ULORIC(非布索坦febuxostat)使用说明书_痛风国外新药

1、ULORIC（非布索坦febuxostat） 口服用片使用说明书译自：http:/www. accessdata. fda. gov/drugsatfda-docs/label/2009/0218561bl. pd处方资料的重点。这些重点不包括安全和有效使用ULORIC所有资料。见对ULORIC 完整的处方资料.UL0RIC （非布索坦）口服用片2009年美国初次批准：适应证和用途UL0RIC是一种黄喋吟氧化酶（X0）抑制剂适用于高尿酸血症痛风患者的慢性处 理。（1）不推荐ULORIC对无症状高尿酸血症的治疗。（1）剂量和给药方法1） ULORIC被推荐40 mg或80 mg每天1次。推荐的U

2、LORIC起始剂量是40 mg 每天1次。对用40 mg后2周未达到血清尿酸（sUA）低于6 mg/dL患者，建议用 ULORIC 80 mgo （2. 1）2） ULORIC可以不管食物或使用抗酸药给药。（2.1）3）当给予ULORIC至有轻至中度肾或肝损伤患者无需调整剂量。（2.2）剂量和规格片：40 mg, 80 mg。（3）禁忌证正在用硫陛噪吟，臻基喋吟，或茶碱治疗的患者禁忌ULORIC。（4）警告和注意事项1）爆发痛风开始用抗尿酸血症药物，包括ULORIC期间经常观察到爆发痛风增 加。如治疗期间发生爆发痛风，不需要停止ULORIC。预防性治疗（即，开始治疗 用非笛体抗炎药物（NSA1

3、D）或秋水仙碱）可能有益直至6个月.（2.4, 5.1）2）心血管事件：在临床试验中，用ULORIC治疗患者中比别嗯吟醇观察到更高发 生率的心血管栓塞事件。监查MI和中风的征象和症状。（5.2）3）肝酶升高：在ULORIC-治疗患者中曾观察到转氨酶升高。定期监查肝功能试 验。（5.3）不良反应ULORIC-治疗患者发生率至少1%和大于安慰剂至少0. 5%的不良反应是肝功能异 常，恶心，关节痛，和皮疹。（6.1）为报告怀疑的不良反应,联系Takeda Pharmaceuticals在1. 877. 825. 3327或 FDA 在 1. 800. FDA. 1088 或 www. fda. go

4、v/medwatch.药物相互作用同时给予ULORIC与X0底物药物，硫嗖喋吟，疏基嗯吟，或茶碱 可能增加这些 药物的血浆浓度导致严重毒性。(7)特殊人群中使用1)有严重肾损伤患者资料不够充分。.尚未在严重肝损伤患者中进行研究。应谨慎对待这些患者。(8. 6, 8. 7)2)未曾在继发性高尿酸血症(包括患者正在治疗的Lesch-Nyhan综合征或恶性 病，或器官移植接受者)进行研究；所以，建议这些患者不使用ULORIC o (8. 8)完整的处方资料1适应证和用途ULORIC?是一种黄口票吟氧化酶(X0)抑制剂适用于高尿酸血症痛风患者的慢性处理. 不推荐ULORIC对无症状高尿酸血症的治疗。2

5、剂量和给药方法2.1推荐剂量对高尿酸血症痛风患者的治疗，推荐ULORIC是40 mg或80 mg每天1次。推荐的ULORIC起始剂量是40 mg每天1次。对用40 mg后2周未达到血清尿酸(sUA)低于 6 mg/dL 患者,建议用 ULORIC 80 mgo可服用ULORIC不管食物或使用抗酸药见临床药理学(12. 3)o2 2特殊人群定有轻至中度肾损伤患者中当给予ULORIC无需调整剂量见特殊人群中使用(8. 6)和临床药理学(12. 3)。推荐的ULORIC起始剂量是40 mg每天1次。对用40 mg后2周未达到sUA低于6 mg/dL的患者，建议用ULORIC 80 mgo有轻至中度肝

