原发性膀胱输尿管反流的内镜治疗要点

1、原发性膀胱输尿管反流的内镜治疗要点一名自3岁起有复发性尿路感染史的7岁女孩已知有双侧中等严重度（b级）的膀胱输尿管反流。w-99标记的二筑基丁二酸肾脏闪烁造 影显示她的双肾上极瘢痕形成，左肾的瘢痕形成比右肾的严重。尽管一直 用抗微生物药预防，但她最近又出现了一次发热性 尿路感染，感染对抗 生素治疗反应良好。放射性核素膀胱造影显示持续性中等严重度的双侧输 尿管膀胱反流。该患儿没有便秘或排尿功能障碍史。她被转诊至一名小儿 泌尿外科医师处,该医师与她和她的父母讨论了包括内镜矫正在内的各种治疗选择。临床i可题原发性膀胱输尿管反流是儿童最常见的泌尿系统异常之一。通常估计 该病症的总患病率约为1%1。然而

2、，有人提出实际患病率有可能局i得多 2,3o该病症的检出率取决于可得出诊断的检查的指征。例如，在尿路感 染后接受评估的儿童中，约1/3 （大部分是女孩）被诊断出膀胱输尿管反 流2,4,5 ,而在有出生前肾盂积水的婴儿中，约10%（大部分是男孩）被 诊断出膀胱输尿管反流。膀胱输尿管反流在黑人儿童中比在白人儿童中少 见得多5,6。该病症的自然过程为自发缓解，各地报告发生于25%80% 的患儿7-9。排尿功能障碍（不能通过协调的膀胱收缩和括约肌松弛来排 尿），可增加复发性尿路感染的危险有可能延缓（该病症的）缓解10-12。在患尿路感染的儿童中，膀胱输尿管反流有可能使他们易患肾盂肾炎 和肾脏瘢痕形成（

3、称为反流性肾病）130肾脏瘢痕形成的起源有可能为先 天性或获得性。前者似乎是节段性肾脏发育异常的结果，主要见于无尿 路感染史的高级别膀胱输尿管反流的男孩。后者为急性肾盂肾炎导致的肾 脏损伤的结果，主要见于女孩。反流性肾病患儿可能完全没有症状。反 流性肾病的已知并发症包括高血压与蛋白尿140此外，一些患儿有可能出 现妊娠相关的并发症和慢性肾病伴终末期肾衰竭14o病理生理学和治疗效应正常的输尿管膀胱交界可通过一种瓣阀机制的方式防止尿液向肾脏 逆流。这种机制不包括典型的解剖瓣，而是依赖膀胱壁和黏膜下的输尿管 的长度（"隧道”）、输尿管的斜行插入以及输尿管后逼尿肌的支持（图1 ）。 膀胱内压

4、力的升高导致输尿管受压而不出现尿液回流。原发性膀胱输尿管反流因输尿管膀胱交界的发育失败所致，发育失败可导 致异常短隧道。在正常情况下，壁内隧道长度与输尿管直径的比值为5:115,16 ,而在发生反流的输尿管中比值为1.4:1 16,17。继发性膀胱输尿管反流少见得多，因与膀胱内压力升高（可能在神经源性膀胱、后尿道 瓣膜或排尿功能障碍时发生）相关的尿路疾病所致180累及输尿管膀胱 交界的先天性异常（例如尿道旁膀胱憩室或完全性输尿管重复）也（使患 儿）易患反流。*11输尿管膀胱交界的解剖学»<«««.输限下所渔因输版管文尊政发育央败所效退而产生一条（发

5、育）不无分时 壁内艘谶道发史）的此输策管反说的可能h月mbt内输床管隧道的长度相关。在本图中.a 拇正仑长度的湛道.并h革卜在反淹；b拒较绶的随道可伐为反液相关；c擂般隧道.可能为反 之柄关,右正况下.攵内kit长度身屎亍直径的比值为5:1 .而在h此输尊亍反流患儿中 比值为1.4:!e膀胱输尿管反流的标准诊断性检查为排尿期膀胱尿道造影。进行这项 检查时，通常通过一根导尿管使放射性对比剂充盈膀胱，然后用荧光透视 法观察对比剂的分布。上尿路的逆行充盈对膀胱输尿管反流具有诊断性。 膀胱输尿管反流可分为v级，v级为最严重（图2）19。膀胱输尿管反流的存在提供了一种膀胱内细菌可到达肾脏并引起肾盂肾 炎

