净化空调系统的验证及相关知识

1、第一节 空气净化调节设施医药工业根据生产工艺的特殊用途，对生产环境提出了一定的要求，如室内的温度、相对湿度、空气的气流速度及洁净度，空气净化系统就是将空气处理成要求的状态后送入房间内，以满足上述要求。所以空气净化系统是由空气处理装置（包括热源）、空气输送和分配设备等组成的一个完整的系统，该系统能够对空气冷却、加热、加湿、干燥和净化处理，还能对空气进行消毒处理，能消除传入房间的噪声；空气净化系统的运行应能进行自动控制和检测。1药品生产洁净室（区）的空气洁净度按我国规范（1998）规定分为四个等级（表11）。表11 药品生产洁净室（区）的空气洁净度等级洁净度等级尘粒最大允许数（个m3）微生物最大允

2、许数0.5um5um浮游菌（个m3）沉降菌（个皿）100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级105000006000015注：1. 我国规范（1998）附录规定：“洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况”。因此，洁净室（区）空气洁净度的测定要求为静态测试，动态监控。对尘粒和微生物中分别列出的两项测定指标，至少各测一项。 2. 空气洁净度为100级的洁净室，室内大于等于5um尘粒的计数，应进行多次采样，当其多次出现时，该测试值方可认可。 3. 测试方法

3、应符合国家标准医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法中各项规定。2 在确定洁净室（区）空气洁净度等级时，应符合下列要求： （1）洁净室（区）内有多种工序时，应根据各工序的不同要求，采用不同的空气洁净度等级； （2）洁净室的气流组织，宜采用局部工作区空气净化和全室净化相结合的形式，以满足生产工艺需要。3 洁净室（区）内温度、湿度、新鲜空气量、压差、噪声等环境参数的控制应符合下列要求： （1）温度和湿度 生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，100级、10000级的洁净室（区）温度为2024，相对湿度为4560；100000级、300000级洁净室（区）温度为1826，相对湿度为456

4、5。 生产工艺对温度和湿度有特殊要求时，应根据工艺要求确定；（2）新鲜空气量 洁净室（区）内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值： 非单向流洁净室总送风量的1030，单向流洁净室总风量的24；补偿室内排风和保持室内正压值所需的新鲜空气量；保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40m3；（3）压差 洁净室（区）的空气必须维持一定的正压。不同空气洁净度等级的洁净室（区）之间以及洁净室（区）与非洁净室（区）之间的空气静压差应大于5Pa，洁净室（区）空气与室外大气的静压差应大于10Pa，并应装有知识压差的装置。易产生粉尘的生产区域，如固体口服制剂的配料、制粒、压片等工序的洁净室（区）的空

5、气压力，应与其相邻的室（区）保持相对负压。青霉素等强致敏性药品、某些菑体药物以及高活性、有毒害药物的精制、干燥室和分装室，室内要保持正压，与相邻的室（区）应保持相对负压；（4）噪声 洁净室（区）的噪声级，动态测试时不宜超过75dB（A级）。当超过时，应采取隔声、消声、隔震等控制措施。噪声控制设计不得影响洁净室的净化条件。4 空气洁净度100级、10000级及100000级的空气净化处理，应采用初效、中效、高效过滤器三级过滤。对于300000级空气净化处理，可采用亚高效空气过滤器代替高效过滤器。5 空气过滤器的选用、布置方式应符合下列要求： （1）中效空气过滤器宜集中设置在净化空气调节系统的末端

6、；（2）高效或亚高效空气过滤器宜设置在净化空气调节系统的末端；（3）中效、高效空气过滤器宜按小于或等于额定风量选用。6 对面积较大、空气洁净度较高、位置集中及消声、振动控制要求严格的洁净室（区）宜采用集中式净化空调系统。反之，可采用分散式净化空调系统。7 下列情况的空气净化系统宜分开设置： （1）单向流洁净室与非单向流洁净室（区）；（2）高效空气净化系统与中效空气净化系统；（3）运行班次或使用时间不同的洁净室（区）。8 下列生产的空气净化系统应独立设置，其排风口与其他药品空气净化系统的进风口之间应相隔一定的距离。 （1）青霉素等强致敏性药品；（2）内酰胺结构类药品；（3）避孕药品；（4）激素类

7、药品；（5）抗肿瘤类药品；（6）强毒微生物及芽胞菌制品；（7）放射性药品；（8）有菌（毒）操作区。9 下列情况的空气净化系统的空气，如经处理仍不能避免交叉污染时，则不应循环使用。 （1）固体物料的粉碎、称量、配料、混合、制粒、压片、包衣、灌装等工序；（2）固体口服液制剂的颗粒、成品干燥设备所使用的净化空气；（3）用有机溶媒精制的原料药精制、干燥工序；（4）病原体操作区；（5）放射性药品生产区；（6）工艺过程中产生大量有毒物质、挥发性气体的生产工序。10 洁净室（区）排风系统，应有下列措施：（1） 防止室外气体倒灌措施；（2）排放含有易燃、易爆物质气体的局部排风系统，应有防火、防爆措施；（3）对

