ARB大剂量临床应用与预后改善

1、1会计学ARB大剂量临床应用与预后改善大剂量临床应用与预后改善一种新药的治疗剂量是如何确定的?ARB降压治疗目前推荐使用的剂量氯沙坦 50-100 mg/d缬沙坦 80-160 mg/d （2003，FDA批准320mg/d）厄贝沙坦 150-300 mg/d替米沙坦 40-80 mg/d坎地沙坦 8-16 mg/d收缩舒张期高血压单纯收缩期高血压危险降低 P危险降低 P死亡： 所有原因 14% 0.01 13% 0.02 心血管原因 21% 0.001 18% 0.01 非心血管原因 1% NS 致死和非致死性事件 脑卒中 42% 0.001 30% 0.001 冠心病 14% 0.01 2

2、3% 0.001收缩压降低10 - 12mmHg，或舒张压降低4 - 6mmHgPaul R.Conliln, et al Am J Hypertensions 2000;13:418-426ARBs 降压幅度氯沙坦 50100mg - 30.2/ - 16.6 mmHg （LIFE） 坎地沙坦 816mg - 20.7/ - 10.8 mmHg （SCOPE）缬沙坦 80160mg - 15.2/ - 8.2mmHg （VALUE）厄贝沙坦 150300mg - 20.0/ - 10.0mmHg （IDNT） 061218243036424854研究月份4050607080901001101

3、20130140150160170180收缩亚舒张压平均动脉压mmHg阿替洛尔 145.4 mmHg氯沙坦 144.1 mmHg阿替洛尔 80.9 mmHg氯沙坦 81.3 mmHgDahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛尔 102.4 mmHg氯沙坦 102.2 mmHg0246810121416发生首次事件的患者比例 (%)心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死氯沙坦阿替洛尔研究月份0612182430364248546066氯沙坦 (n)4605 4524446043924312424741894112404738971889901阿替洛尔 (n)45

4、88 4494441443494289420541354066399238211854876校正后危险性下降 13.0%, p=0.021未校正危险性下降 14.6%, p=0.009Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.危险病人数05101520p0.0001p0.0001p=0.006阿替洛尔氯沙坦Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.由于不良反应退出研究的比例 (%)所有不良反应严重药物不良反应药物不良反应 氯沙坦 阿替洛尔 50 mg 9% 10% 50 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗* 18% 20% 1

5、00 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗* 50% 43% 中断研究 23% 27% 平均剂量 82 mg 79 mg*排除ACEIs, AIIAs, beta blockers.Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.*Composite end point: doubling of baseline serum creatinine concentration; end-stage renal disease; death.Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.% With Event% With

6、 EventMonthsMonthsRisk reduction 22%P = 0.008Risk reduction 16%P = 0.024Time to Composite End point*PlaceboPlaceboLosartanPer-Protocol AnalysisITT AnalysisLosartan20151050012243648PlaceboLosartan% WithEventMonthsBrenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869.Risk reduction 32%P = 0.005First Hospit

7、alization for Heart Failure100 mg QDLosartan*n=751%71*Patients who took the dose more than 50% of the time.Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869. 入选RENAAL试验的病人分布 n=1513欧洲19%拉丁美洲18%北美洲46%亚洲17%Diabetes Care 2004, 27(4):874-879危险性下降: 35%P0.02治疗意向分析危险性下降: 36%P0.034Diabetes Care 2004, 27(4

8、):874-879危险性下降: 38%P0.079Diabetes Care 2004, 27(4):874-879危险性下降: 34%P0.055Diabetes Care 2004, 27(4):874-879减少47P0.001Diabetes Care 2004, 27(4):874-879Losartan (n)2744250424322390234423011285Captopril (n)2733253424632423237423291309Month612182430360510152025事件率 (%)氯沙坦 (n = 499 events)卡托普利 (n = 447 ev