6、和反流性肾病的机制。瘢痕形成有可能发生于单次肾盂肾炎发作后（尤 其是在年幼儿童中）20。反流级别与（肾盂肾炎发作）12年后肾脏闪 烁造影上发生异常之间存在显著相关性21。肾脏瘢痕形成的机制尚不清 楚，（目前）归因于免疫机制、因细胞损伤和系膜功能障碍释放的大分 子、血管改变、高血压以及血流动力学改变22。蛉尿管i级反横入输尿管无扩张。反流入皆孟和两hi级w尿香、肾孟r1 肾盏轻度至中度 扩馨.代穹轻 微变钝.iv ta输尿管中度分 曲和简盂及冏 盏扩张.v&l输尿管、时盂和 肾盏全smt张； 乳好迹洎失； 以及输尿管纾曲.无扩张.图2膀胱输尿管反流的国际分类雄距期肢 w 逍谖乎摩研，连i

7、t-岸岸龙野质浴蹬桂对比制主女话"，右麦/设逐浊f 观匕对比旬的令布.上庄除的谖片竞*封祚液折味野及泣岸有诊断姓.芯m蛤果舍反泣 韵产宣度&因袱合为【v毁.长期抗微生物药预防和外科矫正膀胱输尿管反流均可用于降低复发性尿路感染和反流性肾病危险的尝试。标准的外科矫正是通过开腹或腹 腔镜操作进行输尿管再植入。在这种操作中，予输尿管构建一条长的黏 膜下隧道，以达到隧道长度与输尿管直径的比为4:1或5:123。再植入的一种替代方法为内镜下在输尿管膀胱交界注射一种具有生物相容性的填充剂（图3）。有人认为该操作可通过支撑远端输尿管和在不阻碍尿液从肾脏向膀胱正常流动的情况下使输尿管膀胱交界变

8、窄而防 止反流。当前用于这一目的的填充剂是由悬浮于透明质酸中的聚糖酊微粒 构成的一种共聚物凝胶德富露（deflux ） , salix制药公司。注射后， 透明质酸随时间推移而逐渐吸收，并且被胶原基质替代，进而导致在注射 部位形成一种持久的组织植入物24。stings*hit 技术图3内锐矫正膀胱输尿管反流在58 a中.在输虽管口正下方皆捋it交界部域一希山悬注于汶明朋舶中的聚情"依蛾构成的 夜）u （稔富贫）.it 昆件的肯牛莓俩骂词为st1nc （椅auburhral i'eflon injeclk»n .帆。此初4用的物41个 名）c在田b中.汶梆戏胶化达媾输呆

9、带得he搏畀位畋贵特此史界邮殳卒，亢成该株作后*果管d 可佳具有火山伴引现 & 18c中.&一种枝#为川口来“米械枝）砰、ilg揉作的我迷中.2疗*此 镜下早泣以本甘水愉隼管.这仲注射计晚能途入随it, ft 28。中.注陌什置于达墙冷呆管内.导致愉泉管 贴或凸出再成小丘。&时该方去的进一分梢m改u中，姓廿西次注牝.一次在绐果*内it近嬉.另一次在 校嫉域（双hith#.）o原发性膀胱输尿管反流因输尿管膀胱交界的发育失败所致，进而产生 一条（发育）不充分的壁内短隧道。（发生）膀胱输尿管反流的可能性与 膀胱内输尿管隧道的长度相关。在本图中，a指正常长度的隧道，并且 不存在

10、反流；b指较短的隧道，可能与反流相关；c指短隧道,可能与反 流相关。在正常情况下，壁内隧道长度与输尿管直径的比值为5:1 ,而在 膀胱输尿管反流患儿中比值为1.4:1。临床证据比较内镜矫正膀胱输尿管反流与其他治疗选择的试验相对较少。 这类试验最大型的是瑞典儿童反流试验，该试验纳入2岁并且有in或iv 级膀胱输尿管反流的128名女孩和75名男孩。研究对象被随机分为三组, 第一组接受抗生素预防,第二组接受内镜治疗，第三组接受单纯监测。 第2年时，根据复查排尿期膀胱尿道造影（结果）,39%接受抗生素预防 的研究对象、71 %接受内镜治疗的研究对象和47%接受单纯监测的研究 对象反流消退或减轻至i或h

11、级25 ,三组分别有14%、21 %和37%的研 究对象发生复发性发热性尿路感染26，复发在女孩中比在男孩中常见。三 组分别有0%、9%和13%的研究对象被肾脏闪烁造影检出新的（肾）实 质损害，仍是在女孩中比在男孩中常见27。在另一项较小型的随机试验中, 61名 1岁并且有iv级膀胱输尿管反流的儿童以2:1的比例被分为两 组，一组接受内镜治疗，另一组接受抗生素治疗。第1年时，69%接受内 镜治疗的研究对象和3 8%接受抗生素治疗的研究对象反流消退或减轻至 i 级 28。（目前）没有随机临床试验对内镜矫正膀胱输尿管反流和输尿管 再植入进行比较。然而，人们预期开腹再植入几乎可使反流100%消退。

