微小RNA与STAT在自身免疫性疾病中探究

1、微小rna与stat在自身免疫性疾病中探究摘要：微小rna (mir)在多种炎症性疾病中失调， 是自身免疫性疾病发病的重要基因表达调控者。信号转导和 转录激活因子(stat)在调节免疫细胞的动态平衡、分化和 细胞功能中发挥关键作用。本文旨在讨论mir与stats在自 身免疫性疾病中相互作用的最新进展，提供自身免疫性疾病 发病机制的信息，为寻找新的治疗方法提供参考。关键词：微小rna； stats； t细胞；自身免疫性疾病微小rna是一类长度约2125个核昔酸的非编码小分 子rna,参与转录后水平的调控。初始mir (pri-mir)由rna 聚合酶ii和rna聚合酶iii转录成含有发夹结构的成

2、熟miro 该pri-mir发夹结构被rna酶llldrosha切割,形成前体mir (pre-mir),随后由核内转运蛋白-5转运出细胞核。在胞质 中，rna酶iii超家族成员dicer切割发夹环结构形成两条单 链rnao 一条链被降解，另一条长度约22个核昔酸的成熟 mir结合到rna诱导的沉默复合体(risc)上。结合的成熟 mir种子序列区域与信使rna的3'非翻译区(utr)部分或 完全互补，导致信使rna降解或翻译受抑制。预测的mir 调节约90%的人类基因，从而成为细胞过程的一个重要组成 部分。微小rna正逐渐成为重要的基因表达调控者，参与自 身免疫性疾病的发病机制。信号

3、转导和转录激活因子(stat)是许多哺乳动物细胞 因子和生长因子的重要信号蛋白。stats在调节免疫细胞的 动态平衡，分化和细胞功能等方面发挥了关键的作用。现发 现的 stat 共有 7 种，包括 state stat2、stat3、stat4、 stat5a和stat5b、stat6及其异构体，每种stat在免疫细 胞发挥作用的过程中扮演其特定的角色。stats的关键调控 通常由janus激酶磷酸化介导。其中，stat1和stat2由干 扰素(ifns)激活，从而 促进ifns激活的基因表达和抗病 毒免疫。stat3的激活因素，包括il-6, il-10和血管内皮 生长因子，且stat3还参

4、与了辅助性t细胞17 (thl7)和调 节性t细胞(treg)的发育以及肿瘤的发生。而由il-12和 il-4/13激活的stat4和stat6,调控tho向thl或th2的 细胞分化ostat5a和stat5b都参与了 nk细胞的活化和il-2 诱导的t细胞增殖。stats参与各种细胞过程，并且它们的 活化过程受到严格的调控。stat1和stat2是干扰素网络的”控制器”,干扰素 (ifns)是宿主对病毒感染防御机制的关键因子。i型干扰 素(ifn-a 和 ifn-b )通过 state stat2 和 stat3 通路， 而ii型干扰素(ifn-y )只通过stat1通路。stat1缺陷小

5、 鼠对ifn-a或ifn-y无应答，以致这种体内缺乏stat1的 小鼠容易受到病毒和细菌感染1。在系统性红斑狼疮(sle)的研究中发现，通过sle患 者和健康对照组的对比，发现t细胞中stat1的mrna水平 和mir-145的表达存在显著的相关性。将mir-145转染到 jurkat t细胞后抑制了 stat1的mrna和蛋白的表达。另外, 对stat1的mrna表达水平与狼疮性肾炎进行相关性研究， 结果显示两者存在显著的相关性。mir-145过度表达抑制了 stat1的基因表达，这可能与狼疮性肾炎的免疫病理机制有 关2。另一项对sle的研究显示，i型ifn-stat1通路受 到mir-14