8、直接排放会超过国家排放标准规定的气体，排放时应有处理措施；（4）生产或分装青霉素等强致敏性药物、某些子体药物以及高活性、有毒害药物的房间、二类危险度以上病原体操作区的排风口，应安装高效空气过滤器，使这些药物引起的污染危险降低到最低限度。11 下列情况的局部排风系统应单独设置： （1）不同空气洁净度等级的洁净室（区）；（2） 产生粉尘和有害气体的洁净室（区）；（3） 被排放介质的毒性很大； （4）排放介质混合后会加剧腐蚀、增加毒性、产生燃烧和爆炸危险性。12 有可能突然放散大量有害气体或有爆炸危险气体的洁净室（区）应设事故排风装置。事故排风装置的控制开关应与净化空调系统联锁，并设在洁净室便于操作

9、的地点。室内宜设报警装置。13 送风、回风和排风的启闭应连锁。系统的开启程序为先开送风机，再开回风机和排风机。系统关闭时联锁程序反之。14 非连续运行的洁净室，可根据生产工艺要求设置值班风机，并保持室内空气洁净度和正压，防止室内结露。15 人员净化用室内的换鞋室、更衣室、盥洗室、气闸室，应送入与洁净室（区）空气过滤系统相同的洁净空气。换气次数由外向里逐步增加，但可低于洁净室（区）的换气次数。设在人员净化室内的厕所、淋浴室应连续排风，室内空气静压值应低于更衣室的空气静压值。16 气流组织的选择，应符合下列要求： （1）当空气洁净度要求为100级时，应采用单向流流型；当空气洁净度要求为10000级

10、、100000级及300000级时，应采用非单向流流型。单向流洁净室（区）气流流向应单一，非单向流洁净室（区）气流组织应减少涡流；（2）洁净室（区）气流组织和气体流速，应满足空气洁净度等级和人体卫生的要求；（3）洁净室（区）的回风口宜均匀布置在洁净室（区）的下部空气洁净度要求为100000级或300000级的洁净室（区）的回风口，也可考虑布置在洁净室（区）的顶部，但有粉尘和有害物质的洁净室，不应采用顶部回风和走廊回风。易产生污染的工艺设备附近应有回风口；（4） 余压阀宜设在洁净空气流的下风侧。17 非单向流洁净室内设置洁净工作台时，其位置应远离回风口。18 洁净室内有局部排风装置或需要排风的工

11、艺设备时，其位置应设在工作区气流的下风侧。室内有高热设备时，应有减少热气流对气流组织影响的措施。19 洁净室的气流组织和送风量，宜按表1-2用。换气次数的确定，应根据热平衡和风量平衡计算加以验证。表1-2净室气流组织和送风量空气洁净度等级100级10000级100000级300000级气流组织形式气流流型垂直单向流水平单向流非单向流非单向流非单向流主要送风方式（1）顶送（高效过滤器占顶棚面积60）（2）侧布高效过滤器，顶棚设阻尼层送风（1）侧送（送风墙满布高效过滤器）（2）侧送（高效过滤器占送风墙面积40）（1）顶送（2）上侧墙送风（1）顶送（2）上侧墙送风（1）顶送（2）上侧墙送风主要回风方

12、式（1）相对两侧墙下部均布回风口（2）格栅地面回风（1）回风墙满布回风口（2）回风墙局部布置回风口（1）单侧墙下部布置回风口（2）走廊回风（走廊内均布回风口或端部集中回风）（1）单侧墙下部布置回风口（2）走廊回风（走廊内均布回风口或端部集中回风）（3）顶部布置回风口（1）单侧墙下部布置回风口（2）走廊回风（走廊内均布回风口或端部集中回风）（3）顶部布置回风口送风量气流流经室内断面风速（m/s）不小于0.25不小于0.35换气次数（次h）不小于25不小于15不小于12注：有粉尘和有毒物质的洁净室不应采用走廊回风和顶部回风。20 空气净化系统中风管和附件的设置，应符合下列要求：风管断面尺寸应考虑对

13、内壁的清洁处理，宜在适当位置设清扫口。风管应采用不易脱落颗粒、不锈蚀、耐消毒的材料。21 净化空气调节系统的新风管、回风总管，应设密闭调节阀。送风机的吸入口处和需要调节风量处，应设调节阀。洁净室内的排风系统，应设置调节阀、止回阀或密闭阀。总风管穿过楼板和风管穿过防火墙处，必须设置防火阀。3.4.20参考对不同材质风管壁厚的要求参见表39。表39 风管壁厚风管材质圆形、矩形风管镀锌钢板制风管外径或最大边长100200220500560112012502000壁厚0.50.751.01.21.5不锈钢板制风管外径或最大边长100500112012502000壁厚0.50.751.022 净化空气调

14、节系统的风管和调节阀以及高效空气过滤器的保护网、孔板和扩散孔板等附件的制作材料和涂料，应根据输送空气的洁净度等级及所处空气环境条件确定。洁净室内排风系统的风管、调节阀和止回阀等附件的制作材料和涂料，应根据排出气体的性质及所处空气环境条件确定。用于无菌洁净室（区）的送风管、排风管、风阀及风口材料和涂料，应考虑耐受消毒剂的腐蚀。23 在中效和高效空气过滤器前后，应设置测压孔。在新风管和送回风总管以及需要调节风量的支管上，应设置风量测定孔。24 风管以及风管的保温、消声材料及其粘结剂，应采用非燃烧材料或难燃烧材料，且燃烧时不应产生窒息性气体。第二节 净化空调系统施工要点1 风管和部件板材应采用优质镀