12、相比之下，最近一项关于用聚糖酉干和透明质酸共聚物凝胶进行内镜操作 的系统评价显示，单次注射后3个月时的成功率为77%0疗效范围由i级 反流的81 %至v级反流的62% 290临床应用膀胱输尿管反流的最佳治疗仍是一个有争议的话题14,30-32。尽 管已明确外科干预可消除反流或减轻反流本身的严重度,但临床试验并未 就与单纯监测相比，夕卜科或抗生素预防可降低复发性尿路感染的发生率 或（更重要的是）肾损害的发生率提供令人信服的证据。此夕卜，认识到膀 胱输尿管反流在许多接受保守治疗的患儿中具有消退趋势是重要的7-90 然而,当前可用的数据没有回答更具选择性的干预是否可能对并发症危险 最高的患儿亚组有帮

13、助这一问题，并且临床试验中纳 入（的研究对象） 通常并不局限于这类患儿。我们建议对以下患儿考虑外科治疗：反流级别 较高（m、iv或v级）者，抗微生物药预防已被证明无效（由接受这类治 疗时发生复发性尿路感染所证明）者,不能或没有持续用抗微生物药治疗 者，以及有进行性肾脏瘢痕形成者14o对于临近青春期膀胱输尿管反流仍 持续存在的女孩,我们也考虑外科修复。排尿功能障碍是外科矫正反流的相对禁忌证，因为（在这种情况 下）治疗失败和（发生）复发性尿路感染的可能性显著升高33-35。一般 建议有肠道与膀胱功能障碍的患儿在外科干预前先治疗上述病况。尽管 肠道与膀胱功能障碍的最佳治疗尚未完全确定,但选择包括行为

14、疗法、生 物反馈、用抗胆碱能药物或o（p且滞剂以及治疗便秘12。开腹输尿管再植入最终消除膀胱输尿管反流的成功率为98% ,并 且仍为标准操作。然而，尽管内镜操作成功率较低（70%80% ）,但由 于它的创伤小于输尿管再植入，因此已成为一种可行的选择。内镜矫正 的适应证与再植入的适应证相似，但它的应用存在一些相对禁忌证。这些 相对禁忌证包括输尿管膀胱交界的解剖变异和内镜手术成功率较低的重 度膀胱输尿管反流（iv或v级）。此外，美国食品和药物管理局（fda） 已将与无功能肾、输尿管旁膀胱憩室、输尿管重复、活动性排尿功能障 碍以及持续性尿路感染相关的膀胱输尿管反流列为内镜操作的禁忌证。1984年，内

15、镜矫正膀胱输尿管反流首次被描述36。首次操作包 括膀胱镜下于紧邻输尿管口下方的输尿管膀胱交界注射聚四氟乙烯特氟 龙（teflon ）,杜邦公司。该疗法的首字母缩写词为sting （指 subureteral teflon injection ,输尿管下注射特氟龙）。此后这一方法被 改进为包括在远端输尿管黏膜下注射（这有可能需用灌洗液扩张输尿管）, 被命名为 hit （ hydrodistention implantation technique ,水扩张植入 技术）370由于对与特氟龙颗粒迁移进入体循环相关的安全性担心,有人 研发了替代物质。1995年，聚糖奸-透明质酸（德富露）的应用首次被

16、描述240德富露于2001年获得fda的（上市）批准，并且（目前）仍 为内镜矫正h、m或iv级膀胱输尿管反流的唯一获准物质。没有充分的 证据令fda批准它用于v级反流。进行内镜治疗膀胱输尿管反流的儿童应具有最近排尿期膀胱输尿管造影的结果，以进行可用于回顾的解剖学描述例如输尿管旁憩室、隐性（输尿管）重复。根据临床表现和肾脏瘢痕形成的严重度，操作前的实 验室检测可能包括全血细胞计数,电解质、血尿素氮和肌酊水平测定，尿 液分析以及尿培养。有发热或其他急性感染体征的患儿应在感染得到治 疗并且消退后再进行该操作。内镜治疗在手术室中于全麻下进行，患儿取截石位。（医师）给 予预防性静脉抗生素（头孑包哩林，剂

17、量为50 mg/公斤体重）。在直视输 尿管膀胱交界的情况下经膀胱镜进行操作。通过一根注射导管用一个连接 于注射器的23号针头注射聚糖酉卜透明质酸共聚物凝胶。对于sting技 术，针头置于紧邻输尿管口下方的6点位。注射后会形成一处局限性的小 丘，进而导致输尿管口成为火山状（图3a与3b）。在hit技术中，针头 置于黏膜下输尿管口内的6点位。在一些情况下，hit技术要求用膀胱镜 下灌注对输尿管进行水扩张。注射后，输尿管黏膜凸向输尿管口 ，进而产 生小丘样抬高伴输尿管狭窄（图3c ）。在这种方法的进一步精细改进中, 进行两次注射,一次在（输尿管）近端注射，一次在（输尿管）较远端注 射（双hit技术）

