抗甲状腺药物的治疗实用教案

1、甲亢治疗的主要目的在于降低血中甲状腺激素TH的浓度，重新建立(jinl)正常的机体代谢状态。抗甲状腺药物ATD主要通过抑制甲状腺细胞中的过氧化物酶，使被摄入甲状腺细胞的碘不能被活化，从而抑制甲状腺激素合成。 第1页/共63页第一页，共64页。 ATD主要为硫脲类衍生物 嘧啶(m dn)类 咪唑类 PTU MTU 甲亢平 他巴唑 目前国内使用最多的是PTU和他巴唑 药物(yow)(yow)种类第2页/共63页第二页，共64页。适应症 青少年及儿童患者轻中度甲亢妊娠(rnshn)(rnshn)妇女甲状腺次全切除术后复发又不适用131I131I治疗者甲亢伴严重突眼者手术前或放射性131I131I治疗

2、前准备患严重器质性疾病如严重心脏病不能手术者 第3页/共63页第三页，共64页。剂量(jling)(jling)与疗程 治疗总疗程至少为2 2年大致可分为三个阶段(jidun)(jidun)初治阶段(jidun) (jidun) 减量阶段(jidun) (jidun) 维持阶段(jidun) (jidun) 第4页/共63页第四页，共64页。初治阶段(jidun) (jidun) 症状严重或甲状腺肿大明显 剂量(jling)(jling)应偏大症状较轻 TGAb TGAb和TMAbTMAb滴度极高 突眼 明显及合并妊娠者 剂量(jling)(jling)应偏小 他巴唑 20 2045mg/d4

3、5mg/d PTU 200 PTU 200450mg/d450mg/d 分2 23 3次服用 第5页/共63页第五页，共64页。为1 13 3月 症状常于2 23 3周开始缓解若服药3 3月症状仍无改善应考虑加大剂量并检查(jinch)(jinch)有无干扰因素 初治阶段(jidun)(jidun)第6页/共63页第六页，共64页。多食 多汗 烦躁等症状(zhngzhung)(zhngzhung)明显改善甲状腺开始缩小 颈部杂音减弱T3 T4T3 T4均降至临界范围；静卧时心率稳定在8080次/ /分左右 能否(nn fu)(nn fu)进入减量阶段? ?第7页/共63页第七页，共64页。减量

4、阶段(jidun) (jidun) 可将药物剂量减少1/3 1/3 观察2 24 4周若病情稳定则再递减1/31/3减量不能过急 当症状(zhngzhung)(zhngzhung)出现反跳时应适当回增剂量并稳定2 24 4周第8页/共63页第八页，共64页。经1 13 3月减量后若病情仍保持稳定(wndng)(wndng)便可进入维持量阶段 第9页/共63页第九页，共64页。 能否进入(jnr)(jnr)维持量阶段？ v甲亢症状及体征基本(jbn)(jbn)恢复正常v在停用B B阻滞剂的情况下心率能降v 至8080次/ /分以下并稳定至少2 2周vT3T3、T4T4在正常范围v超敏TSHTSH

5、上升至正常范围 第10页/共63页第十页，共64页。维持(wich)(wich)阶段 剂量因人异当减至某一剂量不能再减时即为其维持剂量多数(dush)(dush)为他巴唑2.55mg/d (PTU2550mg/d) 2.55mg/d (PTU2550mg/d) 维持阶段至少1 1年第11页/共63页第十一页，共64页。停药条件(tiojin) (tiojin) 各种症状体征消失病情稳定至少达1 1年T3 T4 T3 T4 超敏TSHTSH等指标(zhbio)(zhbio)完全恢复正常至少达1 1年至少连续两次TRAbTRAb检测阴性 间隔期3 36 6个月所需维持剂量他巴唑 5 mg/d (P

6、TU50mg/d) 5 mg/d (PTU50mg/d) 第12页/共63页第十二页，共64页。整个用药过程中每隔2 23 3月应复查T3 T4 TSHT3 T4 TSH水平(shupng) (shupng) 除判断疗效外 还可防止药物性甲减开始治疗前及治疗过程中应复查血象和肝功能对伴有各种并发症者须根据具体病情综合治疗 注意事项第13页/共63页第十三页，共64页。药物(yow)(yow)副反应 最常见(chn jin)(chn jin)的副反应为皮疹肝脏损害粒细胞减少或缺乏症以粒细胞缺乏症最易漏诊 危害最大白细胞减少最常见(chn jin)(chn jin)第14页/共63页第十四页，共6

