第三章 生物相容性及生物学评价(3)

1、第三章生物相容性及生物学评价第一节：生物相容性的基本概念生物相容性的基本概念第二节：材料的血液相容性第三节：材料的组织相容性第四节：生物学评价第三节第三节 生物学评价生物学评价1.序言序言2.生物材料生物学评价标准生物材料生物学评价标准3.生物学评价流程生物学评价流程4.生物学评价原则生物学评价原则5.生物学评价项目分类生物学评价项目分类6.生物评价试验特点生物评价试验特点1. 序言材料的生物相容性评价就是生物安全性评价。 生物医用材料的安全性评价内容：生物医用材料的安全性评价内容：u从广义上讲应该包括四个方面：从广义上讲应该包括四个方面： 物理性能、物理性能、 化学性能、化学性能、 生物学性

2、能生物学性能 临床研究。临床研究。u从狭义上讲是指从狭义上讲是指生物学性能（生物相容性）评价生物学性能（生物相容性）评价。评价生物相容性应从微观至宏观、从局部至整体、从静态至动态等反应过程的规律和结果进行综合性评价。生物材料产品正式投产的全过程1）评价材料的物理性能、化学性能、灭菌性能、加工性能、外形等2）体外生物学评价3）体内生物学评价4）动物模拟试验5）临床试验2 生物材料生物学评价标准 1982年美国国家标准学会和牙科协会公布了评价生物相容性试验标准草案。 国际标准化组织（ISO）于1997年以10993编号发布了17各相关标准。 我国全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会成功将ISO1

3、0993系列标准化转化为国家标准医疗器械生物学评价。uISO生物学评价标准ISO10993的总题目是医疗装置生物学评价，有下列部分组成：l 第一部分试验选择指南；l 第二部分动物福利要求；l 第三部分遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验；l 第四部分与血液相互作用实验选择；l 第五部分细胞毒性试验选择；l 第六部分植入后局部反应试验；l 第七部分环氧乙烷灭菌残留；l 第八部分临床调查；l 第九部分与生物学实验有关的材料降解（技术报告）；l 第十部分刺激与致敏试验；l 第十一部分全身毒性试验；l 第十二部分样品制备与标准样品。ISO生物学评价标准特点 明确了医疗装置的分类，将接触部位分为表面接触、体外

4、与体内接触、体内植入三大类； 在接触时间上分为短期接触、中期接触、长期接触； 将生物学试验评价分为基本评价试验和补充评价试验两大类； 将亚慢性、亚恶性毒性试验列入基本评价试验项目中，取消了热原实验项目； 在补充评价试验中增加了生殖与发育毒性和生物降解试验两个项目。u我国的生物学评价标准：（1）溶血试验评价）溶血试验评价（2）细胞毒性试验评价）细胞毒性试验评价（3）急性全身毒性评价）急性全身毒性评价（4）过敏试验评价）过敏试验评价（5）刺激试验评价）刺激试验评价（6）植入试验评价）植入试验评价（7）热原试验评价）热原试验评价（8）血液相容性试验评价）血液相容性试验评价（9）皮内反应试验）皮内反应

5、试验（10）生物降解试验）生物降解试验（11）遗传毒性试验评价）遗传毒性试验评价（12）致癌性试验评价）致癌性试验评价（13）生殖和发育毒性试验）生殖和发育毒性试验（14）亚急性毒性试验）亚急性毒性试验（15）慢性毒性试验）慢性毒性试验（16）药物动力学试验评价）药物动力学试验评价我国生物学评价标准与国际标准的不同 将热原试验列为基本评价的生物学评价试验； 将溶血试验列为一项生物学评价试验； 将亚急性（亚慢性）毒性试验列入补充评价部分。3、生物学评价流程1）与已上市产品对比、2）确定材料分类、3）生物学实验项目选择：根据分类，按要求选择要进行的实验项目。4）生物学实验5）上市后重新评价生物学评

6、价流程与已上市产品比较与已上市产品比较。查阅同类已上市产品的生物学评价文献，与其比较，如果与其产品的材料、加工工艺、与人体接触部位和灭菌方法都相同的话，只要写出生物学评价报告即可，不必进行生物学实验；如果不同，就要进行生物学评价试验。生物学评价试验生物学评价试验4、生物学评价原则1）在考虑一种材料与组织之间相互作用时，不能脱离材料）在考虑一种材料与组织之间相互作用时，不能脱离材料的总体设计。一个好的生物材料必须具备有效性和安全性。的总体设计。一个好的生物材料必须具备有效性和安全性。一般是在材料满足有效性后，再去评价安全性。一般是在材料满足有效性后，再去评价安全性。2）应考虑到灭菌可能对材料的作

