奥美拉唑的临床研究进展

1、综述奥美拉唑的临床研究进展引言奥美拉唑(Omeprazole，OME) 1988年由阿斯特拉-捷利康开发成功，并在瑞士首先上市，1989年通过食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，商品名为“洛赛克”，目前是阿斯特拉-捷利康公司旗下的主要品种之一。该品曾于1998、1999和2000年连续3年成为全球畅销药之冠，是20世纪消化系统用药中的又一个里程碑产品。目前，奥美拉唑已作为OTC产品在美国、瑞典、墨西哥和中国上市。2000年创造了62.6亿美元的峰值，较去年同期增长5.9%。2001年专利期满，市场份额受到蚕食后，销售连续下滑，2004年全球市场仅为19.47亿美元，2005年同比又下降

2、17%，为16.52亿美元。近几年，奥美拉唑在抗溃疡抑酸剂药物中5保持近40%的市场份额，一直是药界瞩目的焦点。2003年，国内典型城市样本医院用药金额为1.74亿元，2004年前移到第7位，比上一年增长了49%，达到了2.59亿元。近年来开发的奥美拉唑口服混悬剂是首个和唯一的PPI 口服迅速释放制剂，是唯一获准用于临床危重患者使用的口服PPI，可通过口胃管或鼻胃管给药4，用于减少危重患者上消化道出血、短期(46 周)治疗良性活动期胃溃疡。其起效快、作用强，能持续控制胃酸分泌，使胃液pH 保持在4.0 以上达18.6h。该制剂血药浓度达峰值时间约在口服后30min 内，可整日有效控制胃酸。2

3、药理作用2.1 作用机制机制不同于H2受体拮抗作的抗消炎性溃疡药，它特异性地作用于胃黏膜细胞，降低细胞中的“质子泵”故本类药物又称为“质子泵抑制剂”。 该药可高度选择性、非竞争性的胃壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶(质子泵)，从而阻断胃酸分泌终端步骤，产生强力的抑制胃酸分泌作用17。2.2 药动学性质奥美拉唑口服后一般是在1-3h达到血浆峰浓度，2小时内排泄大概42%，96小时约从尿中排出总量的83%，尿中没有药物原形。餐后给药吸收会延迟，但不会影响吸收总量1。单剂量口服其生物利用度只有35%，如果重复给药7d后，生物利用度可增加到60%21。奥美拉唑在血浆中清除非常快，清除半衰期一般在1h以

4、内。奥美拉唑主要是经肝脏完全代谢后排出，大概有80%的代谢物经尿液排出，大约有18%(iv)、19%(po)由粪便排出。在人体内，奥美拉唑的主要代谢产物是羟基奥美拉唑和磺基奥美拉唑。前者的抑制胃酸分泌作用低于奥美拉唑的l%，后者无抑制胃酸分泌作用。其它会有少量的砜、硫醚和羟基衍生物。当肝功能受损时，奥美拉唑的血浆清除半衰期会延长(2.093.52h)，而肾功能受损时，血浆奥美拉唑清除没有明显变化，食物可推迟奥美拉唑的吸收。健康人工服10mg，平均tmax为0.21小时，t1/2为0.4小时，Cmax为0.55mol/L，AUC为0.31(mol·h)/L。服用本品40mg的生物利用度

5、约为60%；血浆蛋白结合率约为95%。2.3 药理学作用奥美拉唑的抑制胃酸分泌主要是其作用于H+-K+-ATP酶12，而这种酶是壁细胞分泌胃酸的最后关卡，当其受抑制时，作用于壁细胞受体上的所有活性药物都会受到抑制，由于奥美拉唑是弱碱，故可浓集于酸性环境的壁细胞管泡，并很快转变为H+-K+-ATP酶的活性抑制物（次磺酞胺），然后很快与壁细胞膜中H+-K+-ATP酶硫醇作用，形成酶一抑制物复合体，使活性物质失去活性。口服奥美拉唑 20mg，24h内只有三分之一的H+-K+-ATP酶会在壁细胞内再次合成而恢复其分泌功能，因此奥美拉唑抑制胃酸分泌作用得到持久。当十二指肠溃疡(DU)患者，每日口服20m