18、。聚糖酊-透明质酸（规格为1 ml瓶装）的注射量根 据操作、反流严重度和外科医师的偏好而异,但范围可能为每侧输尿管0.52.0 ml37-39o 些（而非全部）研究者发现较大的注射量与操作成 功之间存在相关性37,40。操作后，患儿维持用抗生素预防（甲氧茉咬磺胺甲公式哩或味喃妥因），直至操作后3个月的随访放射性核素膀胱造影或排尿期膀胱输尿 管造影证实反流已被矫正。一些中心建议在（操作后）1年时进行确认性 放射性核素膀胱造影。如果首次注射失败,可考虑二次注射，但成功率会 降至50%60%。第三次注射的成功率大约为30%，因此不建议进行41。在2002年进行的美国一项分析中，在假定40%的操作为双

19、侧并 且包括注射后随访的情况下，估计用聚糖酉卜透明质酸的内镜矫正膀胱输尿 管反流的平均费用为每例患儿6530美元42。在数据来自2002-2007年的另一项美国研究中，估计内镜治疗单侧反流的实际平均补偿费用为每例患儿4259美元43。操作花费中的一个重 要变量为聚糖酊-透明质酸的费用，目前大约为1900美元/瓶（一次性使 用）。一项研究调查了 2003-2008年进行的操作，发现每例患儿所用的聚糖酉卜透明质酸瓶数增加了 33% （从1.67瓶增至2.22瓶）44o不良效应内镜治疗膀胱输尿管反流的最常见不良效应包括短暂性肾积水、 发热性尿路感染、血尿、侧腹痛和呕吐。这些并发症通常是短暂的，没有

20、长期后遗症，有人报告在几项大型系列（研究）中 10%的患儿有上述并 发症 25,34,37,45,46。任何抗反流操作的最严重并发症为输尿管膀胱交界的持续性梗 阻。这种梗阻有可能导致重度肾积水和肾脏的不可逆性损害。如果出现双 侧梗阻，则有可能发生少尿或无尿伴肾衰竭。美国泌尿外科学会的1997 年指南报告输尿管再植入后需要再次手术的梗阻发生率为2%0对于用聚 糖酉卜透明质酸的内镜矫正，据报告显著术后梗阻的发生率为0.7%47。 这种梗阻有可能需要（置入）输尿管支架长达6周或开腹再次手术480 输尿管下注射聚糖酉卜透明质酸的一种意外转归为黏膜下小丘的钙化。最早 于注射后3年即可观察到这种转归490

21、由于黏膜下小丘位于输尿管膀胱 交界，因此一些患儿的钙化小丘可能与远端输尿管结石相似，并且需要诊 断性澄清以避免不必要的干预49-51 o不确定领域如上所述，临床试验的结果表明内镜矫正膀胱输尿管反流并不适 用于所有患该病症的患儿，因为对于许多儿童,抗微生物药预防或甚至单 纯监测均可能具有相似的转归25-27。为这项操作选择适当的患儿仍是 一个不确定领域。对于反流级别较轻的患儿有可能没必要干预，但在这类 患儿中操作往往较有效39,52,53。抗生素预防失败为矫正手术的一种适 应证，尽管操作后尿路感染的发生率有可能不会降低35。与膀胱输尿管反 流同时存在的排尿功能障碍并不少见,但它是治疗失败和复发性

22、感染的 一种预测因素33-35。父母的选择可影响（医师）进行矫正手术的决定, 但此类选择在很大程度上受父母所接受的指导和信息的影响54。内镜操作的长期耐久性尚未得到充分研究。大多数系列（研究） 均报告了（操作后）3个月时的成功率，但很少有研究给出更长期的数据。 所报告的膀胱输尿管反流复发率范围从操作后3个月时膀胱造影阴性后 1年时的11%26%24,55至操作后3个月和12个月时膀胱造影均为阴 性后25年时的13%450这些数值提示校正长期成功率以更准确地向患 儿及其家属说明临床转归的需要。大约半数失败归因于黏膜下小丘的解剖 移位33,56。hit技术通过形成一个进一步延伸入输尿管口的较大小丘， 有可能获得较持久的成功，尽管关于这一操作的可用长期随访数据非常有 限57o指南2007年，英国国家卫生与临床优化研究所（nice）发布了儿童尿 路感染管理指南58。这些指南指出，"当前英国的夕卜科适应证为尽管经过 内科治疗仍有有症状的突破性尿