MRSA肺炎的诊治进展

1、整理课件MRSA肺炎的诊治进展肺炎的诊治进展中山大学孙逸仙纪念医院呼吸内科中山大学孙逸仙纪念医院呼吸内科江山平江山平整理课件MRSA肺炎的危险因素肺炎的危险因素MRSA肺炎的临床表现与肺炎的临床表现与X线特征线特征MRSA肺炎与肾小球肾炎肺炎与肾小球肾炎利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA肺炎的优势肺炎的优势整理课件 MRSA肺炎的危险因素肺炎的危险因素整理课件MRSA 肺炎的危险因素肺炎的危险因素MRSA定值MRSA感染病史高龄慢性开放性伤口（褥疮/压力性溃疡）入住ICU时APACHE 评分高存在以下疾病或情况 慢性肾脏病 糖尿病 外周血管疾病 心血管疾病 恶性肿瘤 COPD 胸腔积液 免疫抑制

2、1：Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Suppl 4:3-18. 2：Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Suppl 4:19-36. 3：PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e89579.4:. BMC Infectious Diseases 2011, 11:3035: . PLoS ONE.2013; 8(11): e79716. 反复就诊于医疗体系（包括医院、长期护理、护士家庭、家庭护理、血透中心和医生办公室）气管插管之前使用抗菌药物治疗(DDD)VAP发生前的机械通气时间手术侵入性操作（如透析、中

3、心静脉导管 24h）注射用药物使用肠道喂养糖皮质激素治疗宿主因素宿主因素医疗保健相关因素医疗保健相关因素整理课件 MRSA肺炎的临床与肺炎的临床与X线特征线特征整理课件MRSA肺炎的基础疾病及症状肺炎的基础疾病及症状Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings. The British Journal of Radiology, 2012: 85; e168e

4、175整理课件MRSA肺炎的常见影像学表现肺炎的常见影像学表现Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings. The British Journal of Radiology, 2012: 85; e168e175整理课件肺气囊整理课件整理课件整理课件整理课件整理课件整理课件金黄色葡萄球菌肺炎金黄色葡萄球菌肺炎X线表现以毛玻璃征最常见。线表现以毛玻璃征最常见。

5、其他依次为支气管壁增厚、小叶中心结节（树呀征其他依次为支气管壁增厚、小叶中心结节（树呀征或边界不清的小结节）、实变、网状斑块、支气管或边界不清的小结节）、实变、网状斑块、支气管扩张、小叶间隔增厚、空洞、结节和胸积液。扩张、小叶间隔增厚、空洞、结节和胸积液。但最特征的影像学表现为肺气囊。但最特征的影像学表现为肺气囊。Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings.

6、 The British Journal of Radiology, 2012: 85; e168e175整理课件 金黄色葡萄球菌肺炎与肾小球肾炎金黄色葡萄球菌肺炎与肾小球肾炎整理课件胸部胸部HRCT2012-9-25姓名：刘姓名：刘# 性别：男性别：男 年龄：年龄：28岁岁 职业：无业职业：无业入院时间：入院时间：2012-9-25 病案号：病案号：697941主诉：反复发热伴腰痛、双下肢浮肿主诉：反复发热伴腰痛、双下肢浮肿10日，气促日，气促1天。天。静脉药隐；左右手对称部位血培养，支气管分泌物培静脉药隐；左右手对称部位血培养，支气管分泌物培养均为金黄色葡萄球菌养均为金黄色葡萄球菌整理课件

7、治疗经过治疗经过患者入院后（患者入院后（9-25）予无创呼吸机辅助呼吸，）予无创呼吸机辅助呼吸， 万古霉素抗感染治万古霉素抗感染治疗；疗；患者肾功能进行性恶化，尿量进行性减少，患者肾功能进行性恶化，尿量进行性减少，24小时尿量小时尿量100ml，行行CRT治疗；治疗；9-26改气管插管呼吸机辅助呼吸，利奈唑胺抗感染治疗改气管插管呼吸机辅助呼吸，利奈唑胺抗感染治疗输注丙种球蛋白、白蛋白、输血等支持治疗；输注丙种球蛋白、白蛋白、输血等支持治疗；患者症状、血气及胸内影像学好转，患者症状、血气及胸内影像学好转，2012-10-7拔除气管插管。拔除气管插管。整理课件利奈唑胺治疗前后胸片对比利奈唑胺治疗前

