风险评估报告(GMP认证缺陷项风险评估)-2015

1、GMF认证片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、搽剂含中药前处理提取药品现场检查缺陷项质量风险评估报告1. 目的为完善公司生产质量管理体系，提高药品生产质量管理水平，在生产过程中防控质量 事故的发生，促进公司的健康开展，依据 2021年版GMP及实施指南，对2021年片剂、 颗粒剂、硬胶囊剂、搽剂含中药前处理提取药品GMP认证现场检查不合格项进行质量风险分析评估，根据风险等级，采取纠正措施，将质量风险降低至可接收水平，确保产 品质量。2. 概述2021年11月21日至11月23日，四川省食品药品管理局委派 GMP认证检查组对我 公司申请片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、搽剂含中药前处理提取 GMP认证进行了为期三天

2、的GMP认证现场检查。检查组现场检查情况为：无严重缺陷项，主要缺陷项 1项，一般 缺陷12项。3. 范围本次评估范围：对GM认证主要缺陷项1项，一般缺陷12项逐项进行风险评估。4. 职责4.1质量部QA室质监员：负责本风险评估报告的起草。4.2质量部经理：负责本风险评估报告的审核。4.3质量总监质量受权人：负责本风险评估报告的批准。4.4质量管理员：负责本风险评估报告监督实施。5. 内容5.1 定义5.1.1 质量风险管理：是在整个产品生命周期中采用前瞻或回忆的方式，对质量风险 进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻 性地推断未来可能会发生的事件，通过风

3、险控制，防止危害发生。5.1.2 风险：危害发生的可能性和严重性的组合。5.1.3 危害：对健康的损害，包括由于产品质量或可获得性下降引起的损害。5.1.4 危害源：产生危害的潜在根源。5.1.5 可能性：危害源发生的可能程度，程度可以用不同等级来表示。5.1.6 严重性：危害源有可能造成的后果。可能会产生不止一种的后果，后果可以定 性或定量表述。5.1.7 风险评估：对信息进行综合处理的系统化过程， 支持风险管理过程中的风险决 策。包括风险识别、风险分析和风险评价在内的全部过程。信息可以包括历史数据、理论 分析、基于可靠信息的见解以及利益相关者的关注。利益相关者为可以影响风险、受到风险影响或

4、自认为会受到风险影响的任何个人、团体或组织，如病人、医护人员、管理机构 和药品生产企业。5.1.8 风险识别：根据风险提问和问题描述，系统地使用信息来识别潜在危害源。5.1.9 风险分析：对所确定的危害源有关的风险进行估计。风险评价：用定性或定量的方法，将被评估的风险与既定的风险准那么进行比拟， 以确定风险的显著性。风险准那么：评价风险严重性的依据。包括相关的本钱及收益，法律法规要求， 社会经济及环境因素，利益相关者的态度，优先次序和在评估过程中的其他要素。风险控制：实施风险管理决策的行为。包括降低和/或接受风险的决定。风险降低：采取措施减少危害发生的可能性和严重程度。在采取降低风险的措 施时

5、，可能会引入新的风险或增加已有风险的严重性，可能需重新进行风险评估。风险接受：接受风险的决定。取决于风险准那么。风险沟通：决策者和其他利益相关者之间交换或分享关于风险的信息。风险回忆：在风险管理过程中，考虑新的知识和经验的一个步骤。5.2风险管理小组组成序号姓名部门职务主要经历和专长01XX企业负责人组长从事药品生产、质量管理多年，有较丰富风险管理经验02XX质量总监风险管理流程负责人从事药品生产、质量管理多年，有较丰富风险管理经验03XX生产总监组员从事药品生产、质量管理多年，有较丰富风险管理经验04XX设备工程部经理组员从事设备管理多年，有较丰富风险管理经验05XX质量部QA组员从事药品质