6、损伤患者无需调整剂量见特殊人群中使用(8. 7)和临床药理学 (12. 3)o2. 3尿酸水平早在开始ULORIC治疗后2周，可进行目标血清尿酸水平低于6 mg/dL测试。2. 4爆发痛风开始用ULORIC后由于血清尿酸水平变化导致尿酸盐从组织沉积转移可能爆发痛 风。开始使用ULORIC时建议用一种非留体抗炎药(NSAID)或秋水仙碱防止爆发。 预防治疗可能有益达6个月见临床研究(14. 1) o如治疗期间爆发痛风。不需要停止ULORIC。当对个体患者适当时应同时处理爆 发痛风见警告和注意事项(5.1)。3剂量和规格1) 40 mg片,淡绿至绿,圆形,凹刻“TAP”和“40”2) 80 mg片

7、,淡绿至绿，水滴状,凹亥lj “TAP”和“80” 4禁忌证正在用硫陛嗯吟，疏基喋吟，或茶碱治疗患者禁忌用UL0RIC 见药物相互作用 。5警告和注意事项1.1 爆发痛风开始用UL0RIC后经常观察到爆发痛风增加。增加是由于血清尿酸水平降低导致 尿酸盐从组织沉积转移所致。为了防止爆发痛风，建议当开始用UL0RIC时同时用一种NSAID或秋水仙碱见剂 量和给药方法(2.4)。1.2 心血管事件在随机对照研究中，在用UL0RIC治疗患者中，心血管栓塞事件率较高(心血管死 亡,非致死性心肌梗死,和非致死性中风)每100患者年0. 74 (95% CI 0. 36-1. 37) 比别喋吟醇每100患者

8、年0.60(95% CI 0.16-1. 53)见不良反应(6.1) 0尚未 确定与UL0RIC的因果相互关系。监查心肌梗死(MI)和中风的征象和症状。5. 3肝酶升高随机化对照研究期间，观察到转氨酶升高高于正常上限(ULN)3倍(UL0RIC和别嗯 吟醇-治疗患者，分别为AST： 2%, 2%,和ALT： 3%, 2%)。未注意到这些转氨酶 升高剂量效应相互关系。建议，例如，UL0RIC开始后2和4个月时和其后定期 肝功能实验室评估。6不良反应6. 1临床试验经验因为临床试验是在广泛不同条件下进行的，某药临床试验中观察到的不良反应率 不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践

9、中观察到的 发生率。在临床研究中总共2757例有高尿酸血症和痛风受试者被用UL0RIC每天40 mg 或80 mg治疗。对于UL0RIC40mg, 559例患者被治疗共2 6个月。对UL0RIC 80 mg, 1377例受试者被治疗2 6个月，674例患者被治疗2 1年和515例患者被 治疗2 2年。最常见不良反应在三项随机化，对照临床研究(研究1, 2和3)中，是6至12个 月时间，山经治医生报道为与研究药物相关的以下不良反应。表1总结报道 UL0RIC治疗组中发生率至少1%和至少高于安慰剂0. 5%的不良反应。表1：对照研究中ULORIC-治疗患者发生=1%和大于接触慰剂患者至少。.5咐的

10、不良反应不良反应安息剂ULORIC别原岭醇会(N=134)4 0 mg每天 (N=757)SO mg每天 (N=1279)(N=1277)肝功靛异常0.7%6.6%1.6%4.2%恶心0.7%1.1%1.3%0.8%关节痛0%1.1%0.7%0.7%皮疹0.7%0.5%L6蜿1.6%*其中受试者接受别瞟吟酷10例接受100啤，14sm§200 mg,和1122例接受300mg,根据肾搔 伤的水平.最常见不良反应导致停止治疗是肝功能异常ULORIC 40 mg为1. 8%, ULORIC 80 mg 为1. 2%,和别喋吟醇-治疗受试者为0. 9%。此外在表1展示不良反应，眩晕ULOR