15、锌钢板，特殊情况按设计要求选用。风管内表面必须平整光滑，不得在管内加固。同管咬接应采用单平咬口，接缝必须涂密封胶。风管连接不应采用内法兰，钢板风管应刷漆。风管必须设密闭清扫孔。新风管、总管（送风、回风）上应有风量测定孔，支管、干管上根据需要设置。高、中效空气过滤器前后均应有测压孔、测尘孔。2 净化空调系统风管安装后，保温之前应进行漏风检查。洁净度100级送风、回风总管和支、干管的漏风率不应大于1；其他级别送风、回风管用漏光法检查，应无漏光。100及系统空调器漏风率不应大于1，其他级别系统空调器漏风率不应大于2。擦拭空调系统内部表面应采用不易掉纤维的材料。3 高效空气过滤器安装前必须对洁净室和净

16、化空调系统全面清扫、擦洗，达到清洁要求后，开启净化空调系统连续试运行12小时以上，再次清扫、擦洗洁净室，立即安装高效过滤器。4 高效空气过滤器在安装前，应在安装现场拆开包装进行外观检查，内容包括滤纸、密封胶、框架、几何尺寸及光洁度等是否符合设计要求，然后进行检漏，检查和检漏合格后应立即安装。不合格产品不得安装。无菌洁净室不得使用木框高效过滤器。5 空气净化设备（空气吹淋室、余压阀、清洁工作台、净化空调机等）的安装宜在室内装修和净化空调系统施工安装完成，全面清扫、擦拭干净后进行；但与洁净室围护结构相连的设备及其排水、排风管道，需与围护结构同时施工安装时，其接缝应采取密闭措施。6 工程外观检查项目

17、（1）风管、给排水管道、净化空调设备及其他工艺、气体管道、消防装置等安装正确性、牢固性；（2）高、中效过滤器与风管、风管与设备的连接是否严密，有无明显漏风；（3）各类调节装置严密，调节灵活，操作方便；（4）净化空调器、静压箱、风管系统、送风口、回风口经擦洗后无灰尘；（5）送风口、回风口及各类末端装置密封处理严密可靠；第三节 净化空调系统验证工作基本内容空调净化系统（HVAC）的验证，由测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境监测等方面组成，见表（1-3）。表1-3 洁净区空气净化系统主要测试项目参数项目控制标准方法1压差10Pa（室内与室外）5Pa（室内之间）倾斜式微压计、U型管、微压表2温度1

18、826温度计3相对湿度4565湿度计4活微生物100级5CFU/m3浮游菌测试方法GB/T16293199610000级100CFU/m3100000级500CFU/m3300000级5悬浮粒子100级0.5um5um3500个m30个m3悬浮粒子测试方法GB/T16292199610000级0.5um5um350000个m32000个m3100000级0.5um5um3500000个m320000个m3300000级0.5um5um10500000个m360000个m3空气净化系统的验证（1）主要仪器仪表温度计，湿度计，风速仪，风压压力计，风量测定罩，微压表（02mmH2O），尘埃粒子计数器

19、（必要时使用DOP气溶胶发生器及检漏仪），浮游菌、沉降菌测定设备，声级计，照度计。（2）HVAC的验证（表14）表14 HVAC系统的验证程序所需文件确认内容安装确认（1）洁净室（区）平面布置及空气流向图（包括洁净度、气流、压差、温度、湿度、人物流向等）（2）洁净室（区）HVAC系统描述即设计说明（3）仪器、仪表、高效过滤器的检定记录，空调设备及风管的清洗记录（4）HVAC操作规程及控制标准（1）空调器、除湿机、风管的安装检查（2）风管、空调设备的清洗及检查、运行调试（3）安装中效过滤器（4）安装高效过滤器（5）高效过滤器的检漏运行确认（1）空调设备的运行调试报告（2）洁净室温度、湿度、压力记

20、录（3）高效过滤器检漏记录、风速及气流流型报告（4）空调调试及空气平衡报告（5）悬浮粒子和微生物预检（6）安装确认有关记录及报告（1）空调设备的系统运行（2）高效过滤器风速及气流流向测定，风量取额定的60，风速35m/s（3）室压、温度、湿度等空调调试及空气平衡性能确认（1）GB/T16292-1996医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法（2）GB/T16293-1996医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法（3）GB/T16292-1996医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法（1）悬浮粒子测定（2）浮游菌测定（3）沉降菌测定一 空气净化系统的安装确认。洁净室竣工以后和投产以后都需要进行性能测

21、定及验收，在系统大修或更新时也要进行测定。在测定以前对洁净室的概况必须全部了解，主要内容包括：净化空调系统和工艺布置的平面图、剖面图及系统图；对空气环境条件（洁净度级别、温度、湿度、风速等）的要求；空气处理方案；送回风、排风量及气流组织；人、物净化方案；洁净室的使用情况；厂区及周围污染情况等，以资测定后分析影响环境条件的因素。凡测定中所用的一切仪器设备必须按规定进行检定、校准或标定。测定之前必须对系统、洁净室、机房等处进行全面清扫，在清扫和系统进行全面调整后连续运行一段时间，然后进行检漏等项目测定。1.空气净化系统安装确认所需的文件：（1）由质量部门及技术部门认可、批准的环境控制区平面布置图及