8、后胸片对比2012-10-72012-9-25整理课件出院时情况出院时情况神情，低流量吸氧神情，低流量吸氧(2L/min)无气促，少许咳嗽，咳少量白色粘稠痰，无气促，少许咳嗽，咳少量白色粘稠痰，无胸痛、腹痛，无恶心、呕吐，无胸痛、腹痛，无恶心、呕吐，24小时尿量小时尿量1120ml；查体：查体：T 37.5，P 96次次/分，分，R 17次次/分，分，BP119/77 mmHg，双肺呼吸，双肺呼吸音粗，可闻及少量湿性啰音，心率音粗，可闻及少量湿性啰音，心率96次次/分，律齐，未闻及杂音，腹分，律齐，未闻及杂音，腹软，无压痛，双下肢无水肿。软，无压痛，双下肢无水肿。辅助检查：辅助检查： 血常规：

9、血常规： WBC 20.24109/L，NEU 79.3 %，HGB 66 g/L，PLT 205109/L； 生化：生化：AST 38 U/L，ALT 32 U/L，TBIL 11.2 umol/L，ALB 27.8g/L， Cr 469 umol/L整理课件整理课件 Staphylococcal enterotoxins are known to act as superantigens. Superantigens can bind directly to major histocompatibility complex class II on antigen-presenting ce

10、lls and are recognized by T cell receptor (TCR). They bind only to V chain on the TCR,and cause massive activation of T cells and subsequent release of T cell-derived cytokines, such as IL-2, TNF and INF-y.整理课件 The pathogenesis of MRSA-GN is speculated as follows; long-term infection of MRSA leads t

11、o the production of Staphylococcal enterotoxins and these substances act as superantigens. That causes massive T cell activation and released cytokines induce kidney injuries including tubulointerstitial nephritis. The cytokines also cause polyclonal B cell activation that leads to the formation of

12、immunecomplex, resulting in glomerulonephritis . Most cases with MRSA-GN reveal rapidly progressive glomerulonephritis with various degrees of proteinuria and elevation of serum IgA and IgG 整理课件 In addition to the superantigen-related glomerulonephritis,staphylococcal infections associated with glom

13、erulonephritis have been reported: bacteremia associated with infected ventriculoatrial shunt , bacteremia associated with endocarditis, and glomerular lesion associated with visceral abcesses. In these cases, the level of complement is low, cryoglobulins are frequent, and the elevated immunoglobuli

14、n type is IgG but not IgA. 整理课件整理课件整理课件整理课件整理课件整理课件金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠毒素(超抗原)抗原呈递细胞 T 细胞细胞因子小管间质肾炎小管间质肾炎过敏性紫癜过敏性紫癜B 细胞抗体形成抗原抗体复合物肾小球肾炎肾小球肾炎ANCA血管炎细胞膜抗原肾小球基底膜赘生物脱落血流感染腹主动脉营养血管受累肾动脉栓塞肾实质脓肿坏死性动脉炎肾功能受损肾功能受损假性主动脉瘤肾动脉受累IgA肾病肾病整理课件 金黄色葡萄球菌肺炎的临床表现复杂多样，金黄色葡萄球菌肺炎的临床表现复杂多样，可以通过多种机制导致急性肾功能受损。可以通过多种机制导致急性肾功能受损。对此，临床

15、医生必须予以高度重视。对此，临床医生必须予以高度重视。 整理课件 利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA肺炎的优势肺炎的优势整理课件利奈唑胺与万古霉素在粒缺伴发热肿瘤患者中利奈唑胺与万古霉素在粒缺伴发热肿瘤患者中疗效和安全性：随机、双盲疗效和安全性：随机、双盲& &对照实验对照实验一个新研究一个新研究Efficacy and Safety of Linezolid Compared with Vancomycin in a Randomized, Double-Blind Study of Febrile Neutropenic Patients with CancerClinica

16、l Infectious Diseases 2006; 42:597607 2006 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved.1058-4838/2006/4205-0003$15.002000年年4月月18日：日：FDA批准利批准利奈唑胺上市奈唑胺上市整理课件随机、双盲、多中心研究，共入组随机、双盲、多中心研究，共入组611例病人例病人整理课件粒缺伴发热患者中利奈唑胺组较万古霉素组退热更快粒缺伴发热患者中利奈唑胺组较万古霉素组退热更快ME*MITT*P=0.04P=0.01*单位：天Efficacy

17、 and Safety of Linezolid Compared with Vancomycin in a Randomized, Double-Blind Study of Febrile Neutropenic Patients with CancerClinical Infectious Diseases 2006; 42:597607 Clinical Infectious Diseases 2006; 42:597607 2006 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. 1058-483

