《专家谈康柏西普》ppt课件

1、抗抗VEGF药物治疗进展药物治疗进展我眼中的朗沐我眼中的朗沐2021年四月 成都 背景引见AMD研讨及治疗思绪的开展变化慢速开展快速开展目前用于治疗wAMD的抗VEGF药物药物生产商作用机制临床进展情况哌加他尼钠(Macugen)Eyetech/Pfrizer拮抗VEGF-1652004年FDA批准贝伐单抗(Avastin)Genetech/Roche人源性抗VEGF-A抗体；结合所有VEGF-A亚型 标签外使用雷珠单抗(Lucentis)Genetech/Roche人源性抗VEGF-A抗体Fab片段；结合所有VEGF-A亚型2006年FDA批准阿柏西普(Eylea)Regeneron/San

2、ofi嵌合型抗体蛋白，结合所有VEGF-A,VEGF-B,PIGF2011年FDA批准康柏西普(朗沐)Chengdu Kanghong嵌合型抗体蛋白，结合所有VEGF-A,VEGF-B,PIGF2013年CFDA批准93%人源性的抗VEGF-A单克隆抗体VEGF-AVEGF-AVEGF-A-165单链核苷酸Fab片段VEGFR1区域2和VEGFR2区域3交融IgG Fc段VEGF-AVEGF-AVEGF-BPIGFVEGF-AVEGF-BPIGFVEGFR1区域2和VEGFR2区域3，4交融IgG Fc段目前处于临床前和临床实验中的药物以上列出正处于研发阶段的药物1：包括一些酪氨酸激酶和补体抑

3、制剂 等；另外，Fovista 已进入III期临床实验，经过抑制PDGF，使周细胞凋亡，新生的血管内皮细胞因缺乏周细胞维护而更易受抗VEGF攻击，结合用药疗效好1 Peter K.Kaiser, Emerging Therapies for Neovascular Age Related Macular Degeneration, Ophthalmology 2021;120:S11S15图示抗VEGF治疗CNV的变化anti-VEGFVEGF 家族及受体VEGF和它的受体PlGF促血管新生信号传送的分子机理Sources: Clinical Cancer Research 15(11):36

4、50, 2021VEGF-A 和PlGF之间的比较1Suto K. et al., J. Biol. Chem. 280:2126-2131, 2005VEGF-R1 IntegrinsEndothelial cell membranev3RanibizumabBevacizumabPegaptanibVEGF TrapTG100801VatalanibAG058PazopanibAL39324FAKSrcRasRafTyrosine kinase cascadeVEGFPPPP51*No association with VEGF-R2VEGF-R2AGN211745JSM6427Voloc

5、iximabBevasirinabBlocks production of VEGFRTP801i-14Blocks production of REDD1RapamycinBlocks production of HIF-1JNJ-26076713E-10030Blocks PDGFATG003Blocks nAChRadPEDFProduces PEDFAdGVPEDF.11Tubulin BindingCombretastatin A4OC-10XiSONEPBlocks production of S1PPalomid 529BlocksTORC1/TORC2AAV-sFLT01康柏西

6、普康柏西普抗新生血管治疗的药物及其靶点2021年雷珠单抗 正式进入中国市场1， 抗VEGF逐渐成为治疗wAMD的一线方法; 雷珠单抗类药物的运用现状：每月给药,添加不良反响能够性; 能够过度治疗,诱发地图样萎缩2PRN给药方案,不能维持最正确视力, 仍需每月检查;不少病人对雷珠耐药或无反响, 使个性化治疗成为趋势3;等待新一代的抗VEGF产品：康柏西普-多靶点, 对VEGF-A高亲和力, 从而减少治疗频次, 防止和减少不良事件的发生给wAMD治疗带来新希望我国抗VEGF药物的治疗现状1 /datasearch/face3/base.jsp2 P Mitchell et

