棘白菌素类药物的药代动力学

1、棘白菌素类药物的药代动力学药效动力学与优化治疗中华结核和呼吸杂志作者：邸秀珍 王睿 真菌是一种条件性致病菌，是免疫抑制患者致死的主要原因。治疗真菌感染的药物有吡咯类、多烯类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类及丙烯类等。 新型抗真菌药物棘白菌素类 (echinocandins) 包括卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净 (micafungin) 和阿尼芬净 (anidulafungin)，具有独特的干扰真菌细胞壁的作用，成为传统真菌治疗的替代药物，临床应用前景较好。如何优化治疗是棘白菌素类应用中非常重要的问题，现将棘白菌素类抗真菌药物的药代动力学药效动力学(PK/PD) 的研究进展及优化治疗介绍如

2、下。 一、作用机制、抗菌谱和耐药机制 棘白菌素类属于环脂肽类化合物，通过非竞争性抑制真菌细胞壁 (1，3)-D - 葡聚糖合成酶，干扰葡聚糖聚合物合成，破坏细胞壁的完整性和稳定性，加速细胞溶解和死亡。棘白菌素类是广谱抗真菌药，主要对念珠菌属、肺孢子菌、组织胞浆菌、曲霉属的抗菌活性强，但对镰刀霉属及新生隐球菌抗菌活性弱，对唑类及两性霉素 B 耐药的念珠菌有效，对念珠菌属具有杀菌作用，对曲霉属具有抑菌作用。 目前棘白菌素耐药的报道较少主要有 Fksl 基因突变，Fkslp 和 Rholp 是 (1，3)-D- 葡聚糖合成酶的 2 个亚基，Fksl 基因突变后，真菌对棘白菌素类的敏感性降低，可导致交

3、叉耐药；其次，在较高药物浓度下，真菌会出现异常生长，菌体细胞增大，丝状结构缺乏并出现异常隔膜，细胞壁 (1，3)-D- 葡聚糖含量降低 2.7-7.8 倍，而几丁质含量增高 4-6.6 倍，出现耐药；还可能与真菌细胞壁的外排泵系统耐药、cdr2p 基因与卡泊芬净的最低抑菌浓度值增高及 cdrlp 基因有关。 二、主要适应证及不良反应 棘白菌素类作为念珠菌菌血症、念珠菌性食管炎、侵袭性念珠菌病、非中性粒细胞减少患者经验治疗的一线用药，其临床疗效不亚于氟康唑和两性霉素 B，是其他抗真菌药物治疗无效（如骨关节、播散性念珠菌病）或不能耐受的侵袭性曲霉病治疗的二线用药。 对耐药光滑念珠菌和克柔念珠菌也有

4、抑菌活性，成为耐氟康唑非白色念珠菌感染的重要治疗药物；联合其他抗真菌药物治疗曲霉感染有很好的前景；造血干细胞移植 (HSCT) 伴中性粒细胞减少患者预防念珠菌感染首选米卡芬净；最新欧洲临床微生物和感染性疾病学会 (ESCMID) 指南中提示，卡泊芬净还可治疗非中性粒细胞减少患者念珠菌引起的肾盂肾炎、视网膜炎、眼内炎、脑膜炎及内膜炎等；卡泊芬净和米卡芬净可用于成人、青少年和儿童患者，阿尼芬净尚未批准用于 18 岁以下患者。 人体细胞无细胞壁结构，因此棘白菌素类具有高效低毒的特点，其耐受性好，不良反应报道少，主要有肝功能异常、皮疹、腹部不适伴恶心、面部浮肿、头痛、静脉炎、低血钾、高胆红素血症、瘙痒

5、及低血压等。有些不良反应是由药物输液速度或由组胺介导引起的，输液速度低于 1.1 mg/min、延长输液时间 (>60 min) 或抗组胺药物治疗后，不良反应消失，无需停药。 三、药代动力学 棘白菌素类分子量大，口服生物利用度低，只能静脉给药；其组织分布广泛，如肝、肾、胃肠道、肺及脾等，不易渗人中枢神经系统和眼睛；与血浆蛋白结合率高，影响药物的分布和抗菌作用；消除半衰期 (t1/2) 均>9h，适合每日 1 次给药，卡泊芬净的血浆清除主要受药物分布的影响，不受药物代谢和排泄的影响。 卡泊芬净日剂量在 5-100 mg 时呈线性药代动力学特征，随着给药次数的增加，累积剂量逐渐增高而呈

6、非线性特征；米卡芬净日剂量在 12.5-200 mg 时呈线性药代动力学特征，未发现重复给药后的蓄积效应，给药 4-5 d 可达到稳态血药浓度；阿尼芬净日剂量在 15-130 mg 时呈线性药代动力学特征，分布较快，首剂后可达到稳态血药浓度。卡泊芬净的血药浓度受体重、血浆白蛋白影响，在体重 <75>23.6 g/L 时血药浓度较高；体重 >66.3 kg 时米卡芬净的清除将增大 50%。 棘白菌素类不是细胞色素 P450（CYP450）和 P- 糖蛋白的底物、抑制剂或诱导剂，药物相互作用少。卡泊芬净主要在肝脏和血浆中代谢，经水解和（或）N- 乙酰化等缓代谢为无活性代谢物。利福

