临床药理学：25ch 抗感染药物-下

1、2021-10-132 3Pharmacodynamics（PD）Pharmacokinetics（PK）4 任何抗菌药物，除口服不吸收或局部应用者外均经任何抗菌药物，除口服不吸收或局部应用者外均经历体内过程。抗菌药物的药代动力学特点直接影响药物历体内过程。抗菌药物的药代动力学特点直接影响药物在感染部位的在感染部位的浓度浓度高低高低 决定抗菌杀菌的决定抗菌杀菌的持续时间持续时间。12345 6789常见的CYP450酶抑制剂大环内酯类 (3A4)三唑类抗真菌药(2C19, 3A4)喹诺酮类(1A2)甲硝唑(2C9, 3A)异烟肼(1A2)西咪替丁 (2C19, 3A)三环类抗抑郁药 (2D6)

2、胺碘酮 (2C19, 3A)维拉帕米(3A) 酶抑制效应发生迅速 常可导致临床不良反应的发生 酶诱导剂和酶抑制剂合用时，酶抑制剂效应占主导1112 各类抗菌药物体内吸收、分布、代谢各类抗菌药物体内吸收、分布、代谢和排泄过程各具特点，选用药物时除考虑和排泄过程各具特点，选用药物时除考虑其抗菌作用外，尚应结合其临床药理特点其抗菌作用外，尚应结合其临床药理特点选择易达到感染组织或体液的药物选择易达到感染组织或体液的药物，以在病灶内达到有效抑菌或杀菌药物浓度以在病灶内达到有效抑菌或杀菌药物浓度131415 细菌学概念细菌学概念 临床概念临床概念16抗菌药物的PAE抗菌机制抗菌机制抗菌药物抗菌药物细菌细

3、菌PAE（h）in vitroin vivo 干扰细菌细干扰细菌细胞壁的合成胞壁的合成-内酰胺类内酰胺类革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌121261 影响细菌蛋白影响细菌蛋白质的合成质的合成氨基糖苷类氨基糖苷类喹诺酮类喹诺酮类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素利福平利福平革兰阳性球菌革兰阳性球菌26410革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌262818 43Dilip Nathwani。 Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192 对肺炎链球菌对肺炎链球菌PAE为为8.9h1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的、体外试验显示

4、，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续可持续3.4-4h，对大肠埃希菌，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定包括带有特定抗药性决定因子的菌株因子的菌株)可持续可持续1.8-2.9h2、一一项项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示，显示， 替加环素体内的替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎持续时间极长，对肺炎链球菌为链球菌为8.9h11220Craig WA. Eur J Clin Microbils Infect Dis, 1993;12 (Suppl 1): 6-8 212223MPCMIC (time) (time)浓浓度度菌菌量量AB

5、CABC不同药物浓度曲线不同药物浓度曲线各自细菌生长示意各自细菌生长示意Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSuscept

6、ible bacteria25MPCMICMSW26(Serum or tissue drug concentration) Time post-administrationMSCMPCMICCmaxtoxicNo mutant MSW (time)无效无效 无耐药无耐药有效有效 安全安全 易耐药易耐药毒性毒性C-8-甲氧基甲氧基FQ较较C-8-氢氢FQ具具有较低的有较低的MPC，如莫西沙星。，如莫西沙星。27致病菌致病菌人人 体体 耐药耐药药效动力学药效动力学(PD) 免疫免疫感染感染不良反应不良反应药代动力学药代动力学(PK) 抗菌药物抗菌药物 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是

7、人体的组织器官，而是致病菌，药物抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体人体-致病菌是确致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK) 与药效动力学与药效动力学(PD) 是决定三要素的重要依据是决定三要素的重要依据 PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用制定抗菌药物的临床用药

8、，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用29抗生素选择时需考虑的因素感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC31 0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8TobramycinCiprofloxacinTicarcillinTime (h)Log10cfu /ml不同不同MICMIC妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线Zhanel GG, et al. A Critical review of the Fluoroquinolones focus on Respiratory tract infections

