浅谈医药中间体生产工艺特点及自动控制

1、    浅谈医药中间体生产工艺特点及自动控制    代玲玲赵丰摘要：醫药中间体最终产品是用于医药制剂生产的原料。随着社会发展其生产过程自动化要求越来越高，需要针对其生产特点进行自动控制设计，并需要对自控仪器仪表选型提出要求，医药中间体生产工艺与大型化工生产工艺不同，一般具有小型化、单批次间歇化、多功能化3个特点。下面就针对自动化控制系统进行分析。关键词：医药中间体;精细化工;药品生产质量管理引言加氢反应是医药中间体生产中常见的生产过程，该反应工艺通常是经过实验室小试、中试研发出来的生产工艺，一般没有自动控制，推广到大生产以后，需要进行生产过程的自动化设计

2、，尤其是需要进行安全评审过程及设计相应的安全仪表系统。医药中间体生产中的加氢反应过程为小规模的间歇反应，主要包括以下几个过程：加料过程、置换过程、反应过程、反应后的泄压过程、出料过程。本文从以上几个过程介绍一下该工艺的过程控制系统和安全仪表系统。1我国医药中间体面临的形势（1）选择优势品种。我国的医药中间体产品链上，中、上游基础原料药的中间体产品由于应用领域较广泛，占据了整个链条的优势地位，因此得到了较快速的发展，也在市场上备受瞩目。随着时间推移，我国的医药中间体发展迅速，从目前部分品种占全球的主要产销份额可见我们的优势。如vc、青霉素、对乙酰胺基酚、扑热息痛、柠檬酸等占了全球60%以上的份额

3、，阿莫西林、头孢曲松、布洛芬、阿司匹林等均为在全球具有影响力的产品种类。（2）出口结构要升级。尽管我国医药中间体产业面临走强的趋势，但也要看到，在药品产业的金字塔形价值排布来看，医药中间体利润处于塔底，甚至低于大宗原料药。而事实上，我国医药中间体行业自身也存在如产品附加值低、缺少自主知识产权产品、出口渠道建立不畅、信息支持不足、信息资源利用不充分等等方面的“短板”，再加上水电煤运和化工原材料的涨价、环保成本的提高以及部分医药商品出口退税率下调等外因，其国际市场优势竞争力渐渐受到威胁。国内医药中间体生产企业对国际市场的把握缺乏经验，对贸易国（区域）医药市场、政策、贸易规则亦缺乏系统研究，以致中间

4、体出口的综合质量并不高。因此，专家提出，必须改变国内中间体的出口结构，产业自身建设及生产软件建设亟待加强，努力打造一批具有cgmp、fda、e/dmf、cos等认证的企业和产品。2我国医药中间体的特点一是生产企业主要是私营企业，经营灵活，投资规模不大;二是生产企业地域主要集中在以浙江台州和江苏金坛为中心的地区;三是随着国家对环保问题的日益重视，生产企业建设环保处理设施的压力增大;四是产品更新速度快;五是与化工产品相比，由于医药中间体的利润比较高，在生产过程中，两者有着一定的相似性，因此，许多小型化工企业加入到医药中间体生产的行列，进一步使得行业竞争变得异常激烈。3过程控制系统3.1加料过程的控

5、制医药中间体的氧化反应中需要的固体物料一般较少，通常采用与液体物料混合后加入到氧化反应釜中，加入控制的方式有采用流量计+控制阀方式、真空抽料方式、隔膜泵加料方式等。这些控制方式各有优缺点，比如流量计+控制阀控制方式较精确但投资高，真空抽料控制方式加料快但危险性大，隔膜泵加料控制方式速度较快并且能适应多种物性的物料，配合称重系统可实现精确控制，本文主要介绍隔膜泵加料控制方案，固液混合操作完成后，混合容器放在靠近反应釜的自动称重模块上，控制系统给出加入固液混合物料的指令，打开反应釜放空控制阀hv-102和气动隔膜泵气源控制阀mv-001，启动气动隔膜泵，系统进入称重自动控制。当加料量到达设定值时关