6、量管理多年，有一定风险管理经验|06X生产部经理组员从事药品生产、质量管理多年，有风险管理经验07X车间主任组员从事药品生产管理多年，有风险管理经验08X车间主任组员从事药品生产管理多年，有风险管理经验09X质量部QA组员从事药品质量管理多年，有一定风险管理经验|10X供给部经理组员从事药品设备采购多年，有风险管理经验11X质量部经理组员从事药品生产、质量管理多年，有风险管理经验12XQC室主任组员从事药品生产、质量管理多年，有风险管理经验13XX生产部操作员从事药品生产操作多年，有风险意识5.3风险可接受准那么根据公司?风险管理制度?，本风险管理方法和工具为故障模式与影响分析FMEA，我们从

7、风险的严重性、发生可能性、可识别性 3个方面对风险优先级别进行评估，并采取 相应纠正措施对风险进行控制，必要时对潜在的问题进行深入分析，采取预防措施，以确 保质量风险控制在可接受水平，防止质量事故的发生，确保产品质量。风险的评价：参照以下表格对该危害源的严重性、可能性、可识别性检测性进行定量。即将不同水平以数值区间区分开，并将不同水平等级数值化严重性定量：严重程度S描述高3直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可 跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些 GMP原那么，或直接影响GMP原那么，可能引起检 查或审计中产生偏差。危害生产厂区活动。中2尽管不存在对产品或数据的

8、相关影响，但仍间接影响产品质量要 素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响。低1尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响， 但对产品质量要素 或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响。检测性定量:可检测性D描述低3通过周期性手动控制可检测到错误或不存在能够检测到错误的机制中2通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高1自动控制装置到位，监测错误例：警报或错误明显例：错误 导致不能继续进入下一阶段工艺可能性定量:可能性O描述高3容易发生，如：手工操作中的人为失误。中2很少发生，如：需要初始配置或调整的自动化操作失败低1

9、发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败5.4对风险评价RPN 风险优先系数计算，将各不同因素相乘：严重性、可能性及检测性可识别 性，可获得风险系数RPN = S*D*O 。高优先级水平：RPN 1227,此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高 可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应首先集中于确认已采用 控制措施且持续执行。中优先级水平：RPN 69,此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及 /或降低 风险产生的可能性来降低最终风险水平。 所采用的措施可以是规程或技术措施， 根据评估, 必要时应经过验证。低优先级水平：RPN 14,此风险水平为可接受，

10、无需采用额外的控制措施。6. GMP认证缺陷项风险分析评估表评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险分析风险评估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN高中低采取的措施实施情况严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN01对中药材中 药饮片取样 时的异常包件 未作出规定附录8?取 样?第二十四 条?中药材中 药饮片取样 标准操作规 程?未对中药 材取样时可 能发现的异 常包件情况 作出规定未能充分 考虑中药 材的不均 一性，可 能对中药 材取样的 代表性有 影响取样人员存在将异 常

11、包件作为正常检 验样品取样的可能3126中通过对抽取的混合样品按质量标准全项检验 控制物料的质量，合格前方可放行投入使用， 对产品质量无影响，冋时修订?中药材中 药饮片标准操作规程?，增加“异常包件单 独抽样检验的规定，按公司?变更管理制 度?进行文件变更流程，对取样人员进行培 训后生效，中药材中药饮片取样人员严 格执行，方案完成期限 2021年11月26日。 变更关闭后相关资料质量部 QA室负责归档。311302局部房间未安 装纱窗第四 十三条前处理提取 车间和质量 部的局部房 间未安装纱 窗不能有效 防止昆虫 和蚊蝇的 进入认证时正值冬季，未 全面考虑其它季节 防止昆虫等进入的 措施。在未

12、安装纱窗 的情况下，容易导致 昆虫等异物的进入。3216中由设备工程部负责安装纱窗，责任人贾继道， 方案完成期限2021年11月29日，留存影像 资料，安装纱窗后能有效防止昆虫和蚊蝇的 进入。该纠正措施完成后相关资料由质量部 QA室负责归档。311303局部中间站物 料无货位卡， 仅有物料标中药固体制 剂车间洁净 区中间站存经调查，由于QA人员和班操作人员对?中间站暂存间管理制度? 理解不深刻，只在每2214低由于每个单包件都贴具了?物料/产品标识卡?，标明了品名、批号、规格、数量、加工 及质量状态、操作日期等，不冋批次物料均3113评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险分析风险评