18、8/2006/4205-0003$15.00整理课件Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.时间：时间：2004年年1月月-2009年年4月；月；对象：对象：52例例MRSA所致脓毒症并使用所致脓毒症并使用LZD治疗的患者治疗的患者；发热发热定义：定义： 体温大于体温大于38；明显退热明显退热定义：定义：体温下降超过体温下降超过1。n 3天内退热天内退热l 3天内未退热天内未退热临床回顾性分析结果： 28例发热患者中64%在3天内退热，退热中位时间为3天； MRSA培养转阴中位时间为8天。日本

19、：日本： 利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA脓毒症可早期退热脓毒症可早期退热整理课件日本：利奈唑胺治疗日本：利奈唑胺治疗MRSA脓毒症可早期退热脓毒症可早期退热整理课件利奈唑胺对利奈唑胺对MRSA的毒性抑制作用的毒性抑制作用 可能是其治疗可能是其治疗MRSA感染早期退热的原因感染早期退热的原因Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.整理课件Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第一步：比较利奈

20、唑胺与万古霉素的抗菌作用第一步：比较利奈唑胺与万古霉素的抗菌作用鼻腔接种MRSA悬液（106107 CFU/小鼠)6周龄雌性BALB/c小鼠6周龄雌性BALB/c小鼠利奈唑胺（LZD）0.4 mg/小鼠即12 mg/kg 体重万古霉素VCM）1 mg/小鼠即40 mg/kg 体重 * 治疗用药途径均为皮下注射； * 分别于MRSA感染后2小时、6小时获得小鼠肺组织，进行细菌数测定。实验设计实验设计实验结果实验结果u MRSA感染后2小时及6小时时肺内细菌数在LZD组和VCM组间无差异。动物实验动物实验整理课件Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemo

21、ther, 2012; 56(4):1744-1748.第二步：证实利奈唑胺抑制第二步：证实利奈唑胺抑制MRSA肺炎细胞因子的产生肺炎细胞因子的产生鼻腔接种MRSA悬液（106107 CFU/小鼠)6周龄雌性BALB/c小鼠6周龄雌性BALB/c小鼠利奈唑胺（LZD）0.4 mg/小鼠即12 mg/kg 体重万古霉素VCM）1 mg/小鼠即40 mg/kg 体重 * 治疗用药途径均为皮下注射；* 分别于MRSA感染后2小时、6小时获得小鼠肺组织，进行细胞因子检测。实验设计实验设计实验结果实验结果动物实验动物实验整理课件第三步：证实利奈唑胺抑制第三步：证实利奈唑胺抑制MRSA肺炎细胞因子产生的作

22、用呈量效相关肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关整理课件Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第三步：证实利奈唑胺抑制第三步：证实利奈唑胺抑制MRSA肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关实验结果：不同组别实验结果：不同组别TNF- 、IL-6水平比较水平比较u 利奈唑胺显著抑制MRSA肺部感染后TNF-和 IL-6产生，且呈现剂量依赖性（* P 0.01， P 0.05）；u 不同治疗组间肺内细菌数无显著性差异。* *动物实验动物实验整理课件Yoshizawa S,

23、et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第三步：证实利奈唑胺抑制第三步：证实利奈唑胺抑制MRSA肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关肺炎细胞因子产生的作用呈量效相关动物实验动物实验整理课件Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第四步：证实第四步：证实Sub-MICs利奈唑胺抑制利奈唑胺抑制MRSA产生毒素产生毒素动物实验动物实验整理课件Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemo

24、ther, 2012; 56(4):1744-1748.第四步：证实第四步：证实Sub-MICs利奈唑胺抑制利奈唑胺抑制MRSA产生毒素产生毒素实验设计实验设计* 利奈唑胺MIC：2mg/L；0.5MIC=1g/ml，0.25MIC=0.5g/ml，0.125MIC=0.25g/ml；* 进行细胞因子检测。MRSA悬液MRSA+1倍倍MIC LZD（过夜孵化）MRSA+0.5倍倍MIC LZD（过夜孵化）MRSA+0.25倍倍MIC LZD（过夜孵化）MRSA+0.125倍倍MIC LZD（过夜孵化）MRSA悬液LZD s.c.感染前1h动物实验动物实验整理课件Yoshizawa S, et

25、al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.第四步：证实第四步：证实Sub-MICs利奈唑胺抑制利奈唑胺抑制MRSA产生毒素产生毒素实验结果实验结果u 亚抑菌浓度利奈唑胺能明显抑制MRSA产生的IL-6，而感染前予以利奈唑胺并不未抑制IL-6的产生（* P 0.05， P 0.01） ；u 0.5g/ml（1/4MIC）组、0.25g/ml （1/8MIC）组与对照组在细菌数量上无统计学差异。*动物实验动物实验整理课件研究重要推论研究重要推论 The immunoregulatory activities of antimicr