7、4页。药物(yow)(yow)副反应 国内对12561256例病人回顾性研究 总副作用发生率14.3% 14.3% 发生率 他巴唑33% 33% 甲亢平61% PTU 6% 61% PTU 6% 皮肤(p f)(p f)反应最常见（皮疹 瘙痒5.6% 5.6% 脱发4.1%4.1%） 关节痛较少见（1.6%1.6%） 胃肠道不适（0.9%0.9%） 肝脏损害（0.8%0.8%） 神经痛（0.7%0.7%） 白细胞减少（0.4%0.4%） 血小板减少（0.2%0.2%） 粒细胞缺乏 （0.14%0.14%）和全血细胞减少（0.07%0.07%） 第15页/共63页第十五页，共64页。药物(yow

8、)(yow)副反应 巴西(b x) 389(b x) 389例Graves Graves 病的研究副作用发生有剂量依赖性发生率为16.7%16.7%粒细胞缺乏有4 4例（他巴唑1.1% PTU 1.1% PTU 0.8%0.8%）严重肝损害5 5例（他巴唑0.4% PTU 3% 0.4% PTU 3% 有统计学差异） 第16页/共63页第十六页，共64页。药物(yow)(yow)副反应 对12561256例病人回顾性研究副作用多出现在治疗(zhlio)(zhlio)开始阶段50%50%发生在治疗(zhlio)(zhlio)后第一个月70%70%在三个月内90%90%在6 6个月内第17页/共6

9、3页第十七页，共64页。q治疗开始8 81212周内应严密(ynm)(ynm)观察白细胞变q 化 每周至少复查1 1次q如白细胞总数少于3000/uL 3000/uL 或中性粒细胞q 少于1500/uL1500/uL时 应停药后观察 同时用升q 白细胞药物q出现咽痛和高热应警惕粒细胞缺乏白细胞减少(jinsho)(jinsho)症第18页/共63页第十八页，共64页。q在初治阶段可出现各种( zhn)( zhn)不同类型q 皮疹 轻微q 一般不需停药 可同服抗过敏药q如有严重剥脱性皮炎需立即停药q 并及早使用糖皮质激素 皮疹(pzhn)(pzhn)与剥脱性皮炎第19页/共63页第十九页，共64

10、页。较少见 包括关节炎 肌痛 神经炎 眩晕 血小板减少 胆汁淤积性肝炎 脱发 毛发色素异常 味觉丧失 淋巴结和唾液腺肿大 浮肿 结节性多动脉炎 狼疮(lngchung)(lngchung)样综合征 中毒性精神病等 其它(qt)(qt)毒副性反应第20页/共63页第二十页，共64页。其它辅助(fzh)(fzh)药物的治疗 v-受体阻滞剂 v甲状腺素片 v地塞米松(d si m sn) (d si m sn) v碳酸锂 第21页/共63页第二十一页，共64页。-受体阻滞剂q是甲亢治疗中应用最广泛的辅助药物q能有效控制(kngzh)(kngzh)心血管症状 阻止外周血q 中T4T4向T3T3转化q其

11、中心得安和倍他乐克最常用第22页/共63页第二十二页，共64页。-受体阻滞剂剂量(jling)(jling)应根据患者心率调整心得安202090mg/d 90mg/d 倍他乐克2525200mg/d 200mg/d 分次口服心得安不仅用于甲亢长期辅助治疗 还用于治疗甲亢危象 甲状腺术前准备 术中应激等第23页/共63页第二十三页，共64页。有争议 出现药物性甲减时必须使用在下列情况中应考虑合并(hbng)(hbng)使用突眼明显加重甲状腺明显肿大胫骨前粘液性水肿甲亢伴妊娠甲状腺素片第24页/共63页第二十四页，共64页。起初为L-T4(L-T4(优甲乐) 25-50 ug/d) 25-50 u

12、g/d以后(yhu)(yhu)根据病情相应加减甲状腺素片第25页/共63页第二十五页，共64页。q能在短期内迅速降低血中THTH水平(shupng)(shupng)q 显著抑制外周血中T4T4向T3T3转化q目前国内应用较少q用法2-8mg/d 2-8mg/d 分次口服q 症状减轻后应减量 地塞米松(d (d si m sn)si m sn)第26页/共63页第二十六页，共64页。q能轻度(qn d)(qn d)抑制甲状腺激素的释放q 有刺激骨髓生成粒细胞的作用q每日0.50.51.0g 1.0g 分3 3次给药q疗效较弱 副作用较大q近年很少使用 碳酸锂第27页/共63页第二十七页，共64页