13、估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析重性S可能性O可 检 测 性DPRN高中低采取的措施实施情况重性S可能性O可 检 测 性DPRN签，设施未严 格进行定置管 理第四十七 条放的中间产 品五淋化石 浸膏粉批 号：151101、 待包装产品 五淋化石胶 囊批号：151101无货 位卡，局部功 能房间的台 秤、地垫、移 动除尘设施 等未设置有 序存放的标 识组长监督 不力造成 的。该缺 陷的产生 为偶发原 因。个单独包件上贴具 了?物料/产品标识 卡?；操作人员对?定 置管理制度?理解不 深刻，台秤外、地垫、 移动除尘设施虽然 集

14、中存放，地面未有 明显区域标识，对生 产秩序可能造成一 定影响集中存放，不会发生混淆，且中间站物料帐 准确完整，物料及产品流向做到了有效控制， 对产品质量无影响，车间物料管理员立即增 加货位卡，留存影像资料；车间主任宋军立 即设置台秤、地垫、移动除尘设施有序存放 的标识，留存影像资料。生产部经理赵智程 负责检查整改结果，QA质监员跟踪确认。该 纠正措施方案完成期限 2021年11月26日。评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险分析风险评估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN高

15、中低采取的措施实施情况严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN04中药固体制剂 车间颗粒分装 间内全自动包 装机无料口盖第五十三 条经查，是操作 人员将进料 口盖清洁干 燥后存放于 器具存放间， 未及时盖上 进料口， QA 人员开工前 确认不力造 成的。无防止粉 尘扩散的 措施，现 场操作人 员可能吸 入少量粉 尘，该缺 陷的产生 为偶发原 因。颗粒分装间空调为 直排，且房间相对于 洁净走廊呈负压，不 会造成粉尘扩散，对 产品质量根本无影 响。2214低中药固体制剂车间启动?偏差管理制度?，操作人员做应急处理，严格执行?生产过程管 理制度?要求，立即盖上清洁枯燥的料口盖， 留存影像资料。方案

16、在 2021年11月26日完 成?偏差处理单?内容。偏差处理结束后相 关资料由质量部 QA室负责归档。111105固体制剂车间 中控室设有纯 化水管及清洁 水槽，且无温 湿度计。第五 十六条主要是中药 固体制剂车 间厂房设计 考虑欠周到， 更多考虑崩 解时限检测、 密封性测试 对纯化水的易对中间 产品重差 检测产生 影响。对产品重差检测可 能产生影响。由于D 级洁净区的温湿度 控制范围要求温度 18C -26 C、相对湿 度45%-65% 与天 平的最正确检测环境温度 18C -26C、3216中质量部按公司?变更管理制度?进行车间辅 助房间内部变更，将未设纯化水管及清洁水 槽的不合格品暂存间

17、与中控室进行调换，并 安装温湿度计，及时记录温湿度，同时满足 中控室检测环境和车间设置不合格品暂存间 的要求，留存影像资料，质量部跟踪变更执 行情况至变更关闭，方案在2021年11月28日完成?变更申请表?，责任人质量总监邹亚1111评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险分析风险评估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN高中低采取的措施实施情况重性S可能性O可 检 测 性DPRN需要，忽略了 精密天平的 最正确检测环 境要求。相对湿度55%-75% 相差不大，再通过天 平的年度

