用具有依赖性特性（或称