7、用。）应考虑到灭菌可能对材料的作用。3）为减少动物使用量和节约时间，一般先进行体外实验，）为减少动物使用量和节约时间，一般先进行体外实验，后进行动物实验。体外实验先进行溶血试验和细胞毒性试后进行动物实验。体外实验先进行溶血试验和细胞毒性试验。验。4）生物学实验必须在专业实验室，并由专业人员进行。）生物学实验必须在专业实验室，并由专业人员进行。5、 生物学评价项目分类生物学评价项目分类不同用途的生物医用材料和医疗器械的生物学评价项目的不同用途的生物医用材料和医疗器械的生物学评价项目的内容和水平都不相同。具体如下：内容和水平都不相同。具体如下：l按接触部位：按接触部位： 有体表和体内组织（骨骼、牙

8、、血液）；有体表和体内组织（骨骼、牙、血液）；l按接触方式按接触方式：有直接接触和间接接触；：有直接接触和间接接触；l接触时间接触时间分为：分为： 短期接触时间：短期接触时间：24h3030日；日；l按用途按用途： 一般功能一般功能 生殖与胚胎发育生殖与胚胎发育 生物降解等。生物降解等。标准要求在选择生物学评价实验项目之前，应先按材料接标准要求在选择生物学评价实验项目之前，应先按材料接触途径和时间对材料进行分类。触途径和时间对材料进行分类。按与人体接触性质分类：按与人体接触性质分类：1 1）非接触材料非接触材料：生物学评价不涉及：生物学评价不涉及2 2）表面接触材料表面接触材料（不经穿刺或手术

9、进入人体内的材料）：（不经穿刺或手术进入人体内的材料）：皮肤、粘膜、损伤表面皮肤、粘膜、损伤表面3 3）介入材料介入材料：经穿刺或手术进入人体内的材料。：经穿刺或手术进入人体内的材料。 介入血路材料介入血路材料：间接与血路上某一点接触，作为管路：间接与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入材料，如输液器、输血器。向血管系统输入材料，如输液器、输血器。 介入组织介入组织/ /骨骨/ /牙质牙质：如腹腔镜、关节内窥镜、引流系：如腹腔镜、关节内窥镜、引流系统、齿科填充材料等统、齿科填充材料等 介入循环血液介入循环血液：接触循环血液的材料，如氧合器、透：接触循环血液的材料，如氧合器、透析器及其管路、

10、血液吸附剂等析器及其管路、血液吸附剂等 4）植入材料）植入材料：经穿刺或手术完全植入人体内的材料。：经穿刺或手术完全植入人体内的材料。植入组织植入组织/骨的材料骨的材料： 与骨接触的材料与骨接触的材料：矫形板、人工关节、骨水泥等。：矫形板、人工关节、骨水泥等。 与组织液接触的材料与组织液接触的材料：起搏器、体内给药泵、神经：起搏器、体内给药泵、神经系统传感器或刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工系统传感器或刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉等喉等植入血液的材料植入血液的材料： 主要与血液接触：起搏电极、心脏瓣膜、血管移植主要与血液接触：起搏电极、心脏瓣膜、血管移植 体、血管支架。体、血管支架。

11、 6、生物评价试验特点、生物评价试验特点 大部分体内、外生物学试验检测样品用材料浸大部分体内、外生物学试验检测样品用材料浸提液，用提液，用121C生理盐水生理盐水60min浸提进行试验；浸提进行试验； 直接用材料和医疗器械植入体内，与组织、血直接用材料和医疗器械植入体内，与组织、血液或体表组织、血液接触进行试验；液或体表组织、血液接触进行试验； 大部分的体内试验是通过外科无菌手术操作方大部分的体内试验是通过外科无菌手术操作方式进行的；式进行的； 进行体外细胞培养，观察样品的细胞毒性，测进行体外细胞培养，观察样品的细胞毒性，测定浸提液或材料对细胞溶解（细胞死亡）、抑定浸提液或材料对细胞溶解（细胞

12、死亡）、抑制生长的毒性作用；制生长的毒性作用； 致癌实验是用不同形状、大小、表面状态的材致癌实验是用不同形状、大小、表面状态的材料植入动物体内某部位，观察动物整个寿命期料植入动物体内某部位，观察动物整个寿命期材料和医疗器械对体内潜在的致癌作用；材料和医疗器械对体内潜在的致癌作用； 血液相容性试验是通过材料和医疗器械直接接血液相容性试验是通过材料和医疗器械直接接触血液，首先观察对血小板激活、血栓形成的触血液，首先观察对血小板激活、血栓形成的凝血作用，其次观察血浆蛋白、血液有形成分凝血作用，其次观察血浆蛋白、血液有形成分和补体系统、细胞因子的作用；和补体系统、细胞因子的作用； 植入试验是将生物材料和医疗器械埋入动物体植入试验是将生物材料和医疗器械埋入动物体内某些部位，观察埋入不同时间材料对