7、平、奈韦拉平、依法韦仑、卡马西平、苯妥英钠和地塞米松可降低卡泊芬净的血药浓度，环孢霉素可使其药时曲线下面积 (AUC) 增加 35%，卡泊芬净可使他克莫司的 AUC 减少 20%。 米卡芬净在肝脏分别经芳香基硫酸酯酶和儿茶酚 -O- 甲基转移酶代谢后，再经 CYP3A 水解其侧链，但这并不是其主要代谢途径。米卡芬净可增加西罗克司、伊曲康唑和硝苯地平血药浓度，与环孢霉素、氟康唑和利福平等无相互作用。阿尼芬净的代谢主要经化学降解为开环无活性代谢物，药物相互作用最少。棘白菌素类在肝、肾功能不全及血液透析的情况下无需调整剂量，只有卡泊芬净对中度肝功能不全的患者需要调整用量为 35 mg/d，对重度肝功

8、能不全患者尚未见报道。棘白菌素类药物的药代动力学参数见表 1。表1 棘白菌素类药代动力学参数参数卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净给药方式静脉滴注静脉滴注静脉滴注推荐剂量（mg/d）首日：7050-150首日：200维持：50维持：100剂量线性关系线性（<100mg）线性线性口服生物利用度（%）<0.232-7Cmax（mg/L）9.910.17.2表观分布容积（L/Kg）0.140.22-0.240.5蛋白结合率（%）979999消除半衰期（h）91114153050总清除率（ml/min）101212.8412.519.2代谢方式肝代谢/降解肝代谢降解清除途径尿液41%（1.4%原型）

9、<15%<1% 原型粪便35%40%30%（10%原型）药物相互作用最多少最少 四、棘白菌素类药物的 PK/PD 棘白菌素类是浓度依赖性杀菌剂，在低剂量下对光滑念珠菌发挥抑菌作用，增加剂量具有杀菌作用；其抗菌作用与血药浓度峰值和 MIC、最小有效浓度 MIC（或 MEC）比值 Cmax/MIC(MEC) 或 24 h 用药时曲线下面积（AUC0-24）与 MIC 比值（AUC0-24/MIC）密切相关，并具有较长的抗真菌后效应 (post-antifungal effect，PAFE)，当血浆药物浓度低于 MIC 或 MEC 时，抗菌作用依然存在，对白色念珠菌属的 PAFE(O.5

10、-20 h) 较曲霉属 (0.5 h) 持续时间长，具有浓度依赖性。 血药浓度高于 MIC 后，随着药物浓度的增高，真菌出现异常生长现象，且因菌株种类和棘白菌素类药物的不同而不同，阿尼芬净对念珠菌未发现此现象。 1卡泊芬净：对念珠菌的 MIC90 为 0.06-1 mg/L，对曲霉属的 MEC90 为 0.007-2 mg/L，对念珠菌和曲霉分别在 AUC0-24/MIC> 10-20 或 Cmax/MIC 为 10 左右时抗菌作用最强。Louie 等发现相同剂量的卡泊芬净单次或多次给药后，肾脏组织白色念珠菌数量降低程度相似，并通过比较 AUC/MIC、Cmax/MIC、T>MIC

11、 和抗菌作用的关系（r2 分别是 0.974、0.943 和 0.890）后发现，AUC/MIC 是卡泊芬净治疗念珠菌感染的最佳 PK/PD 参数。 因此，在总剂量相同的情况下，适当延长给药间隔和多次给药方案的疗效相当，而米卡芬净及阿尼芬净可能延长给药间隔是更为优化的治疗方案。卡泊芬净抗念珠菌活性和临床疗效随着剂量的增加而增强，且浓度范围很大；同样，在曲霉感染的治疗中，随着卡泊芬净给药剂量的增加，肺菌量明显下降，在 1 mg/kg（1 次 /24 h）、2 mg/kg（1 次 /48 h）剂量时肺菌量下降最大，而此时 Cmax/MIC 达到最大值，T>MEC 的时间最短，AUC/MEC

12、比率相同，说明 CmaxMIC 是卡泊芬净治疗曲霉感染有效的 PK/PD 参数，采用大剂量，延长给药间隔的治疗方案较好。 另一方面，应用大剂量卡泊芬净时出现真菌异常增长的现象较米卡芬净和阿尼芬净多，应限制可使用的最高剂量，但也有学者认为体外存在的这种现象不仅重现性不好，且体内并不存在，需要进一步研究。 卡泊芬净对白色念珠菌的 PAFE 长达 12 h 以上，但对其他念珠菌少见 PAFE，随着给药剂量的增加，PAFE 持续时间延长，具有剂量依赖性。 卡泊芬净的 t1/2 受药物在组织内蓄积和浓度的影响，当用血清药动学参数进行群体 PK 分析时，终末 t1/2 为 20.2 h；用组织和血清药动学

