药品生产企业质量质量风险管控在关键业务过程中的应用示例

1、附录A（资料性附录）质量风险管控在关键业务过程中的应用示例A.1设计研发过程化学仿制药药学研究子过程表A.1化学仿制药药学研究设计与实施阶段管控方法过程功能： 根据所开发产品的特点，查阅原研品种药理毒理、国内外上市、临床研究、专利等产品相关信息，设计药学开发方案，展开药学研究，以期最终实现产品的上市生产。主要风险： 前期调研不充分；产品信息更新不及时；研究人员经验不足；开发过程存在缺陷等。流程项目组对产品开发相关信息调研方案设计不通过专业委员会评估不通过（一）通过药学研究专业委员会评估（二）通过下一研究阶段控制要求关键控制点产品信息调研：1通过对拟包括市场容量、仿制品种相工艺处方、物料关信息调

2、研，特性、生产条件制定目标产的评估，以及专品的质量概利、文献等进行况（ QTPP），检索并对比分设计开发方析。案，并通过实验设计确定方案设计：包括关键质量属性（CQA）和QTPP、初步拟定的处方和物料来关键工艺参源、质量标准、数（ CPP）；包装材料、可能2研究过程存在的开发难点中需关注国分析等。内外法规变化情况，适时专业委员会评估变更方案；（一）：包括研3研究过程究方案、政策、中的重大方专利等方面的评案变更、阶段估。性研究结果需经专业委药学研究：包括员会技术评处方工艺、质量审通过后才标准、中试放大、能进入下一工艺验证、稳定开发阶段。性研究等。控制方法控制规监测指程标1实行项1 调研目负责人报

3、 告 评制度，由审 一 次项目负责通过率；人拟定或2 方案审核产品设 计 期开发方案限；并监督方3 开发案 的 实方 案 评施，保障审 一 次开发过程 研 发通过率；有 序 进风 险 评4 专业行；估 管 理委 员 会2建立专规程、评 估 一业 委 员 项 目次 通 过会，执行检 查 管率；阶段性评理规5中试、审制度，程等。工 艺 验对阶段性证 成 功开发结果率；进 行 评6 分析估，保障方 法 验开发过程证 一 次的科学性性 通 过和 严 谨率；性；7稳定3建立研性研究发部门质检验结量管控部门，由研发质量保证（ QA）专业委员会评估人员对开（二）：包括研发过程的究过程、政策、数据完整专利、市

4、场等方性和一致面的评估。性进行检查，保障开发过程的数据真实可靠。表 A.2化学仿制药药学研究改进阶段管控方法果超标（ OOS）/检验结果异常（ OOT）发生率等。改进对改进策划 P改进实施 D象针对识别出的改进因素，选择不同水平进行如口服固体试验：制剂质量与1采用因子设计试验，疗效一致性利 用 Minitab 软 件进 行评价研究：因素水平分析，识别出1溶出曲线显著影响产品质量的因与参比制剂素；具有很好的2采用回归设计的方化 学 仿拟合度；式，进行因素水平回归制 药 药2生物等效分析，找到产品质量最学研究试验（BE试优的因素水平；验）通过；3通过稳健参数设计试3产品稳定验，找到对干扰变化不性与

5、参比制敏感的控制因素，以提剂一致；高产品处方设计空间；4产品存储4通过失效模式与影响条件与参比分析（ FMEA）、鱼骨图制剂一致。分析等多种方式，对影响产品处方工艺的因素进行分析，确定 CPP。改进评估 C1溶出曲线拟合度 f2 值?50；2BE试验是否通过；3产品稳定性与参比制剂一致或优于参比制剂；4产品存储条件与参比制剂一致。改进提升 A总结一致性评价研究经验，制定同类工艺品种的仿制药研究或一致性评价研究方案模板。改进结果分享1将不同生物药剂学分类（ BCS）的固体制剂一致性评价项目的研究方案模板纳入研发知识库；2通过经验分享、研发流程培训、技术小组讨论等方式对研发模板进行推广。A.2采购

6、过程原辅料、包装材料供应商管理子过程表A.3原辅料、包装材料供应商管理过程设计与实施阶段管控方法过程功能： 根据企业生产需求，按照物料保障时间可控、质量稳定、价格合理等要求，实现供应安全性、程序规范性、价格合理性。主要风险： 供应商资质材料不全、不实、过期；购买不合格供应商的物料违反 GMP及相关法规要求；供应商质量体系不符合企业要求；购进的物料不能满足企业质量要求等。流程前期筛选及基础信息调查供应商资质符合性审批通过开展新物料质量评估通过开展供应商审计通过物料试用通过合格供应商管理控制要求关键控制点控制方法1供应商前供应商前期筛选1设立不期筛选、资质及资质审查：包同类别供审查符合要括供应商

