阿加曲班与脑梗死

1、LOGO缺血性脑卒中抗凝治疗进展缺血性脑卒中抗凝治疗进展 直接凝血酶抑制剂的崛起直接凝血酶抑制剂的崛起血栓形成机制示意图血栓形成机制示意图缺血性卒中抗栓的特异性治疗缺血性卒中抗栓的特异性治疗抗抗 凝凝溶溶 栓栓抗血小板抗血小板急性脑梗死抗凝治疗的作用机制急性脑梗死抗凝治疗的作用机制u预防早期卒中复发 (再血栓栓塞)u阻止神经症状的恶化 (防止血栓延长)u改善卒中预后 (改善微循环和血供)抗凝药物的作用靶点及发展历史抗凝药物的作用靶点及发展历史2008年 p.oa和a 因子抑制剂2002年 磺达肝素 iv（AT+a）1990年阿加曲班 iv （a）1980年低分子肝素 ih（ AT+a +a）1

2、940年华法令 p.o( , ,C,S)1935年普通肝素 iv（ AT+a +a）多靶点向单一靶点发展抗凝药物的分类抗凝药物的分类进入美国新版指南20132013年美国年美国AHA/AHA/（ASAASA）最新急性）最新急性缺血性卒中早期管理指南缺血性卒中早期管理指南20072007年年20132013年年Stroke. published online January 31, 2013;美国指南有关抗凝药物治疗的新推荐美国指南有关抗凝药物治疗的新推荐 At present, the usefulness of argatroban or other thrombin inhibitors

3、for treatment of patients with acute ischemic stroke is not well established. These agents should be used in the setting of clinical trials. The usefulness of urgent anticoagulation in patients with severe stenos is of an internal carotid artery ipsilateral to an ischemic stroke is not well establis

4、hed IIb / BNEWIIb / BNEWStroke. published online January 31, 2013;美国指南对直接凝血酶抑制剂的背景评论美国指南对直接凝血酶抑制剂的背景评论Direct thrombin inhibitors may be useful in acute ischemic stroke because of their actions that limit thrombosis. These medications could be considered as an alternative to anticoagulants, and they

5、could be administered to those people who develop heparin-associated thrombocytopenia.Stroke. published online January 31, 2013;首次将直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、达比加群）写入美国指南，以区分传统的间接凝血酶抑制剂（肝素、低分子肝素）。单独对直接凝血酶抑制剂进行了介绍，并有新的推荐意见。美国指南对达比加群的背景介绍美国指南对达比加群的背景介绍 Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, has been evaluated ove

6、r the past decade for the prevention of thromboembolic events in patients after orthopedic procedures. More recently, in the RE-LY study (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy), dabigatran demonstrated benefit compared with warfarin for the prevention of stroke or systemic embol

7、ization in patients with atrial fibrillation. At lower doses, dabigatran was noninferior to warfarin while demonstrating fewer hemorrhagic complications. At higher doses, dabigatran was more effective than warfarin but had similar bleeding risk. In October 2010, the FDA approved the higher 150-mg tw

8、ice-a-day dose for stroke prevention in patients with atrial fibrilla-tion. For patients with impaired renal function, a lower 75-mg twice-a-day dose is recommended.Stroke. published online January 31, 2013;美国指南对阿加曲班的背景介绍美国指南对阿加曲班的背景介绍 A dose-escalation study of argatroban, also a direct thrombin in

9、hibitor, found that it prolonged aPTT levels but did not increase mortality or the risk of serious bleeding.A Japanese study retrospectively examined the impact of argatroban on outcomes among patients with cardioembolic stroke. It concluded that argatroban may be superior to heparin in reducing mor

10、tality and improving out comes after strokes. A single case in which argatroban was successfully administered in addition to intravenous and intraarterial fibrinolysis was also reported. Additional research is ongoing regarding the role of argatroban in the treatment of patients with acute stroke.St

11、roke. published online January 31, 2013;直接凝血酶抑制剂的药理作用机制直接凝血酶抑制剂的药理作用机制直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等N Engl J Med 2005;353:1028-40Advantage MechanismBetter suppression of thrombusInhibit free and bound growth thrombin Retain activity in presenceDo not bind PF4 or vWF of platelet-rich thrombiPr

