EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗学习教案

1、会计学1EGFR突变的非小细胞肺癌患者一线治疗突变的非小细胞肺癌患者一线治疗*中国未批准1970198019902000中位生存(月)12+ 6 2 - 4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978 8 - 102011贝伐单抗*2006埃克替尼2011克唑替尼*2011第1页/共39页Traditional viewAdenocarcinomaSquamousLarge-cell2012UnknownKRAS mutatio

2、nEGFR mutationBRAF mutationALK rearrangementMEK mutationPIK3CA mutationHER2 mutationROS1 fusionRET translocationMET amplification第2页/共39页迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究第3页/共39页EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因

3、Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. 140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%第4页/共39页(起)Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.目的目的第5页/共39页Kris MG,

4、et al. 2013 WCLC PL03.07.第6页/共39页根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力晚根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力晚期肺癌患者实现长期生存期肺癌患者实现长期生存中位生存时间 (年)伴驱动基因没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动基因并接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动基因的患者 (n=361)PPFSORR症状改善QOLEGFR TKI化疗BSC患者XPDPDPDPD死亡死亡模式A模式B第15页/共39页临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%N

5、EJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521; Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低第16页/共39页AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治疗, N (%)184 (100)104 (100)194 (100)108 (100) 后续全身治疗 (%)78

6、856365 化疗化疗 (%)71475927 EGFR-TKI (%)44752656 厄洛替尼33421120 吉非替尼15421036 阿法替尼17- AZD929111- Dacomitinib-1- 埃克替尼-63 联合EGFR-TKI3933 其他全身治疗* (%)3234 放疗 (%)172020Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等第17页/共39页Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.200618

7、24303651124231521273393945 48化疗 (n=212)：中位24.3个月阿法替尼 (n=419)：中位27.3个月HR=0.81; 95%CI:0.66-0.99P=0.0374时间 (月)OS (ITT)第18页/共39页时间 (月)吉非替尼 (n=131)卡铂/紫杉醇 (n=128)1.00.80.60.40.20.00481216242015.63.0P0.05Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.无恶化率第19页/共39页Gridelli, et al. Lung Cancer 2

8、011EGFR EGFR 基因敏感突变的NSCLCNSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFR TKI一线 EGFR TKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展第20页/共39页TORCH研究显示，部分患者丧失后续研究显示，部分患者丧失后续TKI治疗机会治疗机会C。Gridelli 2010 ASCO760位随机患者380位患者进入对照组760位患者进入研究组283位患者（74%）疾病进展319位患者（84%）疾病进展211211位患者（55%55%）接受二线TKITKI186186位患者（

9、49%49%）接受二线化疗15位患者非进展性死亡21位患者非进展性死亡82位患者非进展性删失40位患者非进展性删失72位患者未接受二线TKI治疗133位患者未接受二线化疗第21页/共39页Tumor response rates of second line EGFR TKI in pts with EGFR mutationsStudyEGFR TKIResponse rate%ISELGefitinib37.5INTERESTGefitinib42.1BR21Erlotinib27NEJ 002Gefitinib(Post chemotherapy failure)58.5ICOGENIc

10、otinib59Thatcher et al. JCO 2009; Maemondo et al. NEJM 2010; Shepherd NEJM 2005;Douillard JY et al. JCO 2009; Shi YK et al. Lancet Oncol 2013第22页/共39页7.Rossi A, et al. Cancer Treat Review 2013; 39:489-497.EGFR-TKIYes for ALL!第23页/共39页PDR4X培美培美曲塞曲塞+顺铂顺铂凯美纳凯美纳 125mg tid培美曲培美曲塞维持塞维持初治晚期初治晚期B/NSCLC年龄年龄1

11、8-75岁岁预期生存预期生存 12周周WHO PS 0-2可评价疗效可评价疗效EGFR19、21外显子突变外显子突变1:1治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测治疗前、进展时均须抽血行生物标志物检测PDPI：石远凯教授：石远凯教授*培美曲塞500mg/m2 d1，顺铂75mg/m2 d1，21天一周期第24页/共39页PDR全脑放化疗全脑放化疗凯美纳凯美纳 125mg tid脑转移脑转移NSCLC一线或二线一线或二线年龄年龄18岁岁预期生存预期生存 12周周WHO PS 0-2可评价疗效可评价疗效EGFR19、21外显子突变外显子突变1:1PDPI：吴一龙教授本研究为随机、开放、平行对照、多中