7、GMP或应商资质不通过求，且双方签管理体系标准符审 核 要署质量协议合性、产品许可求；后方可采购审批状况、质量2首次、用于试用；标准符合性、环周期性审2在对物料保和安全合规情计、飞检、试用合格、现况、生产及供货对关键物场审计合格能力等。料驻厂监且完成备案督，根据或变更补充新物料质量评风险评估申请后方可估：包括小样检确定不同评估为合格测及其他必要的物料的审供应商；新物料质量评估计周期；3在合作过项目。3按流程程中通过驻开展试用厂监督、周期供应商现场审评价；性审计、飞计：包括机构设4设立供检、投诉反置和人员资质、应商管理馈、资质查培训检查、硬件专员，定新、年度质量和软件检查、持期多维度评估等手段续

8、改进能力检查综 合 评实施过程监等。价，对物控制规监测指标程 物 料采 购 管1资质完理规整度及合程、质规性；量 保 证2关键验协 议 管收项目合理规格率；程、供3审计问应 商 的题调查及选 择 与整改配合批 准 程度；序、供4一次检应 商 的验合格率；质 量 管5优秀供理、供应商数量；应 商 审6长期合计 管 理作供应商规 程 数量等。等。结束管和供应商物料试用：包括评价，以确保物料检验和放供应商持续行、小试 / 最小批满足要求。量试用 / 正常批量试用、稳定性考察、补充申请等。合格供应商管理：定期对供应商相关质量信息更新、对供应商档案进行动态维护、对合格供应商开展定期回顾并评价等。料质量开

9、展定期回顾。表 A.4原辅料、包装材料供应商管理过程改进阶段管控方法改进对改进策划 P改进实施 D改进评估 C改进提升 A改进结果分享象1通过计算机化系统关1 总结改进经联供应商资1 供应商资1一次检测合验及成果， 修订1 生产、质量、采质的效期，质符合要求；格率指标提供应商的质购等部门定期交流定期提醒，原辅料、2 供应商物高；量管理、供分享；及时更新；包 装 材料质量符合2质量投诉率应商的选择与2 在供应商大会中2组织定期料 供 应要求；降低；批准程序等；对优秀供应商表审计、飞检、商管理3 供应商诚3长期合格供2 形成供应商彰，开展专项培训，驻厂监督、信度及合作应商数量增的良性竞争氛明确质量

10、要求，推质量约谈满意度高。加。围，从源头提升广经验。等；物料质量。3组织供应商交流。A.3生产过程固体药品铝塑包装子过程表 A.5固体药品铝塑包装过程设计与实施阶段管控方法过程功能： 将固体药品（如片子或硬胶囊）封装入泡罩式的铝塑包装材料中，然后装入纸盒，以防止水分、光、微生物、外力撞击等因素对药品造成破坏和影响，对药品进行有效保护，并标识和附有正确的药品信息，指导医生和患者用药。主要风险： 待包装产品或包装材料使用错误；微生物污染；泡罩成型不佳、热合不密封；板装半成品、纸盒、纸箱上的批号、有效期至等信息印制错误；板装半成品缺粒或纸盒、纸箱内少药；纸盒内少说明书等。流程待包装产品及包装材料领取

11、下料、入泡罩热封印字、冲切药板、说明书装盒外包装信息印制控制要求关键控制点控制方法1按生产指待包装产品及1操作者具备包装材料领令领用正确包装岗位上岗取：包括核对的待包装产证，掌握包装品名、代号、品和包装材操作和质量控批号（编号）、料；制要求，一人数量、质量状2包装生产操作一人复态等信息，登设备、在线监核；记台账。测仪器正常2按规定对设运行；下料、入泡罩、备进行维护、3生产环境热封印字、冲保养和参数控符合要求，下切：包括下料制，对 D级洁料、入泡罩、顺畅程度、泡净区环境进行热封印字、冲罩成型参数、监测，做好生切在 D级洁净成像检测系统产前检查和准区内进行；功能、泡罩铝备工作，具备4包装生产箔热合

12、参数、生产条件并经规范，按工艺冲切参数、密批准后方可包规程和岗位封性、印制信装操作；操作规程完息、洁净区洁3班前、 停机成所有操作，净度和温湿度半小时、生产符合药品包检查等。结束前开展成控制规程人员培训管理规程、内、外包装岗位操作规程、设备操作、维护管理规程、首件检查管理规程、生产过程控制管理规程、物料平衡管理规程等。监测指标1 物料平衡率；2 成品得率；3 当班重新包装数量；4 包装材料损耗率；5 设备综合 效 率（ OEE）；6 包装质量投诉率。包装成品装规格要求；像检测系统、5包装上印称重剔除系统制的批号、有等在线监控的效期等信息挑战性试验；完整、清晰、4开展首件检准确。查、过程抽查工作