11、IC-治疗受试者报道大于1%虽然不比安慰剂 发生率大0. 5%o不常见不良反应 在2和3期临床研究中下列不良反应发生在小于1%受试者和用 剂量范围从40 mg至240 mg ULORIC治疗多于1例受试者。这个列表还包括不良 反应（小于1%受试者）伴有器官系统来自警告和注意事项。血液和淋巴系统疾患：贫血、特发性血小板减少性紫瘢、白细胞增多/白细胞减 少、中性粒细胞减少、全血细胞减少、脾肿大、血小板减少。心脏病：心绞痛、心房纤颤/扑动、心脏杂音、ECG异常、心悸、窦性心动过缓、 心动过速。耳和迷路疾患：聋、耳鸣、眩晕。眼疾患：视力模糊。胃肠道疾患：腹胀、腹痛、便秘、口干、消化不良、胃肠气胀、频繁

12、大便、胃炎、 胃食管返流疾病、胃肠不适、龈痛、呕血、胃酸过多症、便血、口腔溃疡、胰腺 炎、消化性溃疡、呕吐。一般疾患和给药部位情况：虚弱、胸痛/不适、水肿、疲劳、感觉异常、步态障 碍、流感样症状、块、疼痛、口渴。肝胆疾患：胆石症/胆囊炎、肝脂肪变性。肝炎、肝肿大。免疫系统疾患：超敏性。.感染个虫染：带状疱疹。.程序性并发症：挫伤。代谢和营养疾患：厌食、食欲减低/增加、脱水、糖尿病、高胆固醇血症、高血 糖症、高脂血症、高甘油三酯血症、高钾血症、体重减低/增加。肌肉骨骼和结缔组织疾患：关节炎、关节僵硬、关节肿胀、肌肉痉挛/颤搐/紧张 /软弱、肌肉骨骼痛/僵硬、肌肉痛。神经系统疾患：味觉改变、平衡紊

13、乱、脑血管意外、格林巴利综合征、头痛、偏 瘫、感觉迟钝、嗅觉减退、腔隙性脑梗塞、昏睡、精神创伤、偏头痛、感觉异常、 嗜睡、短暂性脑缺血发作、震颤。精神疾患：激动、焦虑、抑郁、失眠、易怒、性欲下降、神经紧张、惊恐发作、 人格改变。肾和泌尿疾患：血尿、肾结石、尿频、蛋白尿、肾衰、肾功能不全、尿急、尿失 禁。生殖系统和乳腺变化：乳腺痛、勃起功能障碍、男性乳腺发育。呼吸，胸和纵隔疾患：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻、鼻发干、鼻窦分泌过 多、咽部水肿、呼吸道阻塞、喷嚏、咽喉刺激、上呼吸道感染。皮肤和皮下组织疾患：脱发、血管水肿、皮炎、皮肤划痕现象、瘀斑、湿疹、毛 发颜色变化、毛发生长异常、多汗、脱皮、瘀点

14、、光敏、瘙痒、紫瘢、皮肤脱色 /色素改变、皮肤病变、皮肤气味异常、尊麻疹。血管疾患：脸红、潮热、高血压、低血压。实验室参数：活化部分凝血活酶时间延长、肌酊增高、碳酸氢钠增加、EEG异常、 葡萄糖增加、胆固醇增高、三酸甘油酯增高、淀粉酶增高、钾增高、TSH增高、 血小板计数减低、血细胞比容减低、血红蛋白减低、MCV增加、RBC减低、肌酊 增高、血尿素增高、BUN/肌酊比增加、肌酸磷酸激酶(CPK)增高、碱性磷酸酶增 高、LDH增高、PSA增高、尿输出量增加/减低、淋巴细胞”数减低、中性粒细胞 计数减低、WBC增高/减低、凝血试验异常、低密度脂蛋白(LDL)增加、凝血酶原 时间延长、尿管型、尿白细