7、 al, Ranibizumab(Lucentis) in neovascular age-related Macular degeneration :evidence from clinical trials, Br J Ophthalmol 2021;94:2133 Tozer K et al, Combination therapy for neovascular age-related macular degeneration refractory to anti-vascular endothelial growth factor agents, Ophthalmology. 202

8、1 Dec;120(12):2448康柏西普: 构造特点康柏西普的分子构造l康柏西普Conbercept是利用CHO细胞表达系统产生的重组交融蛋白。中心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2，和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经交融而成分子量约142KDl全人源化氨基酸序列l亲和力高，比天然受体或单克隆抗体能更严密地结合VEGFl阻断VEGF-A一切亚型和PlGFl 完全穿透视网膜康柏西普与其他抗VEGF药物的区别1Stewart MW, Rosenfeld PJ. Predicted biological activity of intravitreal V

9、EGF Trap. Br J Ophthalmol. 2021;92(5):6676682Stewart MW. What are the half-lives of ranibizumab and afibercept (VEGF Trap-eye) in human eyes? Calculations with a mathematical model. Eye Reports. 2021;1:e5.VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-AVEGF-A贝伐单抗贝伐单抗雷珠单抗雷珠单抗阿柏西普阿柏西普康柏西普康柏西普分子量分子量149KD 48KD115KD 142KD 亲

10、和力亲和力Kd=58pmol/L1Kd=46pmol/L2Kd=0.497pmol/LKd=0.1-0.3pmol/L结构结构93%人源化的单抗人源化单抗Fab片段全人源化重组融合蛋白全人源化重组融合蛋白靶点靶点VEGF-AVEGF-AVEGF-A、VEGF-B、PlGFVEGF-A、VEGF-B、PlGFVEGF-AVEGF-BPlGF优化后的可溶性VEGF受体重组分子IgG FcFLT-1 d2KDR d3VEGF TrapIgG FcFLT-1 d2KDR d3FP3KDR d4IgG FcFLT-1 d2KDR d3FP5FLT-1 d4IgG FcFLT-1 d2KDR d3FP4K

11、DR d4KDR d5IgG FcFLT-1 d2KDR d3FP6FLT-1 d4FLT-1 d5KDR d1FLT-1 d2FP2KDR d3IgG Fc中国专利:ZL200510073595.4康柏西普: 根本理化性质l分子量：141.7KDl等电点：6.5-7.2l含7个N-linked糖基化位点l两条肽链经过2个半胱氨酸残基构成二硫键成为二聚体l每条肽链含526 氨基酸，N末端99个氨基酸残基为VEGFR1受体的细胞膜外段; 200个氨基酸残基为VEGFR2受体的细胞膜外段。C末端227个氨基酸残基为人IgG1的Fc受体包括铰链区，CH2和CH3区康柏西普作用于VEGF家族的位点11

12、X. Chen et al, KH902 suppresses high glucose-induced migration and sprouting of human retinal endothelial cells by blocking VEGF and PIGF, Diabetes, Obesity and Metabolism, 2021Avastin康柏西普康柏西普Eylea康柏西普能有效地结合VEGF-A和它的亚型康柏西普的药代动力学恒河猴玻璃体注射实验结果显示：0.5mg一次玻璃体腔给药后，超越15天药物仍能在眼内各组织检测到，包括脉络膜视网膜，玻璃体内浓度最高1 Ming

13、 Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2021临床前研讨康柏西普的药代动力学恒河猴玻璃体注射实验0.5mg玻璃体腔注射后：康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到，34小时后到达峰浓度5ng/ml，这比玻璃体内浓度低1000倍；而0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度1

14、50ng/ml玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普，半衰期是45天，而雷珠单抗为3.59天雷珠单抗的药代动力学指数11Jacques Gaudreault et al, Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthalmology & Visual Science,February2005,Vol.46,No.21 Ming Zhang et al, The Pharmacology Stud