22、空气流向图，包括各房间的洁净度、气流流向压差、温度及湿度要求、人流和物流流向。（2）受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（3）测试记录和操作规程，包括:a.空调设备及风管的清洁规程和记录；b.高效过滤器检漏实验和报告；c.仪器及仪表检漏记录；d,空气净化系统操作规程及控制标准。2.空气净化系统安装确认的主要内容安装确认的主要内容有：空气处理设备的安装确认，风管制作安装的确认，风管机空调设备清洁确认，空调设备所用的仪表及测试仪器的一览表及鉴定报告，空气净化系统操作手册，标准操作规程（SOP）及控制标准，高效过滤器的检漏实验。（1） 空气处理设备的确认空气处理设备（主要是空调器和除湿机）的安装

23、确认主要是指机器设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料。检查安装是否符合是否符合设计及安装规范。检查的项目有：点、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。设备供应商应提供产品合格证及盘管试压报告，安装单位应提供设备安装图及质量验收标准。（2）风管制作、安装的确认空气净化系统是通过风管将空气处理设备、高效过滤器、送风口、回风口等末端装置连接起来，形成一个完整的空气循环系统，因此风管的制作也是重要的一环。风管制作、安装的确认主要是对照设计流程图检查风管的材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向等。这个过程其实是在施工过程中完成的。医药工业洁净室空调系统的风管宜采用镀锌薄钢片、PVC板、不锈

24、钢板，不宜采用玻璃风管。风管的保温应采用不然型的保温材料。空气输送系统应根据防火区的划分在风管上安装防火阀。一般来说，净化空调系统风机的转速和压头都较高，需安装适用于净化系统的消声器。（3）风管及空调设备清洁的确认洁净度大于300 000级的空气净化系统通风管道必须进行清洁，一般在风管吊装前先用清洁剂或酒精将内壁擦洗干净，并在风管两端用纸或PVC封住，等待吊装。空调器拼装结束后，内部先要清洗，再安装初效及中效过滤器。风机开启后运行一段时间，最后再安装末端的高效过滤器。上述（1）、（2）、（3）项的确认，国家已有完整的施工验收规范，可以参照现行的通风与空调工程施工及验收规范（GBJ 243-82

25、）、通风与空调工程质量检验评定标准（GBJ 304-88）和洁净室施工及验收规范（就感觉71-90），按照合理的施工程序进行验收。这些规范是各行各业通用的规范，检测项目比较多，药品生产企业可根据GMP及验证要求选取检测项目。（4）空调设备所用的仪表、测试仪器一览表及检定报告空调设备包括空调器及除湿机，安装在这些设备上的仪表主要有压力表、流量计、风压表等。空气净化系统的测试仪器有风速仪、风量计、微压计、粒子计数器、微生物采样器等。所有这些仪器、仪表均要列表，写明用途、精度、检定周期，并附上自检合格证书或外检合格证书。（5）空气净化系统操作手册、SOP及控制标准这些包括由制造商提供的空调器、除湿机

26、、层流罩等设备的操作手册、技术数据，由空调系统净化管理部门编写的环境控制、空调器操作等的SOP，以及控制区温度、湿度、洁净度的控制标准。（6）高效过滤器的检漏试验检漏的目的高效过滤器检漏测定的目的是为了通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。在洁净室中，高效过滤器是实现高洁净度空气净化的关键设备100 000级以上洁净度级别的洁净室普遍采用高效过滤器（HEPA），但高效过滤器安装后能否达到设计要求，在很大程度上取决于HEPA的安装质量。在实践中有许多洁净室及其设计是合理的，但工程安装结束后却未达到预定的效果，检测发现不是污染粒子超标，就是细菌数超标，并且还往往

27、找不出真正原因。其实此类事情的发生，往往是由于HEPA过滤器安装不合理引起的。HEPA过滤器效率虽很高，但过滤器的本身内部有小孔洞，或者安装不严密形成微小裂缝，都能使净化效果严重恶化。因此，高效过滤器安装或更换后，必须对过滤器和安装连接处进行检漏。我们知道，空气净化处理的对象是粒径0.3um或0.5um以上的悬浮粒子以及附在上面的微生物。这些悬浮粒子或活微生物粒子肉眼看不到，小得足以通过高效过滤器及安装处的缝隙流入洁净室，缝隙较粒子来说要大得多，但通常针孔大的孔洞及不规则的狭缝也是用肉眼看不见的。这样就提出了一个问题：我们如何知道高效过滤器及安装处是否泄漏？漏在何处？泄漏量是否影响房间的洁净度

28、？检漏试验是粒子测定的基础，其重要性绝不亚于粒子测定。如美国联邦标准209A及209B中都先后明确指出：若层流装置过滤器的泄漏试验和空气流速测试均符合规定，则通常可以认为该层流装置的空气污染程度是令人满意的。这说明如果检漏和空气气流的均匀性经检测是合格的，那么洁净度不难达到；并且此两项运行检验比在含极少微粒的部位进行微粒计数测定的做法更有意义。美国国家安全基金会（NSF）的NO49号文件关于“生物安全工作台标准”中亦只对检漏和气流速度的检测作了明确的规定和要求，而对洁净度粒子的检测未作规定，其道理也在于此经检漏、堵漏后，高效过滤器安装无缺陷，且气流速度达到了规定要求，气流不均匀度也在规定的控制