15、胞和蛋白阳性。心血管安全性在随机化对照和长期延伸研究中被判定心血管事件和死亡至来自抗-血小板试验 者的协作(APTC)预先确定终点之一(心血管死亡，非致死心肌梗死，和非致死中 风)。在3期随机化对照研究中，被判定APTC事件每100患者年发生率的暴露是: 安慰剂 0(95% CI 0. 00-6. 16), UL0RIC 40 mg 0(95% CI 0. 00-1. 08), ULORIC 80 mg 1. 09(95% CI 0.44-2.24),和别口票吟醇 0. 60(95% CI 0. 16-1. 53) o 在长期延伸研究中,被判决APTC事件的发生率为:ULORIC 80 mg

16、0. 97 (95% CI 0. 57-1. 56)和别口票玲醇 0. 58 (95% CI 0. 02-3. 24)。总之，在ULORIC比在别嚓吟醇-治疗患者观察到APTC事件高发生率。未确定用 ULORIC的因果相互关系。监查MI和中风的征象和症状。7药物相互作用7.1黄噂吟氧化酶底物药物ULORIC是一种X0抑制剂。尚未进行ULORIC与被X0代谢药物（如，茶碱 theophylline,疏基喋吟mercaptopurine,硫嗖口票吟azathioprine）的药 物相互作用研究。ULORIC对X0的抑制作用可能引起这些药物的血浆浓度增加导 致毒性见临床药理学（12. 3）,正在用硫

17、喋喋吟，磕基喋吟，或茶碱患者中禁忌 用ULORIC见禁忌证（4）。7. 2细胞毒化疗药物尚未进行ULORIC与细胞毒化疗药物相互作用研究。没有关于细胞毒化疗期间 ULORIC的安全性的资料。7.3体内药物相互作用研究根据在健康受试者中药物相互作用研究，ULORIC与秋水仙碱colchicines、蔡 普生naproxen:、叫|口朵美辛indomethacin、氢氯睡嗪hydrochlorothiazide、 华法林warf ar i n或地普帕明de s i pram i ne 没有临床意义的相互作用见临床 药理学（12. 3）。所以，ULORIC可与这些药物同时使用。8特殊人群中使用8.1

18、妊娠妊娠类别C：在妊娠妇女中无适当和良好对照研究。在妊娠期间只有潜在获益胜 过对胎儿的潜在风险时才应使用ULORICo非布索坦在大鼠和兔中，在器官形成期，口服剂量高达48 mg/k晨分别等同体表 面积人血浆暴露80 mg/day的40和51倍）无致畸胎作用。然而，当在器官形成 期和贯穿哺乳期妊娠大鼠用口服量48 mg/kg（人80 mg/day血浆暴露的40倍）直 至观察到增加新生畜死亡率和减低幼崽体重增量。8.3哺乳母亲非布索坦在大鼠乳汁中排泄。不知道此药是否在人乳汁中排泄。因为许多药物排 泄至人乳汁，当ULORIC被给至哺乳妇女应小心对待。8. 4儿童使用尚未确定在18岁以下儿童患者中的安

19、全性和有效性。8. 5老年人使用在老年患者无需调整剂量。在临床研究中ULORIC受试者总数的16自分率是65 和以上，而4 %是75和以上。比较不同年龄受试者未观察到安全性和有效性的 临床意义差别，但不能除外某些老年个体更高灵敏度。在老年受试者中（三65 岁）与较年轻受试者（18-40岁）多次口服给予ULORIC后，非布索坦的Cmax和 AUC24相似见临床药理学（12. 3）。8. 6肾损伤有轻度或中度肾损伤（Clcr 30-89 mL/min）患者中无需调整剂量。推荐的UL0RIC 起始剂量是40 mg每天1次。对用40 mg后2周未达到sUA低于6 mg/dL患者 建议 UL0R1C 8