13、，检查包装密封、印制药板、说明书信息准确性装盒、装箱：等，确保包装包括检重秤剔质量；除确认、印制5定时检查被信息检查、追在线剔除的产溯码关联确认品，并及时处等。理；6 过程控制（ IPC）人员每班生产前、中、后进行包装质量抽查；7.生产结束后进行物料平衡计算。表A.6固体药品铝塑包装过程改进阶段管控方法改进对象改进策划 P改进实施 D改进评估 C改进提升 A改进结果分享固体药品铝塑包装过程1通过季度趋势分析、年度产品质量回顾等，确定改进点和改进计划；2对标先进标准和法规要求，进行差距分析，制定改进计划；3能通过内审、 走动管理等方式进行识别，确定改进计划；4提高内外包装工序质量保证能力，提高生

14、产效率，制定改进计划。1开展质量管理（ QC）小组活动、六西格玛项目、精益生产项目；2对设备性能进行优化，增加在线监控功能，如说明书、纸盒条码检测、纸盒锁口检测；3用设备替代人工，包括装箱、码垛等。1.进行关键指标结果回顾，合格品得率提高， OEE提高；2.包装质量投诉率降低。1 持续修订内、外包装岗位操 作 规程、设备操作、维护管理规程等文件；2 形成书面培训教材、标准培训视频等；3 对项目进行总结并提出新的改进项目，撰写 QC小组活动成果论文。1将总结性材料输入企业知识库，在企业内部班组、车间进行培训、交流；2推广至企业内部其他子公司；3参加国内、国际 QC 小组成果论文发表，在国内、国际

15、质量管理领域进行交流、分享。A.4营销过程药品信息化追溯管理子过程表 A.7 药品信息化追溯管理过程设计与实施阶段管控方法过程功能： 药品上市许可持有人、生产企业等药品追溯参与方，通过信息化手段，对药品生产、流通、使用等各环节的信息进行追踪、溯源，保证所生产经营的药品来源可查、去向可追。主要风险： 编码不符合国家标准规范要求；系统与业务不匹配、不稳定；药品各级销售包装单元追溯码关联关系不准确、不可用；上下游出入库不扫码或数据上传不及时，未能形成追溯信息闭环；系统数据不完整、不安全等。流程药品上市许可持有人/ 药品生产企业赋码、出入库扫码，上传数据药品批发企业出入库扫码，上传数据控制要求关键控制

16、控制方法控制规程监测指标点1药品生产生产线赋1建设药品追药品追1 流程合企业对药品码：包括溯信息化系溯码管理规性；各级销售包确定追溯统，对各环节规程、2 编码规装单元赋以码标准、的业务流程进外包装范性；唯一追溯标药品序列行测试和验岗位操作3 追溯码识；化、建立证，做到业务规程、准确性及2上游单位关联关系流通畅；成品出可用性；向下游单位等。2对追溯码的入库管理4 出入库药品零售企业 / 医疗机构出入库扫码，上传数据药品零售企业 / 医疗机构保存销售记录明细提供相关追溯信息，下游在药品验收时进行核对，并将核对信息反馈上游；3药品零售和使用单位在销售药品时，应保存销售记录明细；4实现正、反向药品信息

17、追溯。出入库扫码及数据上传：包括入库数据验证、出库数据采集、数据完整上传等。终端销售：包括保存销售记录明细等。下载、解码、印刷、检验、赋码等操作进行严格管理，对药品各级销售包装单元建立正确的关联关系；3与客户达成一致意见，签订合作协议，要求见码必扫，实现最小销售包装单元的追溯；4设立商务人员，对客户扫码、上传数据等行为进行管理。5设立专职人员对系统及数据进行管理。规程、销售管理制度、药品信息化追溯系统管理规程、数据完整性管理规程、计算机化系统管理规程等。扫码率；5 数据上传及时率；6 系统稳定性；7 业务出错率；8 数据共享度；9 系统数据完整性；10系统数据安全性等。表A.8药品信息化追溯管理过程改进阶段管控方法改进对象改进策划 P1识别信息化追溯体系的缺陷；2制定改进计划方案，如提高系统与业务的匹配性，提高扫码率药品信息化和数据上传及时追溯管理性；3经业务部门、质量部门、信息部门或第三方单位综合评估后形成项目小组开展实施。改进实施 D改进评估 C改进