29、范围内，是均一的、涡流最小，则洁净度当然有了保证，因此也不一定要检测了。由此可见检漏测试的重要性。国外通过长期的研究和实践，对过滤器及其组成的过滤装置进行检漏测试已经标准化了。他们普遍采用气溶胶作为尘源，与气溶胶光度计配合使用的检漏方法（也有用大气尘作为尘源与粒子计数器配合检漏的）。因为光度计读数为瞬时读数，便于扫描，巡查速度快；而粒子计数器为累计读数，不便于扫描，巡查速度慢，另外由于被测高效过滤器上风侧大气尘浓度较低，需补充发烟才能明显、容易地发现泄漏，而因此气溶胶光度计检漏法恰恰弥补了粒子计数器检漏的不足之处，因此前者采用较多。国外过去广泛采用DOP法检漏，由于DOP具有致突变性，现国外已

30、用一种商品名为Emery3004的合成烯烃（PAO）作为气溶胶，但DQP仍可作为替代物，它们的简陋原理是一致的。我国医药行业在改革开放以来建立了许多合资企业，它们在洁净室中也对高效过滤器进行检漏试验，现以PAO检漏法为例介绍高效过滤器的检漏方法。PAO法检漏确定高效过滤器本身及其安装是否有明显的渗漏，必须在现场对以下几处进行测试：a. 过滤器的滤材；b. 过滤器的滤材与其框架内部的连接；c. 过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；d. 支撑框架和墙壁或顶棚之间。PAO法检漏的仪器有：尘源、气溶胶发生器、气溶胶光度计。PAO法检漏的尘源是PAO溶剂。加热后使之雾化，喷雾后粒子呈球形。气溶胶发

31、生器即产生烟雾的装置。PAO溶剂倒入发生器容器后，在一定的加热条件（通常为39左右）和压力条件（一般为0.1 MPa左右，为安全起见需用氮气）下，产生的气溶胶烟雾被送入高效过滤器上风侧。气溶胶光度计即测定和显示气溶胶浓度的仪器。要求其灵敏度至少要达到80×10³g L。PAO法检漏的工作原理是：在被检测高效过滤器上风侧发生PAO气溶胶作为尘源，在下风侧用光度计进行采样，含尘气体经过光度计产生的散射光由光电效应和线性放大转化为电量，并由微安表快速显示。采集到的空气样品通过光度计的扩散室，由于离子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，光度计便可测得气溶胶的相对浓度。由此而知

32、，PAO试验实际测得的是高效过滤器的穿透率，而高效过滤器其效率与穿透率存在以下关系：K=（1）×100式中 K高效过滤器穿透率， 高效过滤器效率，在空气净化工程中，PAO法主要用于HEPA过滤器和亚高效过滤器安装后的泄漏试验，尤其对于要求10 000级或更高洁净度的层流或乱流洁净室来说，进行泄漏试验是极为重要的。PAO泄漏试验针对层流工作台、层流罩、自净器以及制药厂用的无菌隧道、灌装线等设备上的高效过滤器。图表示用扫描巡检法对系统的HEPA过滤器及层流工作台进行PAO法检漏。在HEPA过滤器的进风侧（上游侧）引入PAO气溶胶，系统简陋可直接把PAO烟雾放入空调器内，注意不要被空调器内

33、的过滤器吸附。对现行读数光度计来说，PAO在过滤器上游侧发放的浓度一般为1020g L即可，也有用3040g L的，但浓度一高，PAO就有可能粘在HEPA的滤料上，反而影响使用。浓度达到80100g L，这种粘住的危险性会成倍增加。但若PAO发生器较小，达不到规定的浓度，可放在被测HEPA过滤器的静压箱内，对于层流工作台可直接放入风机吸入口，然后立即用光度计的采样头扫描过滤器得出风侧以及支架。采样头离过滤器距离约24cm，沿着过滤器内边框等来回扫描，巡检速度约在35cms以下,当上游浓度正确，连10³g L的微小渗漏都可以在光度计上反映出来。泄漏处经用环氧树脂硅胶堵漏或螺栓紧固以后再

34、进行扫描巡检，仪表指示为“0“，表示漏点已被堵住。一般是一边扫描一遍堵漏，只要仔细不会漏检，检查一个过滤器在5min内就可完成，而用粒子计数器检漏需用1h左右，且由于上游侧浓度偏低容易漏检。高效过滤器PAO渗漏试验主要是检验过滤器介质中的小针孔和其他损坏，如框架密封、垫圈密封以及过滤器构架上的漏缝。当光度计上的读数（穿透率）超过标准（如高效过滤器应小于0.01，亚高效过滤器应小于5.00）时就视为不合格，需修补或更换。高效过滤器密封处的泄漏率应为0。高效过滤器滤料泄露出允许用专用胶水修补，但是单个泄漏处的面积不能大于总面积的1，全部泄漏处的面积不能大于总面积的5，否则必须更换。过滤器修理或重修