20、0 mgo严重肾损伤（Clcr小于30 mL/min）患者资料不充分，所以，应小心对待这些患 者见临床药理学（12. 3）o8.7肝损伤有轻度或中度肝损伤（Child-Pugh类别A或B）患者无需调整剂量。严重肝损伤 （Child-Pugh类别C）患者中未曾进行研究；所以，应小心对待这些患者见临床 药理学（12. 3）。8. 8继发性高尿酸血症继发性高尿酸血症患者中未曾进行研究（包括器官移植接受者）；尿酸盐形成率大 大增加患者建议不使lUULORIC（如，恶性病及其治疗，Lesch-Nyhan综合征）。罕 见病例中黄噂吟浓度升高足以在泌尿道中沉积。10药物过量在健康受试者中ULORIC研究剂量

21、达300 mg每天共7天无限制剂量毒性的证据。 在临床研究中无药物过量的报道。有药物过量患者应用对症和支持治疗。11描述ULORIC （非布索坦）是一种黄喋吟氧化酶抑制剂。ULORIC中的活性组分是2- 3-cyano4- （2-methylpropoxy） phenyl - 4 -methyl thiazole-5一竣酸盐， 分子 量 316. 38o 经验式为 C16H16N203So化学结构是：非布索坦是一种不吸潮，白色结晶粉易溶于二甲基甲酰胺，溶于二中基亚飒：微 溶于乙醇；略微溶于中静和乙月青和实际上不溶于水。熔点范围205° C至208° Co 为口服使用ULOR

22、IC片剂含活性组分，非布索坦，和可得到两种剂量规格，40 mg 和80 1nge无活性组分包括乳糖一水合物，微晶纤维素，羟基丙基纤维素，交联 竣甲基纤维素钠，二氧化硅和硬脂酸镁。ULORIC片剂用Opadry II,绿包被。12临床药理学12.1作用机制ULORIC, 一种黄喋吟氧化酶抑制剂，通过降低血清尿酸达到其治疗作用。在治疗 浓度不期望ULORIC抑制涉及嗯吟和喀咤合成和代谢的其它酶。12. 2药效学对尿酸和黄噂吟浓度的影响：在健康受试者中，ULORIC导致24-小时平均血清尿 酸浓度依赖剂量下降，和24小时平均血清黄嗯畛浓度增加。此外，每天尿内总 尿酸排泄减低。还有，每天尿总黄嘤吟排泄

23、增加。每天给予40 mg和80 mg剂量 暴露水平时24-小时平均血清尿酸浓度减低的百分率是40%至55%间。对心脏复极化的影响：ULORIC对心脏复极化的影响，当用QTc间隔评估在正常 健康受试者和痛风患者中被评价。ULORIC剂量直至每天300 mg,在稳态时，未 显示对QTc间隔的影响。12. 3药代动力学在健康受试者中，10 mg至120 mg单次和多次给药后非布索坦的最高血浆浓度 (Cmax)和AUC以剂量正比例方式增加。每24小时给予治疗剂量时无积蓄。非布 索坦有表观末端消除半衰期(tl/2)接近5至8小时。用群体药代动力学分析高尿 酸血症和痛风患者与在健康受试者中估算非布索坦的药

24、代动力学参数是相似。吸收：口服给予放射性标记非布索坦后的吸收估算至少49%(根据尿中总放射性 回收)。非布索坦的最高血浆浓度发生在给药后1至1.5小时。每天1次多次口 服 40 mg 和 80 mg 给药，Cmax 分别是接近 1. 6 ± 0. 6 口 g/ mL(N=30),和 2. 6 士 1.7 Ug/mL (N二227)。尚未研究非布索坦片的绝对生物利用度。与高脂肪餐，每天1次80 mg多次给药后，分别减低Cmax 49%和减低AUC 18%。 但是，未观察到临床意义变化的血清尿酸浓度减低仃分率(进食58%相比空腹 51%) o因此,ULORIC可不考虑食物服用。同时服用含

25、氢氧化镁和氢氧化铝抗酸药与80 mg单剂量ULORIC曾显示延缓非布 索坦的吸收(接近1小时)和引起Cmax减低3提和AUC8减低15%。因为AUC比Cmax 与药效更相关，观察到的AUC不认为有临床意义。所以，ULORIC可不考虑抗酸 药的使用。分布：非布索坦的平均表观稳态分布容积(Vss/F)是约50 L(CV 40%),非布索 坦的血浆蛋白结合约为99.2%,(主要与白蛋白)，和与40111g和80 mg剂量达到 浓度范围恒定。代谢：非布索坦被广泛代谢通过尿昔二磷酸葡萄糖昔酸(基)转移酶(UGT)酶包括 UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9.和 UGT2B7 结合和通过细胞色素 P4