13、。q禁止长期单独用碘剂或与抗甲 q 状腺药物联合(linh)(linh)治疗甲亢q目前碘剂仅在甲状腺术前准备 q 治疗甲亢危象时使用碘剂第28页/共63页第二十八页，共64页。第29页/共63页第二十九页，共64页。甲亢复发(f f) (f f) q抗甲状腺药物最大的缺点(qudin)(qudin)是疗程结束q 后甲亢易复发q用药疗程达3 3年的患者复发率仍在50 50 q 以上q停药后复发的平均间隔期为1 1年 q疗程越长 甲亢的复发率越小 第30页/共63页第三十页，共64页。甲亢复发(f f)(f f)第31页/共63页第三十一页，共64页。甲亢复发常有诱因 如妊娠(rnshn) (rn

14、shn) 过量服用含碘食物等甲亢复发(f f)(f f)第32页/共63页第三十二页，共64页。q疗程中TRAbTRAb不易转阴或常有波动者q 复发率极高q治疗期间病情不易控制 q 维持治疗阶段用药剂量较大者q伴有HLA-B5HLA-B5或DRWDRW阳性者易复发q对有上述情况者主张(zhzhng)(zhzhng)疗程适当延长 与复发有关(yugun)(yugun)的因素第33页/共63页第三十三页，共64页。q甲亢复发后如再用ATDATD治疗(zhlio) (zhlio) 病情q 仍可控制 q但部分患者停药后常又复发q 处理 终身服药q 手术q 放射性131I131I治疗(zhlio)(zh

15、lio)甲亢复发(f f)(f f)第34页/共63页第三十四页，共64页。第35页/共63页第三十五页，共64页。v甲亢与肝功能异常(ychng)v甲亢与白细胞减少第36页/共63页第三十六页，共64页。甲亢与肝功能异常(ychng)v甲亢引起(ynq)的肝功能异常 v抗甲状腺药引起(ynq)的肝损害v甲亢同时合并其它肝脏疾病第37页/共63页第三十七页，共64页。甲亢性肝病q指甲亢引起的肝功能损害 肝脏肿大q 和黄疸q甲亢性肝病不包括甲亢并发病毒性q 肝炎和药物性肝损害等 q发生率各家报道相差悬殊q据临床统计 约有3636的甲亢患者有q 不同(b tn)(b tn)程度的肝损害第38页/共

16、63页第三十八页，共64页。甲亢性肝病q甲亢引起肝功能异常和黄疸(hungdn)(hungdn)的机制较q 复杂 目前尚不完全清楚q过量的甲状腺素对肝脏直接毒害作用 q 可有肝细胞型和胆汁瘀滞型两种 第39页/共63页第三十九页，共64页。甲亢性肝病发生(fshng)(fshng)机理（1 1）肝脏营养不良 甲亢时代谢率增高 营养物质消耗过多(u du) (u du) 加之腹泻 营养物质吸收减少 造成肝脏营养物质缺乏 使三大物质及胆色素代谢受损 从而使肝细胞变性 坏死及胆汁瘀积 第40页/共63页第四十页，共64页。甲亢性肝病发生(fshng)(fshng)机理（2 2）肝脏相对缺氧 甲亢时肝

17、脏各种代谢活跃 耗氧量增多 但肝血流量并不增加 造成肝脏相对缺氧 THTH能增加肝细胞的氧耗 并对某些酶系统有直接作用 缺氧以致线粒体肿胀(zhngzhng) (zhngzhng) 肝细胞发生脂肪变性坏死 出现肝大及转氨酶升高 第41页/共63页第四十一页，共64页。甲亢性肝病发生(fshng)(fshng)机理（3 3）心力衰竭 甲亢心并发CHFCHF时肝静脉(jngmi)(jngmi)瘀血和肝小叶中央坏死（4 4）血流动力学改变 甲亢时血流加速 肝动脉和门静脉(jngmi)(jngmi)之间的 正常压 力不易维持 肝小叶周围血窦充血扩张 造成肝小 叶压迫性萎缩 导致黄疸及肝功能异常 第42