18、检定及公 司每月两次自效、制 定中间产品及成品 重差内控标准控制 质量，能够保证产品 质量。玲。变更完成后相关资料由质量部QA室负责归 档。06质量部阴凉留 样室未将内服 和外用药贮存 区域明显隔断第五十七 条阴凉留样室 内存放有外 用药儿肤康 搽剂，批号：151001、151002、151101和内 服药小儿氨 酚黄那敏颗 粒，批号：未考虑内 服和外用 药的分区 存放留样成品为试生产 批次，其内外包装均 用模拟上市包装的 空白包装材料进行 包装，密封良好，可 保证产品贮存期的 平安性和质量一致 性，风险发生几率和 水平均较低。2112低参考GSP标准的要求进行分区隔离存放，质 量部QC室负责

19、进行分区存放管理，用空白留样 柜将外用药和内服药隔离，分区存放，阴凉留样 室设有前后两个进口，外用药和内服药分别从各 自进口进入，不同进口的门牌分别标识为“口服 药阴凉留样室和“外用药阴凉留样室，留存影 像资料。责任人QC室主任何燕，方案于2021年 11月27日完成。该纠正措施完成后，相关资料 质量部QA室负责归档。1111评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险分析风险评估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN高中低采取的措施实施情况重性S可能性O可 检 测 性DPRN151

20、001、151002、151003，未分库存放07原料库建造方 式未能够充分 满足物料的贮 存第五十八 条条件存放有对乙 酰氨基酚批 号：150602, 数量：325kg 的原料药库 房顶部无天 花板不能有效 防止粉尘原料药库房有屋顶， 无密封隔离天花板， 空气中的少量粉尘， 如进入会落在物料 外包装上。虽然原料 药均为内外双层包 装，可有效阻止粉尘 进入内层包装，但对 贮存物料发生内外 包装均破损，库管人 员未及时发现处理 时，物料有可能发生 污染。3216中通过库管人员每日巡查，冋时库房设置有有 效防止昆虫等异物进入的控制措施挡鼠板、 灭蝇灯、门缝密封胶片，可对风险进行控制。 因公司综合仓

21、库二设有不合格品库，且有天花板，面积可满足原料药贮存要求，设备工程部按 照?变更管理制度?流程提出变更申请，将综合 库房二中的不合格品库与原料库进行调换，供给 部配合实施，质量部批准并跟踪变更执行情况， 直至变更关闭，留存影像资料。方案完成期限 2021年11月28日。变更完成后相关资料由质量 部负责归档。1111评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险分析风险评估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN高中低采取的措施实施情况重性S可能性O可 检 测 性DPRN08生产设备清洁

22、状态标识不完 整第八十七 条前处理提取 车间、固体制 剂车间局部 功能房间内 的设备清洁 状态标识上 无清洁时间、 有效期、清洁 人及复核人 内容清洁状态 标识设计 不完整， 原标识设 计仅有“已清 洁文字 描述，无 清洁时 间、清洁 人、有效 期项、复 核人项，设备清洁可能发生 未经复核的情况，造 成其清洁效果合格 判断有误，风险水平 中等。由于各工序有 清场合格证，同时清 场记录纳入批生产 记录的相关管理控 制，风险可控制度 高。3216中生产部负责重新设计清洁状态标识卡，留存 影像资料，方案完成时间2021年11月24日， 责任人生产部经理赵智程， 该纠正措施完成后， 相关资料质量部QA

23、室负责归档。111109质量控制室仪 器校准规程不 够全面第二 百二十一条使用频率较咼 的仪器，如高效 液相,强制检定 期限为2年，在 此两年期间内， 企业无自校规对GMP第二百二十 一条项下 第7点内 容理解不 全面，着高效液相经检定投入使 用一段时间后超过半 年，可能发生微小 飘逸而影响检验结 果。但高效液相本身2112低质量部QC室按照?变更管理制度?要求，新 增?检验仪器、设备期间核查标准操作规程?BC-JF-0080-V01，规定使用频率高的高效液相色谱仪、紫外-可见分光光度计等定期内 部校准频率，文件由质量部经理批准，对QC1111评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险