26、50（CYP）酶包括 CYP1A2、 2C8和2C9和非-P450酶氧化二方面。非布索坦的代谢中各种酶的相对贡献不清 楚。The oxidation of the异丁基侧链的氧化导致形成四个药理学有活性的羟 基代谢物，它们所有存在于人血浆比非布索坦低得多。在尿和粪中，非布索坦的乙酰葡糖糖醛酸代谢物（剂量的35%）,和氧化代谢物， 67M-1（剂量的“10%）, 67M-2 （剂量的"11%）,和67M-4,一种来自67MT的二级 代谢物（剂量的14%）表现为非布索坦体内的主要代谢物。消除：非布索坦是通过肝和肾兼有通路消除。口服剂量80 mg的14C-标记非布 索坦后，约49%剂量在尿

27、中以未变化非布索坦（3%）,药物的乙酰葡糖糖醛酸 （30%）,其已知氧化代谢物和其结合物（13与）,和其它未知代谢物（3%）等方式被回 收。此外至尿排泄，约45%剂量在粪中以未变化非布索坦（12%）,药物的乙酰葡 糖糖醛酸（现），其已知氧化代谢物和其结合物（25%）,和其它未知代谢物（7%）等 方式被回收。非布索坦的表观平均末端消除半衰期（tl/2）约为5至8小时。特殊人群儿童使用：尚未在18岁以下患者中研究UL0RIC的药代动力学。老年人使用：在老年受试者中（与65岁）多次口服给予UL0RIC后非布索坦及其 代谢物的Cmax和AUC与较年轻受试者（18T0岁）相似。此外，老年人和较年轻 受试

28、者间血清尿酸浓度减低白分率相似。在老年患者中无需调整剂量匚见特殊人 群中使用（8. 5）o肾损伤：在有轻度（Clcr 50-80 mL/min）,中度 Clcr 30-49 mL/min）或严重肾损伤（Clcr 10-29 mL/min）健康受试者中多次给予80 mg UL0RIC后，相对于有正常肾功能受 试者（Clcr大于80 mL/min）非布索坦的Cmax没有变化。肾损伤受试者与正常肾 功能受试者比较非布索坦的AUC和半衰期增加，但三种肾损伤组中数值相似。肾 损伤受试者与正常肾功能比较平均非布索坦AUC值较高1. 8倍。对3中活性代谢 物平均Cmax和AUC值分别增至2-和4-倍。然而，

29、对肾损伤受试者与正常肾功能 血清尿酸浓度减低的白分率（正常肾功能组58%和严重肾功能组55%）有可比性。有轻至中度肾损伤患者中无需调整剂量见剂量和给药方法（2）和特殊人群中使 用（8. 6）o推荐的UL0RIC起始剂量是40 mg每天1次，对用40 mg后2周未达 到sUA低于6 mg/dL患者，建议用UL0RIC 80 mgo严重肾损伤患者资料不充分; 这些患者中应小心对待见特殊人群中使用（8. 6）。未曾在终末期透析的肾损伤患者研究UL0RIC。肝损伤：有轻度（ChiId-Pugh类别A）或中度（ChiId-Pugh类别B）肝损伤患者多次 给予80 mg UL0RIC后，观察到肝损伤组比较