15、y of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2021康柏西普的药代动力学指数2结果阐明：与雷珠单抗相比，玻璃体腔注射后，康柏西普具有延伸的眼内停留时间，进入血液循环浓度低；且经玻璃体腔注射后血清半衰期二者类似ControlKH902药物分子的验证药物分子的验证-(7): -(7): KH902 KH902抑制激光诱导的脉络膜血管新生抑制激光诱导

16、的脉络膜血管新生Molecular Vision 14:37-49, 2021VEGF+PBSVEGF+ KH902药物分子的验证药物分子的验证-(6): -(6): KH902 KH902抑制血管的新生抑制血管的新生研究适应症设计主要目标研究时长分组和给药方式Ia期/单次给药剂量爬坡试验安全性有效性42天0.05 mg、0.15 mg、0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg、3.0 mg单次给药康柏西普重要注册临床实验HOPE试验wAMD开放式，多中心，随机化临床试验有效性安全性12月0.5 mg 3+PRN2.0 mg 3+PRNAURORA试验随机，双遮蔽，多中心，对照试验0.5 mg

17、 Q1M0.5 mg 3+PRN2.0 mg Q1M0.5 mg 3+PRNPHOENIX试验随机，双遮蔽，多中心，假注射对照试验0.5 mg 3+Q3M0.5 mg 假注射*3+(3+Q3M)康柏西普眼用注射液曾经开展的临床实验康柏西普眼用注射液曾经开展的临床实验适应症适应症试验名称试验名称牵头人牵头人PI状态状态牵头单位及参加单位牵头单位及参加单位AMDI张军军、张明已完成四川大学华西医院BRGIDGE张风已完成北京同仁医院HOPE张军军、张明已完成四川大学华西医院等3家中心AURORA黎晓新已完成北京大学人民医院等9家中心PHOENIX许迅已完成上海市第一人民医院LAMP唐仕波、丁小燕进

18、行中中山眼科中心DMEFRONTIER-1许迅、刘堃已完成上海市第一人民医院SAILING许迅进行中上海市第一人民医院等15家中心mCNVSHINY张风进行中北京同仁医院等13家中心RVOFALCON刘晓玲进行中温州眼视光医院等2家中心各研讨中心参与临床研讨情况各研讨中心参与临床研讨情况序号序号医院医院PI参加的研究参加的研究1华西张军军、张明、张美霞Ia、HOPE、AURORA、SAILING2北大人民黎晓新AURORA3上一许迅、刘堃HOPE、AURORA、PHOENIX、SAILING、FRONTIER4同仁张风HOPE、AURORA、SHINY、FALCON5复旦耳鼻喉科医院徐格致PH

19、OENIX、SHINY、SAILING6温州医学院附属眼视光医院刘晓玲、孙祖华PHOENIX、FALCON、SHINY、SAILING7中山大学中山眼科中心唐仕波、丁小燕AURORA、LAMP、8西京医院王雨生、张鹏AURORA、SAILING9汕头张铭志PHOENIX、SAILING10中南大学附属湘雅二医院唐罗生AURORA各研讨中心参与临床研讨情况各研讨中心参与临床研讨情况序号序号医院医院PI参加的研究参加的研究11协和陈有信SHINY12北医三院刘瑜玲SHINY、SALING13青岛眼科董晓光PHOENIX、SHINY、SAILING14无锡二院武志峰PHOENXI、SAILING15

20、大坪叶剑PHOENIX、SHINY、SAILING16西南陈少军SHINY、SAILING17武总宋艳萍PHOENIX、SHINY、SAILING18武大人民邢怡桥、陈长征PHOENIX19福建徐兴国PHOENIX20河南眼科王丽娅SAILING21天津医科大眼科李筱荣、李志清SAILING研究研究适应症适应症设计设计主要主要目标目标研究时研究时长长分组和给药方式分组和给药方式Ia期期/单次给药剂量爬坡试验安全性有效性42天0.05 mg、0.15 mg、0.5 mg、1.0 mg、2.0 mg、3.0 mg单次给药康柏西普注册临床实验康柏西普注册临床实验BRIDGE/单次给药新旧制剂比较试验

