第3章 药物效应动力学(2)

1、第三章第第 三三 节节受体受体理论理论 药物与受体药物与受体Interaction of Drug and Receptor第二章内源性配体信息放大系统生理、药理学反应一、受体的概念和特性l 功能蛋白,细胞膜或细胞内 l 可识别微量化学物质 l 介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）Receptor 药物受体的特性高敏感性高敏感性（Sensitivity）：配体与受体亲和力大：

2、配体与受体亲和力大 高特异性高特异性（Specificity） 高选择性高选择性 (Selectivity) 可饱和性可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关与受体数量有限有关 可逆性可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换结合后可解离；可置换亲和力 (Affinity)：与受体结合的能力内在活性 (Intrinsic activity, )：激活受体的能力三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 激动药：完全和不完全 拮抗药：竞争和非竞争四、作用与受体的药物分类四、作用与受体的药物分类降低其亲和力，而不改变内降低其亲和力，而不改变内在活性在活性 增加激动药

3、剂量后量效曲线增加激动药剂量后量效曲线平行右移平行右移竞争性拮抗药竞争性拮抗药 (Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合与激动药竞争同一受体，可逆性结合Agonist aloneAgonist + antagonistIncreased agonist+ antagonist激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药 ）最大效应最大效应（%）剂量比剂量比 (Dose ratio)增加后的激动药剂量增加后的激动药剂量（D） 原激动药剂量原激动药剂量（D）剂量比为剂量比为2时时（ D/

4、D = 2 ）竞争性拮抗药竞争性拮抗药浓度的负对数浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢

5、复到无拮抗药时剂量也不能恢复到无拮抗药时的的Emax激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最最大大效效应应（%）竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药储备受体 (Spare receptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体 l酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy五、受体类型五、受

6、体类型 (Receptor classes)1. ligand gated ion channels (ionotropic)2. Intracellular receptors3. G-protein-coupled receptors 4. Receptors with tyrosine kinase activity 门控离子通道型受体（离子通道型受体门控离子通道型受体（离子通道型受体)(G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体)(细胞内受体细胞内受体)(具酪氨酸激酶活性受体具酪氨酸激酶活性受体)1. 化学门控离子通道型受体化学门控离子通道型受体（离子通道（离子通道型受体，型受体，Ligand-Ga

7、ted Channels） 配体配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化或超极化或超极化2. G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需最多，其作用需G-蛋白参与蛋白参与=肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 =氨基酸组成不同导致配体特异性 =细胞内部分有GP结合区G-蛋白蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞

8、膜内侧，由细胞膜内侧，由 、 、 亚单位亚单位组成组成 l Gs：激活：激活AC cAMP l Gi： 抑制抑制AC cAMP 3. 具酪氨酸激酶活性的受体具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） l 细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区 l 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜 l 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨

9、酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应4. 细胞内受体细胞内受体 （Intracellular Receptor）配体配体 皮质激素、性激素、甲状皮质激素、性激素、甲状腺激素、腺激素、Vit.DEffect六、第二信使六、第二信使 (Second Messengers)细胞外信号如何进入细胞内？细胞外信号如何进入细胞内？l 通过膜上的信号系统，增加通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发细胞内第二信使的浓度而发挥作用挥作用1. cAMP3. Calcium & Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-Established Second Messengers2. cGMP促滤泡素促滤泡素黄体生成素黄体生成素促甲状腺素促甲状腺素甲状旁腺素甲状旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶七、受体的调节 维持机体内环境稳定1.向下调节