30、正常肝功能受试者Cmax和AUC24 （总 量和非结合量)两者平均增加20-30机 此外，不同肝组间血清尿酸浓度减低百分 率有可比性(健康组中62乐 轻度肝损伤组中49%,和中度肝损伤组中48盼。轻 或中度肝损伤患者无需调整剂量。未进行研究严重肝损伤(Child-Pugh类别C) 受试者；这些患者应小心对待见特殊人群中使用(8. 7).性别：多次口服给予ULORIC后，女性比男性非布索坦Cmax和AUC24分别较高 30%和14机 然而，性别间体重校正的Cmax和AUC相似。此外，性别间血清尿酸 浓度下降百分率相似。无需对性别调整剂量。种族：未进行特殊药代动力学研究种族的影响。药物-药物相互作

31、用ULORIC对其它药物的影响黄喋吟氧化酶底物药物-硫嘎喋吟，疏基口票岭，和茶碱：非布索坦是一个X0抑制 剂。未进行ULORIC与被X0代谢药物(如，茶碱，筑基喋吟，硫哇噂吟)药物相互 作用研究。X0被ULORIC的抑制作用可能增加这些药物的血浆浓度导致毒性。正 在用硫噗喋吟，箍基喋吟，和茶碱治疗患者禁忌ULORIC见禁忌证(4)和药物相 互作用(7)1 °硫陛嗯吟和疏基嗯吟通过三条主要代谢通路进行代谢，其中之一通过X0介导。 虽然未曾进行ULORIC与硫噗嗯吟和翁基嗯吟药物相互作用研究，曾报道同时给 予别噂吟醇一种黄喋吟氧化酶抑制剂与硫陛喋吟或疏基嗯吟大大增加这些药 物的血浆浓度。

32、因为ULORIC是一种黄喋吟氧化酶抑制剂，它可能抑制X0-介导 硫嗖口票吟和疏基口票岭的代谢导致硫陛嗯吟或疏基嗯吟血浆浓度增可能造成严重 毒性。茶碱是一种CYP1A2和X0底物。虽然，未进行ULORIC与茶碱药物相互作用研究，同时给予茶碱 与别口票吟醇，一种黄噂吟氧化酶抑制剂剂量600 mg/day,曾报道增加茶碱血 浆浓度。因为ULORIC是一种黄噂吟氧化酶抑制剂和茶碱是一种低治疗指数药物, ULORIC可能抑制X0-介导茶碱的代谢导致茶碱血浆浓度增加可能引起严重茶碱 毒性。P450底物药物:体外研究曾显示非布索坦不抑制P450酶CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6,或3A4和在临床

33、有意义浓度它也不诱导CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19,或3A4。 因为如此，ULORIC和这些CYP酶代谢的药物间很可能没有药代动力学相互作用。其它药物对ULORIC的影响非布索坦是通过结合和氧化通过多种代谢酶代谢。各种酶同工型的相对贡献不清 楚。一般不期望ULORIC和一种抑制或诱导某一种特殊酶同工型间药物相互作用。体内药物相互作用研究秋水仙碱：当两种药物同时给药时无需调整或ULORIC或秋水仙碱剂量。给予 ULORIC （每天1次40 mg）与秋水仙碱（每天2次0. 6 mg）导致非布索坦Cmax增加 12%和AUC24增高7%o此外给予秋水仙碱（每天2次0. 6 mg）与UL

34、ORIC （每天120 mg）导致秋水仙碱在AM和两种剂量的Cmax或AUC小于11%变化。这些变化不 认为有临床意义。蔡普生：当两药同时给药时无需对ULORIC或蔡普生调整剂量。给予ULORIC（每 天1次80 mg）与蔡普生（500 mg每天2次）导致非布索坦Cmax增加28%和AUC增 加40%。不认为增加有临床意义。此外，蔡普生Cmax或AUC无显著变化（小于2%）。口那朵美辛：当这两种药物同时给药不需襄调整或ULORIC或口那朵美辛的剂量。给 予ULORIC （80 mg每天1次）与呵口朵美辛（50 mg每天2次）不导致非布索坦或叩 口朵美辛Cmax或AUC的任何显著变化（小于7%）