12、edictable anticoagulantDo not bind plasma proteins responseNo risk of HITDo not bind PF4直接凝血酶抑制剂与间接凝血酶抑制剂相比的优势直接凝血酶抑制剂与间接凝血酶抑制剂相比的优势N Engl J Med 2005;353:1028-40直接凝血酶抑制剂能更好的抑制血栓的延长直接凝血酶抑制剂能更好的抑制血栓的延长直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋

13、白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。N Engl J Med 2005;353:1028-40非瓣膜性房颤（至少一项卒中危险因素）华法林 (INR 2.0-3.0)N=6000达比加群 110 mg b.i.d.N=6000达比加群 150 mg b.i.d.N=6000主要目标：不劣于华法林 平均随访2年（1-3年）主要终点：卒中+外周栓塞RE-LY RE-LY 研究：研究：4444个国个国 951951个中心个中心 1811318113例例达比加群（达比加群（DabigatranDabigatran）RE-LY 试验疗效比较结果阿加曲班阿加曲班 ( Argatroban )( Arga

14、troban )世界首个 小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班凝血酶SEMINARS IN THROMBOSIS AND HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997 全球上市时间和适应症全球上市时间和适应症日本日本外周动脉血栓性疾病外周动脉血栓性疾病急性脑血栓形成急性脑血栓形成抗凝血酶缺乏或者减低病人的血抗凝血酶缺乏或者减低病人的血液透析液透析预防和治疗预防和治疗HIT/HITTSHIT/HITTS用于用于HITHIT或存在或存在HITHIT危险的病人的危险的病人的PCIPCI介入治疗术中抗凝介入治疗术中抗凝预防和治疗预防和治疗HIT/HITTSHIT/HITTS用于用于HITHI

15、T或存在或存在HITHIT危险的病人危险的病人的的PCIPCI介入治疗术中抗凝介入治疗术中抗凝美国美国韩国韩国外周动脉血栓性疾病外周动脉血栓性疾病急性脑血栓形成急性脑血栓形成中国中国外周动脉血栓性疾病外周动脉血栓性疾病急性脑血栓形成急性脑血栓形成欧盟、英国欧盟、英国预防和治疗预防和治疗HITHIT/HITTS/HITTS阿加曲班研究进展.现代药物与临床。2013，28:12-23阿加曲班的药代动力学特点阿加曲班的药代动力学特点 N Engl J Med 2005;353:1028-40 静脉注射，起效快。用药后1-3小时可达稳态血药浓度。作用时间短。t1/2只有45min ，停药后短期aPTT

16、或者ACT即可恢复。肝脏代谢，通过胆汁粪便排出。剂量基本不受年龄、性别和肾功能的影响。Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994阿加曲班的药理作用特点阿加曲班的药理作用特点 由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。抗凝药物临床应用史旭波, 胡大一凝血酶抑制剂，如阿加曲班（argatroban

17、），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著性增高，提示安全。中国急性缺血性脑卒中防治指南中国急性缺血性脑卒中防治指南20102010抗凝治疗能降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率。中国急性缺血性脑卒中防治指南2010北京军区总医院北京军区总医院 张微微教授执笔张微微教授执笔脑卒中规范治疗专家组：脑卒中规范治疗专家组：张微微、贺茂林、程焱、薛蓉、周广张微微、贺茂林、程焱、薛蓉、周广喜、尹维民、叶平、毕齐、李小鹰、喜、尹维民、叶平、毕齐、李小鹰、李存江、李舜伟、吴卫平

18、、严晓伟、李存江、李舜伟、吴卫平、严晓伟、张茁、张通、林运昌、柯元南、高旭张茁、张通、林运昌、柯元南、高旭光、黄旭升、樊东升光、黄旭升、樊东升阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议中华老年心脑血管病杂志2010年9月第12卷第9期尤其适合以下亚型：尤其适合以下亚型：TIA早期进展性已明确动脉夹层动脉源性脑卒中心房颤动，心房黏液瘤患者后循环缺血，不适宜溶栓治疗的发病48小时内的急性缺血性脑卒中合并糖尿病、高血压（合并糖尿病、高血压（血压血压 180/110 mmHg ）、）、冠心病、冠心病、HIT、肾功能不全患者可以应用阿加曲班。、肾功能不全患者可以应用阿加