21、安全性有效性9月新制剂3+PRN老制剂3+PRNHOPE试验wAMD开放式，多中心，随机化临床试验有效性安全性12月0.5 mg 3+PRN2.0 mg 3+PRNAURORA试验随机，双遮蔽，多中心，对照试验0.5 mg Q1M0.5 mg 3+PRN2.0 mg Q1M0.5 mg 3+PRNPHOENIX试验随机，双遮蔽，多中心，假注射对照试验0.5 mg 3+Q3M0.5 mg 假注射*3+(3+Q3M)Ia期实验时间点期实验时间点2007年12月29日：方案讨论会2021年12月13日：成都-Ia期临床阶段总结及研讨开发思绪讨论会2021年4月17日：成都-Ia期临床总结会Ia期实验

22、期实验单中心，开放式，非对照，剂量晋级实验单中心，开放式，非对照，剂量晋级实验(N=270.05 mg n=30.15 mg n=30.5 mg n=61.0 mg n=62.0 mg n=63.0 mg n=301357 14 28 42 天天主要结果主要结果各个剂量组华西Ia期实验有效性结果期实验有效性结果图表显示：各剂量组单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均最正确矫正视力的变化P0.05。每次访问的竖线代表平均值的规范误差。 n=4n=3n=6n=6n=6n=3Ia期实验有效性结果期实验有效性结果图表显示：单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均中心视网膜的变化P0.05。n=2

23、8康柏西普3.0mg单次给药后OCT, FFA 变化 病历报告治疗前治疗后42天视力由治疗前的20/320 提高到治疗后第42天的20/200,提高了9个字母Ia期实验有效性结论期实验有效性结论 视力提高； 中心视网膜厚度降低； CNV面积减少； 需更进一步的研讨察看Ia期实验平安性结论期实验平安性结论 单次玻璃体腔注射康柏西普到3.0mg剂量是平安及可耐受的； 未发现剂量限制性毒性； 实验中无眼炎症反响，无眼内炎发生； 未发现与药物相关全身系统不良事件发生； 主要的不良事件多数是与注射操作有关的一过性眼压升高及注射部位的微量出血。康柏西普治疗康柏西普治疗wAMD的注册临床研讨的注册临床研讨H

24、OPE实验AURORA实验PHOENIX实验HOPE实验实验开放式，多中心，随机化临床实验开放式，多中心，随机化临床实验N=36 受试者随机化受试者随机化 1：12 mg q4 wksn=18中心治疗期第中心治疗期第12周终了周终了 第第52周再次进展评价周再次进展评价0.5 mg q4 wksn=18主要终点目的：主要终点目的：平安性评价平安性评价次要终点目的：次要终点目的：最正确矫正视力最正确矫正视力BCVA华西、同仁、上一HOPE实验实验3+PRN月月01234 5 6 7 8 9 10 11 120.5mg2.0mgBSLSCSCN终了终了中心治疗期中心治疗期延伸治疗期延伸治疗期0.5

25、 mg2.0 mgSCN=挑选期； BSL=基线；完成阶段研讨下次访视注射药物前；SC=完成研讨0.5mg prn2.0mg prnprnprnSPCHOPE实验有效性结果实验有效性结果-BCVA( n=36, p0.05)16.4415.11WeekHOPE实验有效性结果实验有效性结果-CRT-203.94-214.6( n=36, p0.05)HOPE实验平均给药次数实验平均给药次数给药次数剂量组AURORA实验实验随机，双遮盖，多中心，对照实验随机，双遮盖，多中心，对照实验N=120第第12月再次评价月再次评价0.5 mg PRNn=30主要终点目的：主要终点目的：最正确矫正视力最正确矫