6、闭气动隔膜泵气源控制阀mv-001和反应釜放空控制阀hv-102，加料控制结束。图1中反应釜放空控制阀hv-102和气动隔膜泵气源控制阀mv-00选用高密封性o型球阀，气动隔膜泵由工艺专业根据物料特性选型。3.2置换过程的控制氢气的爆炸极限范围非常广，在4v%75v%之间，如果加氢反应过程中氧气的含量在4v%以上，就存在爆炸的危险，所以每批次反应开始前首先需要进行氮气置换，又因为加氢反应一般是高压反应，在反应开始阶段就需要反应釜的气相物质为低压氢气，所以氮气置换完毕后需要进行氢气置换。医药中间体的加氢工艺为间歇操作，为了使反应安全、平稳，每批次生产过程开始时都需要进行氮气和氢气的自动控制。在反

7、应釜上设置在线氧气检测仪、进氮气控制阀、抽真空控制阀、进氢气控制阀，因氢气密度较小，在线氧气检测仪需要安装在反应釜的最上方，置换过程采用置换次数和在线氧气浓度相互配合的控制方式，流程图如图2所示氮气置换控制过程：首先是氮气置换，打开进氮气控制阀hv-101，当压力达到设定值时，关闭进氮气控制阀hv-101，打开反应釜抽真空控制阀hv-102，当压力达到设定值时，关闭反应釜抽真空控制阀hv-102，然后再打开进氮气控制阀hv-101，重复上述过程，当按要求的置换次数（需要验证）达到时，控制系统判断反应釜内部的氧气浓度是否低于设定值，如果不低于设定值，重复氮气置换过程，直到检测到的氧气浓度低于设定

8、值时，氮气置换结束氢气置换控制过程：氮气置换结束后，打开反应釜抽真空控制阀hv-102，当压力达到设定值时，关闭反应釜抽真空控制阀hv-102，然后再打开进氢气控制阀hv-103，当压力达到一定的压力时，关闭进氢气控制阀hv-103，打开抽真空控制阀hv-102，重复上述过程，当达到要求的置换次数（需要验证）时氢气置换结束。3.3单一传热介质的温度控制1）控制过程描述。根据生产过程的要求，打开相应的控制阀门（如在不需要冷凝回流的反应过程时，关闭冷凝器进出冷媒阀门，打开回流阀门，关闭采出阀门;在需要冷凝回流的反应过程时，打开冷凝器进出冷媒阀门，打开回流阀门，关闭采出阀门;在蒸馏过程时，打开冷凝器

9、进出冷媒阀门，关闭回流阀门，打开采出阀门），给出温度控制指令后，控制系统根据检测温度和控制温度的偏差值调节图中3个调节阀的一个或两个组合的开度进行温度控制。2）控制说明。该控制方案能满足多给定值温度控制系统，如由tv-101和tv-102组合的分程控制可完成不需要冷凝回流的反应过程的温度控制;由tv-102和tv-103组合的分程控制，可分别完成需要冷凝回流的反应过程的温度控制和蒸馏过程的温度控制。3）仪表选型要求。回流和采出的控制阀采用卫生级隔膜阀，冷热媒管道上调节阀选用单座调节阀，冷热媒管道上的控制阀选用高密封性阀门，回收罐的液位选用高精度液位计，如高精度压差液位计或磁致伸缩液位计。结语综上所述表明，无论从产值还是从利润率来讲，我国医药中间体与世界水平相差很远。原因在于我国的中间体药品以仿制为主，往往是低水平重复、缺乏创新。至今我国在世界上有自主知识产权的中间体药品屈指可数。跨学科、多方位、高起点地抓住新生长点，培育孵化它们为生产力，建立工程中心、科研基地，为新品诞生创造