egfr突变阳性患者的临床治疗选择学习教案

1、会计学1egfr突变阳性患者的临床治疗选择突变阳性患者的临床治疗选择支修益等. 中华肿瘤杂志 2015; 37(1):67-78.对于晚期对于晚期NSCLCNSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，、腺癌或者含腺癌成分的其他类型肺癌，在诊断的同时在诊断的同时常规进行表皮生长因子常规进行表皮生长因子( (EGFREGFR) )和间变性淋巴瘤激酶和间变性淋巴瘤激酶( (ALKALK) )等基因突变检测等基因突变检测第1页/共29页Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26

2、:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.研究治疗患者例数中位PFS(月)RR(%)IPASS吉非替尼vs. 卡铂-紫杉醇132 vs. 1299.5 vs. 6.371.2 vs. 47.3WJTOG3405吉非替尼vs. 顺铂-多西他赛86 vs. 869.2 vs. 6.362.1 vs. 32.2NEJ002吉非替尼vs. 卡铂-紫杉醇114 vs. 11410.8 vs. 5.473.7 vs. 30.7OPTIMAL厄洛替尼 vs. 卡铂-吉西他滨82 vs. 7213.1 vs. 4.683 vs. 36First-Sig

3、nal吉非替尼vs. 顺铂-吉西他滨26 vs. 168.0 vs. 6.384.6 vs. 37.5EURTAC厄洛替尼 vs. 顺铂-多西他赛/吉西他滨86 vs. 879.7 vs. 5.258 vs. 15LUX-Lung 3阿法替尼 vs. 顺铂-培美曲塞230 vs. 11511.1 vs. 6.956 vs. 23LUX-Lung 6阿法替尼 vs. 顺铂-吉西他滨242 vs. 12211.0 vs. 5.666.9 vs. 23ENSURE厄洛替尼 vs. 顺铂-吉西他滨110 vs. 10711.0 vs. 5.562.7 vs. 33.6CONVINCE1埃克替尼 vs.

4、 培美曲塞-顺铂148 vs. 137296d vs.219d64.8 vs. 33.8第2页/共29页NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence BlocksTM, Version 4. 2016.第3页/共29页EGFR常规检测常规检测EGFR-TKI作为作为EGFR M+ aNSCLC首选首选分子分型分子分型基本策略基本策略可选策略可选策略 晚期晚期NSCLC组组织学诊断后织学诊断后需保留足够需保留足够组织进行分组织进行分子检测，根子检测，根据分子分型据分子分型指导治疗指导治疗非鳞癌非鳞癌 EGFR突变突变ARMS法检

5、测法检测(1类证据类证据) ALK融合基因融合基因Ventana免疫免疫组化检测组化检测 (1类类证据证据) 如果组织标本不足如果组织标本不足或难以获得，可利或难以获得，可利用血浆游离用血浆游离DNA ARMS法检测法检测EGFR突变突变 (2A类证据类证据) ALK FISH或或RT-PCR法检测法检测 (2A类类) ROS1检测检测 (2Al类证类证据据)鳞癌鳞癌 EGFR ARMS法检测法检测 (1类证据类证据)基本策略基本策略可选策略可选策略一线治疗一线治疗PS=0-2一代一代EGFR TKI (1类证类证据据) 吉非替尼、厄洛吉非替尼、厄洛替尼替尼+化疗化疗(交替交替或同步或同步)

6、(PS=0-1) (2A类证据类证据) 含铂双药化疗或含铂双药化疗或含铂双药化疗含铂双药化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗(非非鳞癌鳞癌) (2A类证据类证据)肺癌指南发布肺癌指南发布第4页/共29页临床上的临床上的EGFR-TKI我们该选哪个？我们该选哪个？第5页/共29页通用名称吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼化学名易瑞沙（吉非替尼）厄洛替尼埃克替尼NA生产厂家阿斯利康罗氏贝达勃林格殷格翰分子式C22H24ClFN4O3C22H23N3O4HClC22H21N3O4HClC32H33ClFN5O11 分子量446.90429.9427.88718.1T1/2 (小时)4836.26-822.3-4

7、7.1治疗窗225-700mg/d100-150mg/d300-1875mg/dNACYP代谢酶系的影响CYP3A4, 2D6CYP3A4/5，CYP1A2CYP2C19并非CYP代谢酶系的抑制剂或诱导剂(体外研究)oNNNHNooClFNNHNNi J, Zhang L. Chin Med J (Engl) 2016; 129(3):332-340. Keating GM. Drugs 2014; 74(2):207-221.Engle JA, et al. Am J Health Syst Pharm 2014; 71(22):1933-1938. 盐酸厄洛替尼片说明书 2013年12月0

8、5日版;吉非替尼片说明书 2015年02月13日版. Chen X, et al. PLoS One 2014;9(5):e95897.第6页/共29页Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.9.5810.89.79.713.19.711.111051015IPASSFirst-SignalNEJ002ENSUREEURTACOPTIMALCONVINCELL3LL6吉非

9、替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼埃克替尼埃克替尼阿法替尼阿法替尼mPFS (月)第7页/共29页Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.71.284.673.762.7588364.856.166.90102030405060708090100IPASSFirst-SignalNEJ002ENSUREEURTACOPTIMALCONVINCELL3LL6吉非替尼吉非替尼厄洛替

10、尼厄洛替尼埃克替尼埃克替尼阿法替尼阿法替尼ORR (%)第8页/共29页研究比较药物入组例数中位PFS (月)ORR (%)CTONG0901吉非替尼 vs. 厄洛替尼128 vs. 12810.4 vs. 13.0p=0.152.3 vs. 56.3p=0.53WJOG5108L吉非替尼 vs. 厄洛替尼279 vs. 2806.5 vs. 7.5p=0.25745.9 vs. 44.1P=0.686ICOGEN吉非替尼 vs.埃克替尼196 vs 1993.4vs. 4.6p=0.1327.2 vs 27.6p=0.91LUX-LUNG7吉非替尼 vs.阿法替尼159 vs. 16010.