35、后必须重新进行测试。PAO试验在HEPA安装或更换后都应进行，在正常使用条件下一般每年亦至少要做一次，看其是否发生了变化。这是一件细致繁复的工作，但它是洁净度试验的重要组成部分，不容忽视。二 空气净化系统的运行确认空气净化系统的运行确认（OQ）是为证明空调净化系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行试验。在安装确认阶段，除做PAO检漏试验需开动风机外，其余设备可以不开；在运行确认阶段，所有空调设备必须开动，与空调系统有关的工艺排风机、除尘机也必须开动，以利于空气平衡，调节房间压力。1. 空气净化系统运行确认所需的文件或调试报告 空调设备的运行调试报告； 房间温度、相对湿度记录； 房间

36、压差记录； 高效过滤器风速及气流流向报告； 空调调试及空气平衡报告 悬浮粒子和微生物的预检。2. 空气净化系统运行确认的主要内容空气净化系统运行确认的主要内容有：空调设备的测试，高效过滤器的风速及气流流向测定，空调调试和空调平衡，悬浮粒子和微生物的预测定。（1） 空调设备的测试空调设备主要是指空调器和除湿机。 空调测试的项目是：a. 风机的转速、电流、电压；b. 过滤器的压差（初阻力）；c. 冷冻水、热水、蒸汽等介质的流量（没有条件的不可以做）；d. 盘管进出口压力、温度等。 除湿器测试的项目是：a. 处理风机和再生风机的转速、电流、电压、风量；b. 蒸汽的压力或电加热的功率；c. 再生排放温

37、度。（2） 高效过滤器风速及气流流向测定 高效过滤器的风速及气流流向测定可与PAO试验同时进行，并记录在同一张表格上。高效过滤器的使用风量可按其额定风量的6080选定，风速乃指出口处的面风速，一般控制在0.35 m/s以上。若风速小于0.35 m/s，说明过滤器已堵塞，应及时调换。风速的测定及计算机见下面有关风量测定的描述。高效过滤器的气流流向主要用于层流工作台机层流罩的测定，将烟笔（专用测定气流流向的烟雾）打开后放在高效过滤器的扩散板出口处，观察其流向，有条件的可用相机将其摄下来。亦可用挂丝法（单丝丝线或合成纤维）或侧气流的量角器进行，但没有烟雾法方便。（3） 空调调试及空气平衡空调调试及空

38、气平衡要做的工作有：风量测定及换气次数计算，房间风压及温度、湿度测试。 风量测定及换气次数的计算空气净化系统风量测定的内容包括测定总风量、新风量、一次二次回风量、排风量，以及各干、支风道内风量和送（回）风口风量，也可用风量罩直接测得送（回）风口风量。验证所需要测定的是房间的风量，也就是送风口的风量，并以此来计算房间的换气次数，所以本节介绍送（回）风口风量的测定方法。其方法主要有以下两种。a. 风速×截面积法b. 直接测量法 房间静压差测定（风压测定）通过风压测定，可查明洁净室和邻室之间是否保持必须的正压或负压，从而知道空气的流向这一项测定应在风量测定之后进行。测定前应将所有的门都关闭

39、，并开启房间中的排风机或除尘器。测试压差的仪表有：倾斜式微压计，U形管，微压表。在墙壁上打一个空洞，将测定用胶管（口径最好在5mm以下）从孔洞中伸入室内，便可在仪器上反映出读数来。有条件的可在墙壁上安装微压表，可随时观察到压力变化的情况，此类表的量程一般为049 Pa（05mmH2O），用于房间压差的测定足够精确了。此外还有用薄纸片、丝线或烟雾笔隔着门缝测定的方法，这些方法简便可行，但只能定行的测的气流往哪个方向吹，不能测得室内压差实际的数量值。静压差的判断：相邻不同级别空间的静压差绝对值应5 Pa（0.5mmH2O）；洁净室与室外的压差应10 Pa（1mmH2O）。 房间温度、湿度测定温度、

40、湿度测定应在风量风压调整后进行。对药品生产企业来说，房间风压有正、有负（尤其是产生粉尘的车间），一旦调好就不能再动。温度、湿度的测点应放在洁净室有代表性的工作区或洁净室的中心点。产用测量温度、湿度的仪器如下述。a. 温度：当室温波动范围±0.5时，可采用050的 1 10分度的水银温度计或干湿球温度计；当温度波动范围±0.5时，可采用上述水银温度计或1525的1 100分度的水银温度计，或者采用热敏电阻式数字测温仪表。b. 相对湿度（RH）：当相对湿度波动范围±0.5时，可采用干湿球温度计；当相对湿度波动范围±0.5时，可采用氯化锂电阻式数字型测温仪表。

41、（4）其他项目测试其他测试项目还有气流均匀性测试、诱导泄漏测试、气流流行测试、恢复能力测试、粒子扩散试验等，可根据实际需要选取。某些产品出口至欧盟（EU）时，一些国家要求提供诱导泄漏测试及层流气流流行测试报告。 诱导泄漏测试确定是否有未经过滤的空气通过砖墙、天花板、灯框、风口的相互接洽处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四周流入洁净工作区域（即所谓的空气“倒灌”）；确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室。可利用光学粒子计数器进行测定，测试方法如下。a. 测量洁净室四周外、十分贴近要评估的吊顶、墙面和门口处的粒子浓度。这个粒子（0.5m）浓度至少应达到3531个L（1