13、参数进行分析时，终末 tl/2 为 59.2 h，当卡泊芬净血药物浓度均低于 MIC 时，组织中药物浓度仍然维持在有效抗真菌药物浓度，这对治疗效果起关键作用。组织就像一个储存池将活性药物缓慢释放到血液中，有助于延长卡泊芬净终末 t1/2，在总累积剂量相同的情况下，可减少给药次数，降低医疗成本。 2米卡芬净：对念珠菌属的 MIC90 为 0.03-2 mg/L，对曲霉属的 MEC90 为 0.007-l mg/L，对念珠菌和曲霉分别在 AUC0-24/MIC>10-20 或 Cmax/MIC 为 10 左右时抗菌作用最强。米卡芬净剂量 <50 mg/kg 治疗 7d 后，真菌会再生长

14、；当剂量50 mg/kg 时杀菌作用最强，无真菌生长。 米卡芬净具有浓度依赖性的 PAFE，浓度高时 PAFE 持续时间长，可达数天。基于以上特点，米卡芬净在累计蓄积剂量相同的情况下，适当延长给药间隔比多次给药疗效更好。Cumbo 等的动物研究结果显示，给药间隔延长到 7d 时米卡芬净依然有抗菌作用，即每周和每日给药对播散型念珠菌感染小鼠的疗效相当，提示只要达到足够的剂量，间歇性给药不会削弱米卡芬净的杀菌效果。 隔日给予米卡芬净预防儿童真菌感染，其血浆药物浓度始终高于敏感真菌的 MIC 值。在治疗食管念珠菌病时，米卡芬净每日 1 次 (150 mg) 和隔天 1 次 (300 mg) 的给药方

15、案，临床和微生物学的有效率虽无统计学差异，但后者的有效性略高于前者，Cmax 和 Cmin 分别增加了 1.65 和 0.49 倍，提示在总剂量相同的情况下，适当延长给药间隔可获得相对较好的抗菌效果，并减少耐药性的发生。 念珠菌感染的延迟治疗增加了真菌感染治疗的难度，Hope 等发现，两性霉素 B 和氟康唑延迟治疗 36 h 和 24 h，对播散性念珠菌病的治疗效果降低，而米卡芬净治疗效果没有降低，提示对于延迟治疗的念珠菌感染可考虑使用米卡芬净，且不需要增加剂量。 米卡芬净对曲霉属的抗菌作用呈剂量依赖性，抗菌作用随着剂量增加而增强，米卡芬净在 10 mgkg-1.d-1、卡泊芬净在 4 mgk

16、g-1.d-1 时抗菌作用最强，肺菌量明显下降，两药在相同剂量范围内，卡泊芬净较米卡芬净剂量反应曲线陡峭，且 EDs 和 ED90 略低，但差异无统计学意义，可能是由于两者的蛋白结合率不同。 3阿尼芬净：阿尼芬净对念珠菌属的 MIC90 为 0.06-2 mg/L，对曲霉属的 MEC90 为 0.007-0.5 mg/L。对念珠菌 AUC0-24/MIC 为 10-20 或 Cmax/MIC 为 10 左右时，抗菌作用最强。阿尼芬净的抗菌作用与给药剂量呈正相关。 Gumbo 等利用小鼠 PK/PD 模型发现，阿尼芬净有效浓度可以在组织中持续数天，即使是单剂量给药8 mg/kg，4d 后组织内的

17、药物浓度仍高于念珠菌 MIC90 值，组织内的真菌数量也不断减少，这与卡泊芬净相似，提示组织中的药物浓度是血药物浓度低于 MIC 值后发挥抗菌作用的主要因素；此外，阿尼芬净对念珠菌的 PAFE >12 h，提示在治疗侵袭性真菌感染时，大剂量、延长给药间隔的治疗方案更好。阿尼芬净治疗曲霉感染的 PK/PD 指标目前还不清楚，相关 PAFE 研究也很少。 五、循证医学研究 Kale-Pradhan 等比较了棘白菌素类和其他非棘白菌素类抗真菌药物的临床疗效，发现两者在治疗侵袭性近平滑念珠菌病和菌血症时疗效相当，但棘白菌素类不良反应少见。最新分析结果显示，米卡芬净在治疗和预防侵袭性念珠菌病时比氟康唑和两性霉素 B 脂质体的疗效更好且安全性高，尤其是对 HSCT 伴中性粒细胞减少患者预防真菌感染有效，研究中因米卡芬净不良反应退出试验的患者相对较少。 卡泊芬净与氟康唑、两性霉素 B 脂质体及米卡芬净对治疗和预防侵袭性真菌病的疗效相当，不良反应少见。阿尼芬净（每日 0.75 mg/kg 或 1.5