12、心III期研究。预期入组受试者总数为170例，入组的二线患者不超过总病例数的30%第25页/共39页本研究为单臂、开放性、期、单中心临床研究。完成全部入组患者总数为35例PI 上海胸科医院韩宝惠副院长 三家中心参与第26页/共39页第27页/共39页晚期NSCLC 适合EGFR-TKI治疗Icotinib125mg tid po主要终点:安全性ORRDCR中国开展的单臂，开放，多中心研究数据收集时间：2011.82012.8，共收集6087例NSCLC患者X Hu, et al. Lung Cancer 86(2014) 207-212.第28页/共39页X Hu, et al. Lung C

13、ancer 86(2014) 207-212.特征一线(n=1026)二线(n=2829) 三线/多线(n=2114) 总计(n=6087)年龄 70 70 未知576(56.14%)444(43.27%)6(0.58%)2125(75.11%)698(24.67%)6(0.21%)1593（75.35%）512(24.22%)9(0.43%)4325(71.1%)1722(28.3%)40(0.7%)性别 男性 女性480(46.78%)546(53.22%)1449(51.22%)1380(48.78%)1105(52.27%)1009(47.73%)3092(50.8%)2995(49.

14、2%)病理类型 腺癌 非腺癌 其他774(75.44%)116(11.31%)136(13.26%)2296(81.16%)445(15.73%)88(3.11%)1615(76.40%)361(17.08%)138(6.53%)4783(78.6%)935(15.4%)369(6.1%)TNM分期 IIIB IV 其他108(10.53%)875(85.28%)43(4.19%)216(7.64%)2556(90.35%)57(2.01%)121(5.72%)1948(92.15%)45(2.13%)452(7.4%)5488(90.2%)139(2.3%)吸烟状态 非吸烟 吸烟 戒烟671

15、(65.40%)149(14.52%)206(20.08%)1893(66.91%)275(9.72%)661(23.37%)1425(67.41%)244(11.54%)445(21.05%)4093(67.2%)683(11.2%)1319(21.7%)第29页/共39页治疗线数CRPR肿瘤缓解SDPDORR(%)DCR(%)一线总体人群(n=906)EGFR突变患者(n=144)812958043356170733.456.381.295.1二线总体人群(n=2604)EGFR突变患者(n=3014)27876114113031295132330.349.580.392.4三线/多线总体

16、人群(n=1768)EGFR突变患者(n=166)18351991104263189930.443.789.373.0其他总体人群(n=82)EGFR突变患者(n=5)0035330217042.760.067.9100.0合计总体人群(n=5519)EGFR突变患者(n=665)53121610315280828710485130.049.280.692.3X Hu, et al. Lung Cancer 86(2014) 207-212.第30页/共39页凯美纳治疗凯美纳治疗EGFR基因突变患者后，近基因突变患者后，近3/4患者可出现肿瘤客观缓解患者可出现肿瘤客观缓解 1-8一线治疗各线治

17、疗第31页/共39页凯美纳治疗凯美纳治疗EGFR基因突变患者后，基因突变患者后，近近9/10患者可出现肿瘤控制患者可出现肿瘤控制1-8一线治疗各线治疗第32页/共39页凯美纳一线治疗凯美纳一线治疗EGFR基因突变患者的基因突变患者的PFS/OS显著长于突变状态未知患者显著长于突变状态未知患者HR=0.27*95%CI:0.10-0.87P=0.032HR=0.21*95%CI:0.05-0.97P=0.046*多变量分析一项评估凯美纳作为一线或二线治疗中国晚期NSCLC患者的回顾性研究，总共连续入组82例患者，其中一线治疗24例，二线治疗58例第33页/共39页第34页/共39页中国原发性肺癌诊疗规范中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版年版)推荐凯美纳一线治疗推荐凯美纳一线治疗EGFR基因敏感突变患者基因敏感突变患者晚期NSCLC患者的药物治疗(1)一线药物