42、00 000个ft³）,若粒子浓度小于此值，则可释放气溶胶以增加浓度。b. 检查建筑结构连接处的裂缝，以约23min的速度在离表面1.52处对所有连接处进行扫描。c. 为检查大门口敞开处的气流方向，测量大门内23处的环境的粒子浓度。d. 在任何开口处的前面，例如通道、灯罩和其他连接外界的接口处重复上述试验。e. 再打开和关闭洁净室门的情况下重复以上试验。f. 接受标准：无结构连接处的泄漏，或者通过大门的诱导粒子浓度不应超过测得的室外粒子浓度的0.1。2层流气流流型测试确定在洁净室层流洁净空气保护下气流与机械设备的相互作用，例如无菌灌装线运行时的气流流型；选择或改善气流流型，使之产生最

43、小的湍流和最大的清除能力。可用可见的白色或黄色烟雾发生器、风速仪、照相机或摄像机进行测定。测试方法如下。a. 开动层流装置，使其正常运行。b. 在距过滤器表面2处检查风速，以保证层流装置在规定的层流速度（ms）下运行。c. 空气净化系统已经过风量平衡并正常运行。d. 在典型的位置释放可见烟雾。典型的位置为无菌产品或无菌原料在工作环境中暴露的地方。e. 在每个部件的上方及四周释放白色烟雾并形成流线（为了使材料或设备免受危害，可用塑料布把它们遮掩起来），当烟雾流过机器的每个典型位置时拍摄下流线。f. 烟雾应流过这些典型的位置。如果空气由于湍流而回流，则系统不能接受，必须重新平衡或调节。但设备产生的

44、微小湍流是不要紧的，只要空气不回流到典型的位置上。g. 若系统通过上述f的测试，当烟雾产生及人员进入保护区时继续摄下流线。若在操作时烟雾回流到典型位置的任何一点，则必须建立规程来防止交叉污染。如果系统通过测试，则进入下一步h的测试。h. 确定所产生的湍流是否会将污染物从其他地方携带到流水线的关键操作点。如果能，调整气流以得到最小的湍流并迅速清洁。如果湍流不能停止，则必须考虑重新安装。如果湍流将污染物从任何地方携带到关键区域，则这套层流装置是不合适的。i. 接受标准：如果以上步骤f、g、h的测试结果是不满意的，则层流系统不能通过验证，反之系统则是有效的，并可接受。（5）悬浮粒子和微生物的预测定洁

45、净室中的悬浮粒子及微生物数的预测定是为最终的环境评价做准备，以便在测定时发现问题及时解决；为空气平衡及房间消毒方法的进一步改进提供依据，特别是有些企业其环境认可的检测和报告是由外单位来完成的，预测定可以做到心中有数。悬浮粒子的测定应在空调调试及空气平衡完成后进行。微生物的测定应在悬浮粒子测定结束，房间消毒后进行。它们的测试方法详见以下“五、洁净度测定”的介绍。应当说明，悬浮粒子和微生物的预测定不是控制区环境验证的必要步骤，各单位可根据实际情况取舍。五、洁净度测定验证通常是由安装确认（IQ）、运行确认（OQ）、性能确认（PQ）组成的，其中仪器仪表的校准可以归属于安装确认，也可以单独成为一部分，性

46、能确认是最后的判断。在生产和工艺验证中，性能确认是检验该工艺过程的结果；在生产环境验证中，性能确认是对空气净化系统是否能达到规定的结晶度做出判断，即合格还是不合格，因此性能确认也就是常规意义上或狭义上的“验证“，也就是说，平常所做的不包括安装确认及运行确认的验证实际上就是”性能确认“。在空气净化系统验证中，为了不引起误解，我们将性能确认称为“洁净度测试”。医药工业洁净室的洁净度包括悬浮粒子和微生物两个方面，因此洁净度的测定主要进行悬浮粒子和微生物的测定。（一） 悬浮粒子测定悬浮粒子的测定可参见国家标准GB/T 162921996医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法（以下简称为粒子测试方法），

47、现把要点归纳如下。1. 悬浮粒子的测定方法主要有显微镜法和自动粒子计数法。（1）显微镜法 显微镜法是用抽气泵抽取洁净室内的空气，把在测定用的滤膜表面上捕集到得粒径中大于5m的粒子用显微镜计数的方法。用显微镜法测定的直径为粒子最大的直径。（2）自动粒子计数法 自动粒子计数法是把洁净室中粒径大于0.5m的粒子，按悬浮状态连续计数的方法。在自动粒子计数法中规定悬浮粒子的粒径等于标准粒子光散射量的球的相当直径。自动粒子计数器为了保持其特性，需定期用苯乙烯胶乳进行脉冲标准及流量校准。2. 悬浮粒子洁净度监测悬浮粒子洁净度监测的采样点数目及其布置应根据产品的生产及工艺关键操作区设置。一般对于高效过滤器装在