18、页/共63页第四十二页，共64页。甲亢性肝病发生(fshng)(fshng)机理（5 5）肝功能异常使THTH转化率降低 血中THTH增加可进一步损伤(snshng)(snshng)肝脏 （6 6）有感染或休克时可加重肝脏损害 第43页/共63页第四十三页，共64页。甲亢性肝病临床表现除甲亢表现外 有肝病的症状及体征症状 乏力 纳差 肝区痛 尿黄体征 肝大 有压痛 可有脾大 皮肤(p f)巩膜黄染实验室检查 T3 T4 AST ALT ALP TBIL DBIL 升高第44页/共63页第四十四页，共64页。甲亢性肝病的处理(chl)(chl)v以控制(kngzh)甲亢为主v辅以保肝治疗v加用多

19、种维生素第45页/共63页第四十五页，共64页。甲亢性肝病的处理(chl)(chl)抗甲亢药减至原来(yunli)的1/22/3密切检测肝功能甲亢控制后 肝功能可以恢复正常第46页/共63页第四十六页，共64页。甲亢性肝病的处理(chl)(chl)可用硫脲类抗甲状腺药 也可选用(xunyng)放射性131I治疗如病人的黄疸表现严重 应在其好转后安排放射性131I治疗第47页/共63页第四十七页，共64页。甲亢性肝病的处理(chl)(chl)若ALT 升高(shn o)未排除或考虑与ATD有关 应以他巴唑为首选如病人出现黄疸 应选用PTU第48页/共63页第四十八页，共64页。抗甲状腺药引起(y

20、nq)(ynq)的肝损害ATD致肝功能损害与机体异常反应有关免疫介导或变态反应可能在其中起重要作用研究认为PTU在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞 毒性 可引起肝小叶(xioy)坏死他巴唑所致的肝损害以肝内胆小管淤胆为主第49页/共63页第四十九页，共64页。抗甲状腺药引起(ynq)(ynq)的肝损害国内有人统计19981998年1 1月至20002000年4 4月896896例甲亢病人用ATDATD治疗(zhlio) (zhlio) 出现肝功能损害1515例 其中应用 PTU 4 PTU 4例 他巴唑1111例 均发生在用药后3 31212周 6 6例是临床型（有明显的临床症状） 其中伴黄疸

21、4 4例9 9例为亚临床型（无任何临床症状）在复查肝功能能时发现第50页/共63页第五十页，共64页。抗甲状腺药引起(ynq)(ynq)的肝损害巴西(b x) 389(b x) 389例Graves Graves 病的研究严重肝损害5 5例（他巴唑0.4% PTU0.4% PTU 3% 3% 有统计学差异）第51页/共63页第五十一页，共64页。抗甲状腺药引起(ynq)(ynq)的肝损害qATDATD治疗致肝功能损害早期或轻者可以无症状q 仅在复查肝功能时发现q重者可出现黄疸 纳差 恶心 呕吐 乏力 右上腹q 不适q在甲亢治疗过程中 随着(su zhe)(su zhe)甲亢控制 由它所引起q

22、的各种症状应逐渐好转 q若反而出现乏力加重时 应警惕出现肝功能损害 第52页/共63页第五十二页，共64页。在甲亢治疗前和治疗过程中要检查肝功能一旦发现肝功能损害应立即停用ATDATD加用肾上腺皮质激素保肝降酶药物(yow)(yow)必要时改用同位素治疗 抗甲状腺药引起(ynq)(ynq)的肝损害第53页/共63页第五十三页，共64页。甲亢同时合并其它(qt)(qt)肝脏疾病v病史询问(xnwn) 肝炎或酗酒史等v体格检查 肝掌 蜘蛛痣等v实验室检查 乙肝三对 肝炎系列v AFP 等v影象学检查 B超 CT MR第54页/共63页第五十四页，共64页。甲亢与白细胞减少(jinsho) 白细胞减

23、少症 外周血WBC总数持续低于4109L 最常见是由中性粒细胞减少所致粒细胞减少症 中性粒细胞绝对值低于2.0109/L粒细胞缺乏症 中性粒细胞绝对值低于0.5109/L 常伴有严重(ynzhng)的难以控制的感染第55页/共63页第五十五页，共64页。q原因不清楚 可能为多因素所致q大量THTH抑制骨髓正常造血功能(gngnng) (gngnng) 导致WBCWBC减少q甲亢患者体内产生了针对WBCWBC的抗体 导致q WBC WBC破坏增多q大量THTH导致WBCWBC的分布异常所致 甲亢所致(su zh)白细胞减少第56页/共63页第五十六页，共64页。甲亢时WBC减少(jinsho)比较轻 多在 34109/L之间随着甲亢的控制 基本都可恢复正常 不必要使用升白细胞药物 可补充B族维生素甲亢所致(su zh)白细胞减少第57页/共63页第五十七页，共