6、g，连续服药l周，24h胃内H+活性抑制率为90%，所以会有很强的抑制胃酸作用。口服奥美拉唑40mg，服药后1h，胃酸抑制率为56%，如果每日口服30mg，连续服药l周，基础胃酸排出量抑制率为99.0%，高峰酸排出量(PAO)抑制率为98.4%。因为胃腔内酸度降低，会导致胃窦G细胞释放大量胃泌素，所以服用奥美拉唑患者的血清胃泌素均有升高，但是血清胃泌素升高会使胃粘膜血流量增加，服药4周后，能增加到23%(13%30%)，服药6周，平均能增加到44%(30%67%)，这便是奥美拉唑与H2受体拮抗剂作用的最大不同点。当奥美拉唑使H+-K+-ATP酶的活性受到抑制后，增加K+与Cl-在胃粘膜细胞内外

7、的传导，即增加细胞内K+向外逸，使粘膜电位(PD)得到显著增加，从而保护了粘膜屏障功能19。奥美拉唑在细胞稳定性上积极作用，也是奥美拉唑迅速促进消化性溃疡愈合的原因。3 临床应用 3.1 消化性溃疡奥美拉唑是胃壁细胞H+-K+-ATP酶特异性抑制剂，具有强大的抑酸作用 3。溃疡导致出血后9，血小板会黏附在破裂内皮的基底膜胶原上，再释放多种因子开始血小板聚集过程，最终致使血小板栓子形成；然而血小板栓子形成后只可维持数小时， 只有形成纤维蛋白凝块，栓子才不会随之分解。而且低pH环境也会影响血小板聚集，活化部分凝血酶时间和延长凝血酶原时间20。由于奥美拉唑具有这种强大的抑制胃酸作用，它不仅能保护胃黏

8、膜，也对出血局部形成血栓有利，可有效地帮助胃酸侵蚀溃疡糜烂面，其止血的效果比H2-受体阻断剂好很多18。3.2 胃食管反流病 质子泵抑制剂奥美拉唑联合促胃动力药是目前治疗反流性食管炎有效手段7。奥美拉唑为质子泵H+-K+-ATP酶抑制剂，能持久地、有效地抑制胃酸分泌，有效的减少食管的酸暴露时间，并能刺激胃窦G细胞释放胃泌素，而提高食管黏膜的血流，对愈合有益。但是，单独抑酸并不能从根本阻止反流，还需要在治疗时与促胃动力药联用。3.3 除幽门螺杆菌幽门螺杆菌(HP)感染作为胃炎、消化性溃疡以及胃癌的病因在医学界已得到证明了。幽门螺旋杆菌是寄生于黏液层与胃窦黏膜上皮的界面上，在其毒性因子作用之下，导

9、致高胃泌素血症及局部炎症反应，促使生长抑素合成，胃蛋白酶及胃酸水平升高，分泌水平降低，使胃、十二指肠黏膜损伤，虽然单用奥美拉唑能抑制幽门螺旋杆菌，但不根治。最近报道，奥美拉唑和庆大霉素联用治疗感染幽门螺旋杆菌和十二指肠溃疡有较好的效果，主要原因是奥美拉唑是一种新型的胃酸分泌抑制剂，能选择性抑制壁细胞中H+-K+-ATP酶，阻止酸分泌的最终步骤，然后产生显著的酸分泌抑制作用，降低胃内酸度使幽门螺旋杆菌不利于生长；而庆大霉素对幽门螺旋杆菌也有良好的抗菌活性，口服后可透过胃粘液层，接触位于胃粘膜表面的幽门螺旋杆菌具有杀菌作用；奥美拉唑抑制酸后造成胃内高pH环境，可增大庆大霉素的抗菌力，因此这两种药合