19、曲班。中华老年心脑血管病杂志2010年9月第12卷第9期北美北美(ARGIS-1)(ARGIS-1)安全性研究安全性研究以60kg体重算，高剂量组剂量约26支/天。低剂量组约9支/天。均连续静滴5天。结果提示：阿加曲班不会额外增加脑卒中患者的出血风险。阿加曲班用于急性缺血性脑卒中是安全的。Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004;35:1677-1682 ARGIS-1ARGIS-1的试验结果的试验结果高低剂量组的阿加曲班均可以显著性地延长aPTT值，但不会增加ICH和大出血的发生。Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004

20、;35:1677-1682 （P均0.05）p 中国中国II II期多中心研究期多中心研究 研究设计：研究设计：129129例急性脑梗死患者例急性脑梗死患者40-7540-75岁岁临床神经功能缺损评分临床神经功能缺损评分7-387-38分分排除腔隙性脑梗死排除腔隙性脑梗死随机分组，分别接受随机分组，分别接受阿加曲班阿加曲班或或奥扎格雷钠奥扎格雷钠治疗治疗用药方案：用药方案：阿加曲班组：开始阿加曲班组：开始2 2日，日，60mg/60mg/日，日，2424小时持续静脉滴注；小时持续静脉滴注；以后以后5 5日，日，20mg/20mg/日，分两次，每次日，分两次，每次3 3小时滴注小时滴注奥扎格雷钠

21、组：奥扎格雷钠组：160mg/160mg/日，分两次，静脉滴注，连续日，分两次，静脉滴注，连续1414天天疗效评估：开始治疗后疗效评估：开始治疗后1414天、天、2828天天进行评价进行评价主要评价指标：神经功能缺损评分主要评价指标：神经功能缺损评分次要评价指标：日常生活能力量表评估次要评价指标：日常生活能力量表评估二期临床相关资料阿加曲班明显改善国人缺血性脑卒中阿加曲班明显改善国人缺血性脑卒中后的神经功能缺损和日常生活能力后的神经功能缺损和日常生活能力II II期研究结果期研究结果 阿加曲班治疗后较治疗前神经功能缺损和日常生活阿加曲班治疗后较治疗前神经功能缺损和日常生活能力明显改善（能力明显

22、改善（p0.01p0.01） 。二期临床相关资料 治疗后第治疗后第2828天，阿加曲班组不良事件发生率明显低天，阿加曲班组不良事件发生率明显低于奥扎格雷钠组于奥扎格雷钠组 (p0.01) (p0.01) 。II II期研究结果期研究结果二期临床相关资料国内国内期临床研究期临床研究 北京军区总医院为组长单位的19家医院联合开展 自2006年5月启动，并于2007年12月完成 中华老年心脑血管疾病杂志2010年第12卷第9期 阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的临床研究张微微参与研究中心名单参与研究中心名单临床研究单位编号负责人 临床研究单位 编号 负责人北京军区总医院北京军区总医院0101张微微张微微

23、西京医院西京医院 11 11 赵钢赵钢北京天坛医院北京天坛医院0202王拥军王拥军西南医院西南医院 12 12 迟路湘迟路湘北京安贞医院北京安贞医院0303张茁张茁安徽医科大学附属医院安徽医科大学附属医院 13 13 高宗良高宗良天津环湖医院天津环湖医院0404安中平安中平中南大学湘雅医院中南大学湘雅医院 14 14 肖波肖波齐鲁医院齐鲁医院0505迟兆富迟兆富 哈尔滨医科大学第二附属医院哈尔滨医科大学第二附属医院 15 15 王维治王维治中南大学湘雅医院二附院中南大学湘雅医院二附院0606谭利明谭利明广西医大一附院广西医大一附院 16 16 秦超秦超上海第二军医大学长征医院上海第二军医大学长征医院0707赵忠新赵忠新中南大学湘雅医院三附院中南大学湘雅医院三附院 17 17 宋治宋治上海交大附属第一医院上海交大附属第一医院0808赵永波赵永波内蒙古医院内蒙古医院 18 18 袁军袁军四川大学华西医院四川大学华西医院0909周东周东郑州大学附属医院郑州大学附属医院 19 19 许予明许予明白求恩吉林大学第一医院白求恩吉林大学第一医院1010吴江吴江病例选择病例选择1.1321.132例缺血性脑卒中患者，平均年龄例缺血性脑卒中患者，平均年龄62