35、。氢氯睡嗪：带与氢氯唾嗪同时给药时无需调整ULORIC剂量。给予ULORIC（80 mg） 与氢氯睡嗪（50 mg）不导致非布索坦的Cmax或AUC任何临床意义的变化（小于 4%）,而血清尿酸浓度实质上无影响。华法林：当与ULORIC同时给药时无需调整华法林剂量。在健康受试者中给予 ULORIC（80 mg每天1次）与华法林对华法林药代动力学无影响。IR和因子VII 活性也不受同时给予ULORIC影响。地昔帕明：与ULORIC同时-给予药物是CYP2D6底物（例如地昔帕明）预期不需安 调整剂量。体外和体内显示非布索坦是CYF2D6的弱抑制剂。给予ULORIC（120 mg 每天1次）与地昔帕明

36、（25 mg）导致增加地昔帕明的Cmax （16%）和AUC （22%）,其 中伴2羟基地昔帕明至地昔帕明代谢比值减低17% （根据AUC） o13非临床毒理学13. 1致癌性，致突变性，生育力损伤致癌性：在F344大鼠和B6c3F1小鼠中进行2年致癌性研究。在24mg/kg（在人 最大推荐剂量时80 mg/day时人血浆暴露的25倍）和在雄性大鼠和雌性小鼠中 18. 75 mg/kg（在80 mg/day时人血浆暴露的12. 5倍）,分别观察到移行细胞乳头 状瘤和泌尿膀胱癌增加；泌尿膀胱肿瘤是继发于肾和泌尿膀胱中结石形成。致突变性：在中国仓鼠肺纤维母细胞株体外.有和无代谢活化的染色体畸变分析

37、 中，非布索坦显示阳性致突变反应。在体外Ames试验和在人外周血淋巴细胞， 和L5178Y小鼠淋巴瘤细胞株染色体畸变试验，和体内小鼠微核检验中，大鼠非 程序DA合成和大鼠骨髓细胞中，非布索坦为阴性。生育力损伤：非布索坦在口服剂量达48 mg/kg/day （约为人80 mg/day时血浆暴 露的35倍）对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖行为无影响。.13. 2动物毒理学在比格犬中一项12-个月毒性研究在15 mg/kg （约为人在80 mg/day血浆暴露的 4倍），显示黄嗯吟结晶的沉积和肾结石。在大鼠一项6个月研究在48 mg ./kg （约 为人在80 mg/day血浆暴露的35倍），注意到结

38、石形成的相似效应，由于黄噂吟 结晶沉积。14临床研究血清尿酸水平低于6 mg/dL是抗高尿酸血症治疗的目标并且已被确定为痛风的适 当治疗。14.1在痛风中高尿酸血症的处理在三项随机化，双盲，对照试验中在高尿酸血症和痛风患者中证实ULORIC的疗 效。高尿酸血症被定义为基线血清尿酸水平2 8 mg/dLo研究1随机化患者至：每天ULORIC 40 mg,每天ULORIC 80 mg,或别嗯吟醇（对 估算肌酊清除率（Clcr） 2 60 mL/min患者每天300 mg或对估算Clcr 2 30 mL/min和W 59 mL/min患者每天200 mg）。研究1时间为6个月。研究2随机化患者至：安

39、慰剂，每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,每天 ULORIC 240 mg或别喋吟醇（对基线血清肌酊Wl. 5 mg/dL患者每天300 mg或对 基线血清肌酊高于1. 5 mg/dL和W 2 mg/dL患者每天100 mg）。研究2时间为6 个月。研究3, a 1-year study,随机化患者至：每天ULORIC 80 mg,每天ULORIC 120 mg,或每天别口票吟醇300 mgo完成研究2和研究3受试者是纳入至一项3期长 期延伸研究的合格者，其中受试者接受ULORIC治疗三年。所有三项研究中，为预防爆发痛风受试者接受蔡普生250 mg每天2次或秋水仙 碱0. 6 mg每天1次或2次。在研究1中预防时间是6个月；在研究2和研究3 中预防时间是8周。还在一项4周剂量范围研究其中随机化患者至：安慰剂，每天ULORIC 40 mg, 每天ULORIC 80 mg,或每天ULORIC