26、obial agents may, in addition to their antimicrobial effects, have a protective effect against the destructive local inflammatory response in areas of infection. The present data suggest potent virulence factor-suppressing activity of LZD, which results in a reduction of inflammatory cytokine produc

27、tion. Since these effects were observed at LZD concentrations that are achievable in human serum with the conventional dosing, they may explain at least in part early defervescence observed in patients treated with LZD, despite the presence of positive cultures of MRSA from normally sterile sites.Yo

28、shizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2012; 56(4):1744-1748.利奈唑胺有抗感染和免疫调利奈唑胺有抗感染和免疫调节作用，对感染部位的局部节作用，对感染部位的局部破坏性炎症反应有保护作用。破坏性炎症反应有保护作用。利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSA感染的感染的早期退热作用可能与其抑制早期退热作用可能与其抑制MRSA毒性因子的产生有关毒性因子的产生有关整理课件利奈唑胺减轻利奈唑胺减轻MRSA肺炎中性粒细胞介导的炎症反应同时避免肺炎中性粒细胞介导的炎症反应同时避免相关肺损伤相关肺损伤n 背景：利奈唑胺除了直接抗细菌作用外，还具有

29、抑制毒素产生及毒力因背景：利奈唑胺除了直接抗细菌作用外，还具有抑制毒素产生及毒力因子表达的额外效应。子表达的额外效应。n 目的：评价抗球菌药物对目的：评价抗球菌药物对MRSA感染的疗效以及免疫相关肺损伤情况。感染的疗效以及免疫相关肺损伤情况。Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.整理课件Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验设计实验设计取材取材取材取材取材取材取材取材0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

30、32 34 36 38 40 42 44 46 48 (H) 6周龄周龄RjOrl瑞士小鼠瑞士小鼠气管注入气管注入MRSA悬液悬液给药给药 第一次第一次 第二次第二次 第三次第三次 第四次第四次未治疗组未治疗组利奈唑胺组利奈唑胺组80mg/kg q12h s.c.万古霉素组万古霉素组110mg/kg q12h s.c.* 取材后测定炎症因子取材后测定炎症因子TNF- 、IL-1、MIP-2及及MPO活性，并进行组织活性，并进行组织学和免疫组化分析。学和免疫组化分析。整理课件Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验结果实验结

31、果整理课件Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验结果实验结果u 与对照组及万古霉素组相比，利奈唑胺组在MRSA感染8小时后TNF- 水平显著降低（ * P 0.05 ）。*整理课件Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验结果：利奈唑胺有效减轻实验结果：利奈唑胺有效减轻MRSA所致肺损伤所致肺损伤未感染未治疗未感染未治疗感染未治疗感染未治疗利奈唑胺组利奈唑胺组万古霉素组万古霉素组不同组别不同组别MPO活性比较活性比较（sham 未感染未治疗；未感染未治

32、疗；*P .001； *P .05 ）u 与对照组及万古霉素组相比，利奈唑胺组在MRSA感染8小时、48小时后MPO活性显著下降；u 相应的，MRSA感染8小时后利奈唑胺组小鼠肺组织病理显示中性粒细胞浸润减少，提示免疫相关肺损伤减轻。整理课件Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.实验结果：利奈唑胺有效减轻实验结果：利奈唑胺有效减轻MRSA所致肺损伤所致肺损伤整理课件Jacqueline C, et al. J Infect Dis. 2014;210(5):814-23.整理课件利奈唑胺抑制体内葡萄利奈唑胺抑制体内葡萄球菌毒

33、素的产生球菌毒素的产生并且改善兔子模型中坏并且改善兔子模型中坏死性死性MRSA肺炎的生存肺炎的生存率率一个新研究一个新研究The Journal of Infectious Diseases 2013;208:7582 The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America新西兰大耳白兔麻醉后菌液通过儿科气管内导管直接注射1.5mL含SF8300接种液入肺部（主支气管上部1cm）。感染的兔子被随机分为三组：未治疗对照组、万古霉素组、

34、利奈唑胺组。在接种1.5、4、9小时后分别开始抗生素治疗。每3小时监测一次。存活下来的兔子36小时后安乐死。肺取出后切成0.5-cm 的块。三块肺在生理盐水中混合均匀，通过分层的血琼脂平板确定菌量。整理课件整理课件早期应用利奈唑胺治疗显著提高早期应用利奈唑胺治疗显著提高MRSA感染的生存率感染的生存率*P0.01*P0.001Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia. Diep BA,