9、J. Drugs, 2002, 62(1) 13-5932W.A. Craing. Diag Microbiol Infect 199534短短PAE类类长长PAE类类35依据PK/PD的抗真菌药物分类抗真菌药物浓度依赖性对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，有较好的PAE抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，无PAE或很短与时间有关，PAE或T1/2较长两性霉素B棘白菌素类氟胞嘧啶主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMICAUCMIC主要参数TMIC，PAE T1/2，AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药403020100浓度 (mg/L)Cmax/MICTMIC0.5

10、 8 16 24两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度杀菌曲线下面积（AUBC)AUBC (The area under the bactericidal curve)多剂稳态时多剂稳态时0-24h的的AUBC(AUBC 0-24h)fAUBC:药物游离部分药物游离部分AUC/MICn MIC (mg/L, g/mL) : NCCLS或

11、或BSAC MIC结果在培养后结果在培养后1824 h 读取读取n AUC (mg.h/L, g.h/mL) :根据梯形法或剂量、清根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度计算除率和生物利用度计算 多剂稳态时多剂稳态时0-24h的的AUC(AUC 0-24h) 单剂时单剂时0-的的AUC (AUC 0-) fAUC:游离部分药物（同类药物比较）游离部分药物（同类药物比较）Time MICn TMIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时间占的时间占24h给药间隔百分率给药间隔百分率(%) 如给药间隔超过如给药间隔超过24h，必须明确注明，必须明确注明

12、游离药物部分：游离药物部分：fTMICCmax/MICn Cmax/MIC(mg/L, g/mL) 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似度与理论峰浓度相似 游离药物部分游离药物部分fPeak/MIC 或或fCmax/MIC. 410AUC:MICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentrationPK/PD参数浓度依赖性抗菌药物的评价指标浓度依赖

13、性抗菌药物的评价指标43血清药物浓度血清药物浓度时时 间间MICCmax/MICAB(AUC0-24h/MIC)浓度依赖性杀菌浓度依赖性杀菌Kashuba et al. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623629Probability of resolution (%)First Cmax:MIC 10 gives 90% probability of WBC and temperature resolutionProbability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blo

14、od cell (WBC) count resolutionby Day 7002040608010051025301520First Cmax:MIC氨基糖苷: Cmax/MIC 与CAP治疗反应Once-daily regimenConventional (three-times daily regimen)Nicolau et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655Concentration (mg/L)0814461012Time (hours)012242048162氨基糖苷: QD与TID给药MIC464748在一项在一项“静脉

15、注射环丙沙星治疗静脉注射环丙沙星治疗6464名院内名院内获得性获得性G G- -菌肺炎患者菌肺炎患者”的的期临床试验中：期临床试验中：当当AUC024h/MIC125时：时：临床有效率和细菌清除率临床有效率和细菌清除率分别为分别为80%和和82%氟喹诺酮类49氟喹诺酮最佳氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081Patients cured (%)020406080100062.562.5125125250250500500AUC/MICClinicalMicro

16、biological氟喹诺酮: AUC/MIC 与CAP治疗反应Grant & Nicolau. Antibiotics for Clinicians 1999;3(Suppl. 1):2128AUC/MIC010020030040018837765212241492044Ciprofloxacin750 mgLevofloxacin500 mgGatifloxacin400 mgMoxifloxacin400 mg不同氟喹诺酮对肺炎球菌 AUC/MIC05101520020406080100提高提高AUIC可以减少耐药可以减少耐药敏感率（%）AUIC100AUICMIC, %CE,

17、平均(SE), log1096h生存率, %0.0625 mg/kg q682.641.13606.31 0.22650.25 mg/kg q24-2.812136.39 0.34500.5 mg/kg q48-5.448155.49 0.14550.25 mg/kg q6330.604.560954.32 0.26851.0 mg/kg q24-11.250503.33 0.27802.0 mg/kg q48-21.950333.00 0.36751.0 mg/kg q61322.0018.2401004.38 0.33754.0 mg/kg q24-45.000885.06 0.40708