6、6a的负向调控。sle患者外周血白细胞中的 mir-146a表达下降，并且mirt46a表达水平和sle的疾病 活动呈负相关。进一步的的机制研究表明，mir-146a通过调 控i型ifn通路的关键蛋白irf-5和stat1的表达，来调节 sle患者体内的免疫激活作用3。stat3响应各种细胞信号，包括生长因子、细胞因子和 原癌基因。因为stat3参与许多不同的信号通路，实验证实 stat3的缺乏可致小鼠胚胎死亡4。近年来研究mir/stat 相互作用中最广泛的是mir-21/stat3途径。stat3直接激活 mir-21已是公认的。在自身免疫性脱髓鞘疾病的研究中发现mir-301a干扰 il

7、-6-stat3的磷酸化途径。深入研究显示，mir-301a通过 抑制il-6诱导的stat3通路，来影响thl7的发展5。另 外，在一项关于实验性自身免疫性葡萄膜炎的研究中发现， stat3调节thl7细胞中mirt55的表达。进一步研究显示，stat3和mir-155形成一个促进介导葡萄膜炎的致病性thl7 细胞发展的轴6。在cd4+辅助性t细胞的发展中，影响1型和2型分化的 主要细胞因子分别是il-12和il-4o在1型分化中，il-12 激活stat4和t-bet,而与il-13密切相关的il-4,刺激作 为2型分化的主要调控者一stat6和gata3o小鼠缺乏stat4 或stat6

8、是无法启动有效的1型或2型免疫7。此外,stat6 还是b细胞抗体类别转换成ige和iggl所必须的重要信号 转导蛋白8-9。mir-155在免疫调节和前thl以及1型极化的巨噬细胞 上所起的作用是十分重要的。已证实，mir-155直接抑制 il-13受体a 1,后者为ii型il-4受体的一个组成部分。 下调il-13受体a 1会进一步减少人巨噬细胞中stat6的活 化。虽然这些结果只是证明mirs间接调控stat,但是这种 间接调节通过直接靶标可以介导重要的生物学机制。stat5a和sta5b是同源的stats。尽管具有很高的同源 性，每种stat5却具有自己独特的功能。在小鼠中，stat5

9、a 对乳腺的发育和控制泌乳的催乳素信号的激活具有重要的 作用8-9 o sta5b控制生长激素信号和调节小鼠性别异形基 因的表达，而这种基因能控制小鼠雌雄的性别差异。除了上 述所讨论的两种stat5的独特功能，当stat5a/5b缺陷的小 鼠有其他的表型时，它们也具有其他的功能。此外，进一步的研究证实，stat5还调节il-3, il-5, il-7,血小板生成 素，促红细胞生成素以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的 表达8-10 ostat5a介导t细胞来源的il-3和血管内皮细胞中的成纤维细胞生长因子(fgf)的生物效应11。 经il-3及fgf刺激后，血管内皮细胞下调mir-296、mir

10、-126、 mir-221和mir-222,从而促进血管内皮细胞增殖、迁移和 炎症介导的血管重塑11。通过功能获得型研究，经il-3 及fgf刺激后，向血管内皮细胞转染pre-mir-296、 pre-mir-126 pre-mir-221 和 pre-mir-222,结果显示只有 pre-mir-222阻碍了 il-3和fgf促进血管内皮细胞增殖的反 应。另外，mir-222直接针对stat5a的荧光素酶报告实验证 明，mir-222是一个调控stat5a潜在的靶标11。目前mir与stat在自身免疫性疾病中的研究尚处于初 期的研究阶段。随着mir通路更深入的研究，为进一步揭示 疾病的发病机

11、制，并获得控制自身免疫性疾病免疫调节紊乱 的方法提供了新的思路。虽然人们还没有完全了解细胞中所 有关键的mir通路，但现有的研究已奠定了基础和方向，mir 在免疫治疗上将具有巨大的治疗潜力。参考文献：1meraz ma, et al. targeted disruption of the statl gene in mice reveals unexpected physiologic specificity in the jak-stat signaling pathway. cell1996； 84 (3)： 431-422 lu mc. et al. decreased microrna

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