24、分析风险评估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN高中低采取的措施实施情况严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN程重点放在 了精密仪 器的检定 方面允许存在土 2%的误 差，同时每次实验均 按规定进行了系统 适应性实验，消除系 统误差，总体风险水 平较低人员进行培训合格后生效，QA人员跟踪变更 实施情况至变更关闭，相关资料由质量部QA 室负责归档。10个别检查标准 操作规程和质 量标准内容不 全；个别检验 记录编码编制 连续性欠缺； 图谱的表示不 符合标准第 二百二十三条【四】、【六】

25、7?杂质检查 标准操作规 程?和?石韦 质量标准?中 对石韦的杂 质检查项规 定W3%,但未 规定操作时 具体的石韦 检验取用数 量；小儿氨酚 黄那敏颗粒对GMP第 二百二十 三条【四】、【六】7 内容理解 不深刻； 检验人员 对?检验 测试管理 制度?执 行不到位操作规程和质量标 准未规疋杂质检查 取用数量，可能造成 检验人员实验时无 依据而随意称量，但 石韦检验记录中规 定取样量30g，检验 人员按记录规定进 行了称量检验，检验 结果可信；小儿氨酚 黄那敏颗粒批号： 151001 的成品检2112低质量部QC室按照?变更管理制度?要求，修 订?杂质检查标准操作规程?和?石韦质量 标准?，在

26、以上文件中规定各类药材杂质检查 取样量；修订小儿氨酚黄那敏颗粒理化检验 记录和微生物检验记录的编码，统为冋个文件编码。质量部经理批准变更， 对QC人 员进行培训合格后生效，QA人员跟踪变更实 施情况至变更关闭，相关资料由质量部 QA室 负责归档；质量部QC室启动?偏差管理制度?，严格执 行?检验与测试管理制度?，用彩色蜡笔绘制 薄层色谱图，留存空白检验记录。方案在20211111评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险分析风险评估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN高中低采取的

27、措施实施情况重性S可能性O可 检 测 性DPRN批号：151001 的 成品检验记 录中编码不 完整，薄层色 谱图斑点未 用颜色蜡笔 标识，不能直 观反映薄层 情况验记录中，理化检验 和微生物检验记录 分别编码，薄层色谱 2图斑点未用颜色蜡 笔标识，对产品检验 结果判断影响小，风 险等级低年11月29日完成?偏差处理单?内容。偏差 处理完成后相关资料由质量部QA室负责归档。11前处理提取车 间药材炮制间 外水蒸汽排放 管道未进行有 效控制附录 5?中药制剂? 第十条前处理提取 车间窗外未 采取有效措 施对水蒸汽 的排放进行 有效控制，主 要是施工时 水蒸汽管道水蒸汽可 能进入药 材炮制 间，对

28、操 作间能见 度产生影 响。该风险对炮制过程 药材质量影响小，风 险等级低。2112低设备工程部负责延长水蒸汽排放管道引入主 管下疏水阀排放井，对水蒸汽的排放到达有 效控制，留存影像资料，责任人设备工程部 经理贾继道，方案完成时间2021年11月29日，该纠正措施完成后，相关资料质量部 QA室 负责归档。1111评估对象：GM歛证缺陷项质量风险评估表风险识别风险分析风险评估风险优先 级风险控制措施结果确 认剩余风险 评估序 号风险的来源风险调查潜在失败 /故障后 果风险分析严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN高中低采取的措施实施情况严 重 性S可能性O可 检 测 性DPRN排放口外接 段较短造成 的12收膏容器规格 不统一，不利 于操作附录 5?中药制剂? 第十一条中药提取车 间收膏间内， 现场放置的 收膏桶有大 小两种规格， 收膏操作时 用小桶接收 后倒入大桶 存放。主要是收 膏口离地 距离比拟 短，大桶 不便操 作，故用 小桶直接 收膏，但 装量较 少，用桶 数量较 多，采取 转移至大更多考虑浸膏方便 在冻库贮存和转运， 而未充分考虑防止 交叉污染。大小桶均 经过消毒后使用，而 同一时间只能进行 一种浸膏的收膏操 作，发生交叉污染可 能性小。公司目前冻 库面积完全能满足 在产