18、.0 mg/kg q48-87.800524.80 0.3585Wiederhold NP, et al. J Infect Dis. 2004;190:1464-71.l 免疫抑制小鼠滴鼻接种烟曲 霉，单剂量给予卡泊芬净治 疗，评估PK/PD参数与肺 真菌负荷及96小时生存率 的关系。l 结果： 0.5mg/kg q48h开始降低 肺部真菌负荷；1mg/kg 剂量组肺真菌负荷降低 最多，2mg/kg q48h Cmax/MEC最高，降低真 菌负荷程度较0.25mg/kg q6h显著，pMICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the co

19、ncentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentrationPK/PD参数时间依赖性抗菌药物的评价指标时间依赖性抗菌药物的评价指标59MIC血清药物浓度血清药物浓度TMICAB时间依赖性杀菌时间依赖性杀菌6010080604020PSSPPISP-PRSPH. influenzae0020406080100TMIC (% )Bacterial eradication day 4-6 of therapy(%)Required %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70

20、% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. Required %TMIC for static 20% for carbapenems 30% for penicillins 40% for cephalosporins - -lactam: :optimal TMIC?6263Kuti et al. Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215Concentration (g/mL)00.11101004862Time (hours)MIC = 2 g/

21、mL; 60% TMICMIC = 4 g/mL; 46% TMIC1 g tid给药的蒙特卡罗模拟给药的蒙特卡罗模拟MIC = 8 g/mL; MIC为获得更好的为获得更好的TMIC%，如何优化，如何优化-内酰胺类内酰胺类的给药方式？的给药方式？3D3D原则原则Drug1、PD 具有优异的具有优异的抗菌活性抗菌活性 (MIC90低的药物低的药物)2、PK 具有具有充分充分的安全剂量的安全剂量(安全性安全性高的药物高的药物)Dose3、增加每天的用药次数、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间、延长每次用药的持续时间（ （hour

22、s） ）048121620242832（ （g/mL） ）4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56内酰胺类内酰胺类3g q24h及及1g q8h给药后药时曲线给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同相同剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间剂量下，增加给药次数，延长静脉滴注时间TMIC给药间隔给药间隔PK/PD靶值：靶值：头孢菌素头孢菌素60%青霉素类：青霉素类：50%碳青霉烯类碳青霉烯类 ：40% 100%=%TMICICU患者头孢吡肟静脉滴注患者头孢吡肟静脉滴注

23、给药方式药效学达标概率的比较给药方式药效学达标概率的比较(%TMIC 65%)结论：对铜绿假单胞菌：结论：对铜绿假单胞菌：4g/天，鲍曼不动杆菌：天，鲍曼不动杆菌：6g/天高剂量，天高剂量，PTA低低Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)美平美平 0.5 Q8h0.5 Q8hAryu

24、n Kim et al., Optimal Dosing of Piperacillin-Tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa Continuous Infusion? PHARMACOTHERAPY Volume 27, Number 11, 2007美国康涅狄格州美国康涅狄格州Hartford医院的研究结果医院的研究结果背景：背景：针对针对470株铜绿株铜绿假单胞菌，比较哌拉假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦各种给西林他唑巴坦各种给药方式的效果药方式的效果目的：目的：计算达到计算达到50%TMIC *的可能性，的可能性，研

25、究研究最佳最佳给药方式给药方式31.6%12.2%14天死亡率天死亡率%P=0.04间断输注组：特治星3.375g q4h或q6h 30分钟输注N=41延长输注组：特治星3.375g q8h 4h输注N=38Thomas P. Lodise, Jr et al., Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: Clinical Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy, Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-6

26、3美国纽约美国纽约AlbanyAlbany医学中心的研究结果医学中心的研究结果降低重症患者死亡率降低重症患者死亡率192例铜绿假单胞菌感染患者例铜绿假单胞菌感染患者72730AUC:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentrationPK/PD参数TMIC75 3天疗法：天疗法：500mg/天天3天天 5天疗法：天疗法：500mg 1天，天，250mg4天天 用用3停停2推荐治疗谷浓度维持在推荐治疗谷浓度维持在15-20mg/L15-20mg/L氟康唑氟康唑AUC或剂量或剂量/MIC越高，患者死亡率越低越高，患者死亡率越低2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5 vs.7.0 8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较