9、ents)Relative Risk = 1.13 (0.99 to 1.28); P = 0.0690Dickstein K et al. Lancet. 2002;360:752-60. 氯沙坦50mg/天并不比卡托普利150mg/天占优势 ACEI 仍是有并发症的急性心梗患者的一线治疗 氯沙坦与卡托普利均对急性心肌梗死患者有益Pfeffer MA et al. N Eng J Med 2003;349(20):1893-1906.051015202530ValsartanComboCaptopril% of patients19.9%19.3%19.5%Pfeffer, McMurray

10、, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 =0.98； P = 0.726卡托普利00.050.10.150.20.250.3061218243036月缬沙坦 VS. 卡托普利: 危险比 = 1.00； P = 0.982 缬沙坦卡托普利+缬沙坦VALIANT研究主要终点：总死亡率总死亡率Off Drug0%15%30%16122036MonthTarget Dose0%30%60%Valsartan247 mgCaptopril117 mgmean dose at 1 year = Valsartan +

11、Captopril116 mg 107 mg缬沙坦可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%死亡率危险比利于有效药物利于安慰剂Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349三项研究的联合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(归因分析)缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益 VALIANT研究结果显示：缬沙坦 160mg bid （4 倍于推荐的起始剂量）治疗获得了比 OPTIMAAL 研究中氯沙坦 50mg qd（推荐起始剂量）更好临床转归改善. 药物剂量和治疗力度的差异可能是VILIANT研究与OPTIMAAL研究

12、结果差异主要原因之一Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.所有原因的死亡Probability of survival所有原因的死亡或住院Event-free probability猝死或复苏成功的心脏骤停Event-free probability0100 200400300500 600700Follow-up (days)卡托普利氯沙坦1.00.80.60.40.20.01.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20Adapted from Pitt B et al Lancet 2000;355:1582-1587 and

13、 Data on file, MSD.ELITE II 研究提示: Losartan 50 mg qd 剂量不足 较大剂量的ARB可能对心力衰竭患者提供更大的转归获益ScreenOpen titrationFollow-upLosartan 150 mg qdLosartan 50 mg qd2 weeksLosartan 12.5mg- 25mg qdRandomizationLosartan 100 mg qdLosartan 50 mg qd* Sham titration1 week1 week# patients already on AIIA may skip open label

14、 run-in period(1 week)Losartan 150 mg qdLosartan 50 mg qdLosartan 50 mg qd*LIFEMean dose82 mg VALUEMean dose151.7 mg PRIMEMean dose300 mg RENAALMean dose86 mg LosartanValsartanLosartanIrbesartan高血压糖尿病肾病ELITE IIMean dose41 mg OPTIMAALMean dose45 mg VALIANTMean dose247 mg CHARM Mean dose24mg LosartanC

15、andesartanLosartanValsartanVal-HeFT Mean dose？ Valsartan心力衰竭MI后心功能不全ELITE II平均剂量41 mg OPTIMAAL平均剂量45 mg LIFEMean dose82 mg RENAAL平均剂量86 mg 阳性结果中性结果HEAAL研究氯沙坦50mg vs 150mg结 论1. ARBs( 氯沙坦)治疗剂量大小对心、脑、肾的 保护以及心血管疾病患者临床转归至关重要。2. 较大剂量ARBs（如氯沙坦100mg/天）对增强靶器官保护作用明确且显著。 期待：HEAAL研究结果ARBs 降压幅度氯沙坦 50100mg - 30.2

16、/ - 16.6 mmHg （LIFE） 坎地沙坦 816mg - 20.7/ - 10.8 mmHg （SCOPE）缬沙坦 80160mg - 15.2/ - 8.2mmHg （VALUE）厄贝沙坦 150300mg - 20.0/ - 10.0mmHg （IDNT） 危险性下降: 36%P0.034Diabetes Care 2004, 27(4):874-879危险性下降: 38%P0.079Diabetes Care 2004, 27(4):874-879Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349缬沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危险比 =0.98； P = 0.726卡托普利00.050.10.150.20.250.3061218243036月缬沙坦 VS. 卡托普利: 危险比 = 1.00； P = 0.982 缬沙坦卡托普利+缬沙坦VALIANT研究主要终点：总死亡率总死亡率 VALIANT研究结果显示：缬沙坦 160mg bid （4 倍于推荐的起始剂量）治疗获得了比