26、正视力 (BCVA)0.5 mg q1mon=302.0 mg PRNn=30第一次随机化第一次随机化 1: 12 mg q1mon=600.5 mg q1mon=60核治疗期第核治疗期第3月终了月终了第二次随机化第二次随机化 1: 1次要终点目的：次要终点目的：中心视网膜厚度中心视网膜厚度 (CRT)2.0 mg q1mon=30AURORA实验实验3+PRN VS Q1M月月01234 5 6 7 8 9 10 11 120.5mg2.0mgBSLSCSCN终了终了中心治疗期中心治疗期延伸治疗期延伸治疗期0.5 mg2.0 mgSCN=挑选期； BSL=基线；完成阶段研讨下次访视注射药物前

27、；SC=完成研讨0.5mg q1m0.5mg prn2.0mg q1m2.0mg prnprnprnSPCQ1MQ1MAURORA实验有效性结果实验有效性结果-BCVA15.4314.3112.429.31n=120, p0.05AURORA实验有效性结果实验有效性结果-CRTn=120, p0.05AURORA实验平均给药次数实验平均给药次数给药次数PHOENIX实验实验随机，双遮盖，多中心，假注射对照实验随机，双遮盖，多中心，假注射对照实验N=120受试者随机化受试者随机化 2：1假注射假注射n=40中心治疗期第中心治疗期第3月终了月终了 第第12月再次进展评价月再次进展评价0.5 mg

28、q3mon=80主要终点目的：主要终点目的：最正确矫正视力最正确矫正视力 (BCVA)次要终点目的：次要终点目的：中心视网膜厚度中心视网膜厚度 (CRT)PHOENIX实验实验3+Q3M月月01234 5 6 7 8 9 10 11 120.5mg0.5mgBSLSPCSCSCN终了终了中心治疗期中心治疗期延伸治疗期延伸治疗期0.5 mg假注射假注射SCN=挑选期； BSL=基线；完成阶段研讨下次访视注射药物前；SC=完成研讨坚持盲态PHOENIX治疗有效性结果治疗有效性结果-BCVAn=120：康柏西普组n=65，对照组n=35康柏西普0.5mg假注射雷珠单抗雷珠单抗3+Q3M实验结果实验结

29、果试验试验给药方案给药方案结果结果PIER3+Q3M开始连续3个月用药后，视力均有提高。之后每3个月给药一次，提高的视力开始下降。EXCITE每月给药vs 3+Q3M每月给药组视力持续提高，每三月给药组视力下降。康柏西普和雷珠单抗的康柏西普和雷珠单抗的3+Q3M治疗结果比较治疗结果比较康柏西普PHOENIX，0.5 mg雷珠单抗PIER ，0.5 mg康柏西普有效性结论康柏西普有效性结论 HOPE、AURORA、PHOENIX实验结果显示： 康柏西普运用3+PRN和3+Q3M给药方案，能与Q1M方案一样有效改善并维持最正确改善视力。 运用3+PRN和3+Q3M给药方案，能减少给药频率每年减少4

30、.12-6.94针，降低给药能够呵斥的风险，减轻患者和医疗负担。 3+Q3M给药方案还能检查频率，减轻患者负担。康柏西普多次给药不良反响总结康柏西普多次给药不良反响总结给药组（给药组（N=261）假注射组（假注射组（N=43）例次例次例数例数发生率发生率例次例次例数例数发生率发生率注射部位出血注射部位出血724416.9%112.3%结膜充血26124.6%000.0%眼内压增高1793.4%000.0%玻璃体混浊441.5%000.0%视觉灵敏度减退331.1%000.0%白内障220.8%000.0%角膜上皮缺损220.8%007.0%结膜炎220.8%330.0%前房性闪光320.8%000.0%虹膜睫状体炎110.4%000.0%虹膜炎110.4%000.0%尿血阳性000.0%112.3%葡萄膜炎110.4%000.0%视网膜出血000.0%112.3%视网膜破裂110.4%000.0%视物变形症110.4%000.0%眼充血110.4%000.0%眼内炎110.4%000.0%眼痛110.4%000.0%眼炎症210.4%000.0%注射部位外渗210.4%000.0%合计合计1447328.0%6614.