10、用有协同抗幽门螺旋杆菌作用而达到快速清除幽门螺旋杆菌和治疗十二指肠溃疡，在较短时间内愈合的目的。相关文献也表示11，用奥美拉唑、左氧氟沙星、阿莫西林三联也可以治疗幽门螺杆菌。3.4 应激性溃疡出血质子泵抑制剂是最有效的抗胃酸分泌药物，胃黏膜壁是其主要靶细胞，奥美拉唑可反馈性引起胃泌素升高8，增强胃黏膜防御功能，有效地减少胃酸分泌，提高胃腔内的pH值，可使患者出血时间缩短，再出血率显著降低。由于新生儿的消化性溃疡大多为应激性溃疡，因此奥美拉唑对新生儿上消化道出血有很好疗效。3.5 ZollingerElliso综合症一种由胰腺或十二指肠的产胃泌素肿瘤引起的，以明显的高胃泌素血症,高酸分泌和消化性

11、溃疡为特征的综合征。奥美拉唑可以显著减少胃壁细胞的H+ 分泌，它可改善症状,促进溃疡愈合,是目前选择的治疗方法。4 不良反应4.1 胃肠道反应口服奥美拉唑后可出现腹泻、腹痛、腹胀、恶心、便秘、口干等，其发生率约为3，另外还会引发胃类癌13。许多研究证明14亚硝基化合物很有可能是导致人类患癌的重要致癌物，然而胃内生长的细菌，能促使合成亚硝基化合物，血浆胃泌素升高，致使高胃泌素血。导致这一现象的原因可能是应用奥美拉唑后，胃酸分泌受到高度抑制，消除了对胃泌素细胞分泌素的反馈抑制作用而产生了高胃泌素血症。4.2 肝脏毒性如果长期服用奥美拉唑，可能回引起血清门冬氨酸转移酶(AST) 和血清丙氨酸(ALT

12、)短暂性的上升6。p450细胞氧化酶可增加某些药物对肝脏的毒性作用和致癌因子的生物活性，因为奥美拉唑主要在肝脏代谢后排出，肝功能低的病人应慎用。4.3 神经系统毒性主要表现为嗜睡、失眠、头晕、头痛、头昏、疲倦、指端麻木、神经改变等。也有报道表明，奥美拉唑在治疗溃疡病出现头痛、焦虑、胸闷、抑郁加重14。4.4 血液系统影响 主要表现为白细胞减少，血小板减少，嗜红细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞缺乏，贫血14，碱性磷酸酶升高2。4.5 肾脏损害 主要表现在血肌酐升高、尿素氮增高、血尿、蛋白尿和尿闭，严重时会引起间质性肾炎，最后导致急性肾功能衰竭10。 奥美拉唑主要在肝脏代谢，且80以代谢产物的形式

13、从尿中排出，其代谢产物会影响肾脏的排泄功能所致。4.6 皮肤损伤少数病人服用奥美拉唑后会发生对称性苔癣样皮损，出现无红斑性瘙痒及皮肤红斑性损害15。4.7 视觉损害出现视觉损害多发生在接受静脉治疗的病人中，先是视力恶化，视物昏花，继而失明，包括失明和其他一些视觉障碍如盲点16。4.8 内分泌系统损害一般表现为男子女性型乳房的平均时间为2.9天，发生阳痿的时间平均为4天，机制是奥美拉唑抑制肝细胞色素P450酶所致5。4.9 变态反应一般表现为皮肤瘙痒、荨麻疹、皮炎等过敏性反应10，有时会伴有气短、呼吸困难等，严重者会引起过敏性休克，但是发生率低，停药后症状消失或缓解。参考文献1 邱书萍. 奥美拉

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