48、末端（天花板）的空气净化系统及层流罩，只需在工作区（离地0.71m处）设置测点即可；而高效过滤器装在空调器内及末端为亚高效过滤器（效率95%）的空气净化系统，除在工作区设置测点外，还需在每个送风口处（离开风口月0.3m）设置一个测点。悬浮粒子洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见粒子测试方法的规定。国外某些公司的做法参见本节后附录。2. 悬浮粒子洁净度级别的结果评定结果评定参见粒子测试方法规定的两个条件。需要说明的是，粒子测试方法的标准没有说明是日常监测还是验证。一般来说，验证要求应严一些，它是根据动、静比较确定合格标准的。测试状态有动态和静态测试两种。（1） 静态测试 洁净室（或洁净区）

49、净化空气调节系统（空气净化系统）已处于正常运行状态，工艺设备已安装，在洁净室（或洁净区）内没有生产人员的情况下进行测试。（2） 动态测试 洁净室（或洁净区）已处于正常生产状态下进行测试。我国规范（1998年修订）附录规定，静态条件下检测的粒子数应符合规定，并且应定期动态监控。虽然各级别规定的含尘浓度已和测定状态脱钩，但为了对静态下测定的含尘浓度和运行时（动态）测得的浓度关系进行比较，就需要引进一个动、静比的概念，这就是： 动、静比=工作时动态含尘浓度测定时静态含尘浓度 一般验证时动、静比可取35之间。（二） 微生物测定微生物测定的目的是确定浮游的生物微粒浓度和生物微粒沉降密度，以此来判断洁净室

50、是否达到规定的结晶度。因此微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法。细菌通常肉眼看不见，可将它们采集或沉降到培养基中培养。细菌培养时，由一个或几个细菌繁殖而成的一细菌团称为菌落形成单元数（CFU），亦称菌落数。浮游菌用计数浓度表示（CFU/L或CFU/m³），沉降菌用沉降浓度表示CFU/(皿 min)。由于我国用于检测浮游菌浓度的仪器应用还不普遍，许多企业还是采用沉降菌的方法，因此规范规定两种方法可以并存，沉降菌和浮游菌可以同时测试，也可任选。浮游菌与沉降菌的关系存在以下近似公式：=FT1. 浮游菌的测定浮游菌的测定可以参见国家标准GB/T 162941996医药工业洁净室（区）浮游

51、菌、沉降菌的测试方法（以下简称浮游菌的测试方法）。把重点归纳如下。 浮游菌测定是通过收集悬浮在空气中的生物性微粒，通过专门的培养基，在适应的生产条件下，让其繁殖到可见的菌落进行计数，从而判定洁净环境中单位体积空气中菌落数的多少。 浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备，浮游菌采样器常用撞击法中的狭缝式采样器。 采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器，并严格按一起说明书的要求定期进行校验和操作。 浮游菌测定的采样点及数目与悬浮粒子测定相同，即在同悬浮粒子测定时相同的测定点采样。 浮游菌洁净度测定的最小采样量和最少采样点数目参见浮游菌测试方法的规定。国外某些制药企业的做法参见附录。 浮游菌

52、洁净度的结果评定参见浮游菌测试方法的规定。附录给出了国外某些公司的评定标准2. 沉降菌的测定沉降菌是用暴露发收集降落在培养皿中的活生物性粒子，然后加以培养、繁殖后加以计数得到的。沉降菌的测定可参见国家标准GB/T 16293162941996医药工业洁净室和洁净区中沉降菌的测试方法（以下简称沉降菌测试方法），先把有关重点归纳如下。 沉降菌测定的设备主要是90×150玻璃培养皿和各种培养基（常用普通肉汤琼脂培养基）。 沉降菌测定的培养皿应布置在有代表性的地方和气流扰动最小的地方，其最少采样点数目见表。在满足最少测点数的同时，还要满足最少培养皿数，如表所示。不论面积大小，作为一个被测对象

53、，都应满足这个要求。 采样方法及培养：将培养皿按要求放置后，打开平皿盖，使培养基表面暴露30min后，将平皿盖盖上，然后在3035的条件下（用恒温培养箱）培养48h后计数。 结果计算 结果评定见下表。 3. 物体表面微生物测试此测试的目的是确定物体（包括工作服）表面微生物污染的程度。一般有棉签间接取样后培养和直接接触法取样两种测试方法。接触法使用罗达克培养基（营养物琼脂培养基），测试方法是将培养基直接接触需采样的物体表面，培养后才长出菌落。这个测试技术适用于平整光滑的表面，如桌面、地板、墙面等。这项测试应在去污染程序后进行。但琼脂培养基留在物体表面上终究是个问题，因此，采样后应马山进行去污染。

54、每只培养皿需做好标志，指明采样点的确切位置。应注意房间里的标志供现在和将来参考。（三） 洁净度测定示例 洁净区悬浮粒子检测标准操作规程1. 主题内容与适用范围本规程规定了头孢类无菌原料药车间洁净室（区）悬浮粒子的测试方法、测试规定、注意事项、异常情况的处理。本规程适用于头孢类无菌原料药车间洁净室（区）悬浮粒子的测试操作。2. 定义 2.1 洁净室（区）对尘粒及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。其建筑结构、装备及其使用均具有减少对该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。2.2粒子一般尺寸为0.001um1000um的固态和液态物质。2.3 洁净度按单位容积空气中某种粒子的数量来区分的洁净程度。2.4 单向流沿着平行流线，以一定流速、单一通路、单一方向的气流。2