11、9 vs. 11.0p=0.01756 vs.70p= 0.0083Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13. Urata Y, et al. J Clin Oncol 2016; 34:10.1200/JCO.2015.63.4154.Shi Y, et al. Lancet Oncol 2013; 14(10):953-961. Park K, et al. Lancet Oncol 2016; 17(5):577-589.第9页/共29页*中心或局部检验#剂量修改为50mg；30mg及20mg可用于符合处方信息的情况OByrne K, et al. 2016

12、 ELCC Abstract 068.肺腺癌IIIB/IV期肿瘤组织存在EGFR 突变(Del19和/或L858R)*无进展/转移性疾病治疗史ECOG PS 0/1阿法替尼40mg，每日一次#吉非替尼250mg，每日一次1:1分层分析：突变类型(Del19/L858R)脑转移(存在/无)主要终点PFSTTFOS次要终点ORR至缓解时间缓解持续时间疾病控制持续时间肿瘤缩小HRQoL第10页/共29页阿法替尼(n=94)吉非替尼(n=88)中位PFS，月11.011.0HR (95%,Cl)0.76 (0.54-1.06)P值0.1014亚裔患者0612182430364200.20.40.60.

13、81.0PFS时间 (月)OByrne K, et al. 2016 ELCC Abstract 068.第11页/共29页OByrne K, et al. 2016 ELCC Abstract 068.突变类型阿法替尼(n=54)吉非替尼(n=50)EGFR外显子19 DELORR (%)7268PFS HR0.68 (0.44-1.05)PFS P值0.08EGFR外显子21 L858RORR (%)6842PFS HR0.88 (0.52-1.50)PFS P值0.63第12页/共29页各种比较显示，目前各个各种比较显示，目前各个TKI在疗效上表现在疗效上表现相当，那么在安全性上是否会有

14、不同呢？相当，那么在安全性上是否会有不同呢？第13页/共29页Yang JJ, et al. 2015 WCLC MINI16.13. 易瑞沙(n=128)(%)厄洛替尼(n=128)(%)所有级别3级所有级别3级皮疹62.50.069.52.3咳嗽29.70.023.40.0腹泻18.80.017.20.0手足综合征12.50.06.30.0指甲改变12.50.00.0厌食11.70.00.0ALT升高0.0胆红素升高10.20.02.3皮肤干燥8.60.00.0安全性：3级不良事件发生率4.600246810厄洛替尼 (n=128) 易瑞沙 (n=128)3级不良事件发生率 (%)第14页

15、/共29页第15页/共29页NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer NCCN Evidence BlocksTM, Version 4. 2016.阿法替尼易瑞沙疗效安全性证据质量证据一致性药物经济性54321疗效安全性证据质量证据一致性药物经济性54321NCCN指南评价：易瑞沙在疗效和安全性方面都较阿法替尼有明显的优势指南评价：易瑞沙在疗效和安全性方面都较阿法替尼有明显的优势第16页/共29页第17页/共29页TKI出现耐药后该怎么办？出现耐药后该怎么办？第18页/共29页NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung

16、Cancer NCCN Evidence BlocksTM, Version 4. 2016.第19页/共29页EGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展疾病控制3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分)症状评分=2缓慢进展疾病控制6个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分)症状评分1局部进展疾病控制3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分1化疗持续TKI化疗持续TKI治疗+局部治疗Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.第20页/共29页影像学进展是判断耐药的标准临床耐药是判断耐药的线索和补充分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗Galla

17、nt JN, et al. Cancer Discov 2015; 5(11):1155-1163.Hata AN, et al. Nat Med 2016; 22(3):262-269.第21页/共29页机制不明MET amplification 3%Small cell + MET 1%Small cell 1%Small cell + T790M 2%MET + T790M 3%Unknown 18%HER28%T790M60%HER2 + T790M4%Garraway LA, Janne PA. Cancer Discov 2012; 2(3):214-216.Yu HA, et a

18、l. Clin Cancer Res 2013; 19(8):2240-2247.第22页/共29页疾病进展是否有临床显著性？疾病进展后继续TKI再次活检是否可行？再次活检是否可行？考虑考虑 cfDNA EGFR检测检测T790M 阳性转换为第三代EGFR TKI筛查其他耐药机制，如 C-MET, HER2, PIK3CA, BBAF是否有可获得的临床研究？开始化疗EGFR TKIT790M 阴性是否为局部疾病进展？组织学检查EGFR检测疾病进展后继续TKI筛查其他耐药机制，如 C-MET, HER2, PIK3CA, BBAF否是监测否否是局部消融治疗CNS vs. 颅外SRS, RT, C

19、ryo, RFA, 手术是获得组织血浆T790M+血浆T790M-PD未获得组织Tan DS, et al. J Thorac Oncol 2016; 11(7):946-963.关键：明确患者是哪种关键：明确患者是哪种TKI耐药，采取对应的治疗方案！耐药，采取对应的治疗方案！第23页/共29页第24页/共29页适应症适应症 本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。用法用量用法用量 本品的推荐剂量为250mg(1片)，

20、一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。 当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。 无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14

21、天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见不良反应)。 不良反应不良反应 最常见(发生率20%以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10% 的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所NCI通用毒性评价标准CTC3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。详见产品说明书。第25页/共29页禁忌禁忌 己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。注意事项注意事项当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ct