特殊类型的骨髓增生异常综合征(一)(精)

1、特殊类型的骨髓增生异常综合征（一）近年来发现有一些特殊类型的骨髓增生异常综合征 （MDS）,不能为FAB标准 所包括，现对其综述如下。1早期骨髓增生异常综合征（Early MDS）Hamblin 1认为下列情况是尚未到 MDS阶段或MDS早期：仅一系或两系 出现轻度病态造血；仅一系血细胞减少；仅大红细胞增多而无贫血。An ttila2等检测了 15例老年人大红细胞性贫血异常克隆的分子或细胞生物学参数，发现降钙素A基因5,区甲基化、N-ras基因在密码子12和13处的点突变、体 外外周血祖细胞集落形成异常及骨髓细胞染色体核型改变，不论是否符合MDS标准组都有上述异常，认为不符合MDS标准组的病例

2、，可能是处于干细胞疾病早 期，为早期MDS对于尚无明显病态造血，不完全符合 FAB标准的病例，经分 子生物学、细胞遗传学和免疫学等可证明异常克隆存在，有助于诊断早期MDS2伴多系病态造血的难治性血细胞减少症（RCMD）RCM为一组严重的多系血细胞减少伴多系病态造血的MDS无原始细胞增多，无单核细胞增多，无 Auer小体，与难治性贫血/难治性贫血伴环状铁粒幼 细胞增多（RA/RAS）以外的MDSS准明显不符，故多归为 RA/RAS3。但典型 RA/RAS的形态异常和临床改变主要在红系（贫血）上，而RCM除红系以外，尚 有明显的粒系或（和）巨核系的异常。Rosati等3同期比较了 RA/RAS R

3、CMD 和难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）,发现5号（不包括5q-）、7号染色体异 常和复合染色体改变仅见于 RCMD口 RAEBfi。急性髓系白血病（AML）仅见于 RAEBSo RCM组中位生存期与RAEBfi相近，而明显短于 RA/RAS组。RCM可 能为另一亚型MDS RCMDI未发生白血病转化，但预后较 RA/RAS组差，与 RAEBS相近，说明严重的血细胞减少和多系病态造血与原始细胞增多一样，均 为预后不良的重要指标。界于 RA/RAS和 RAEB之间的RCM也许说明MDS发病早 期可能由红系开始，再进一步累及非红系。3急性骨髓增生异常伴骨髓纤维化（AMMF）AMM是一种临床过

4、程急进的 MDS伴骨髓纤维化（MF）4。起病年龄多大 于50岁，表现急性骨髓衰竭症状，无肝脾肿大，全血细胞减少，可见轻度大小 不均、破碎、泪滴状红细胞和有核红细胞，偶见原始和幼稚粒细胞，骨髓三系细胞增生伴病态造血。AMM诊断主要依靠骨髓活检：骨髓纤维极度增生，有 时呈破坏性，可有局灶性胶原纤维沉积（骨髓硬化症进展的标志）或（和）局灶性沿骨小梁排列的成骨细胞的活性增高；大量的异常巨核细胞增生；原始 细胞中度增多，但无成片状或大的簇状分布，通常在 0.100.20之间；残存 粒、红系成熟过程中的前体细胞。 AMM临床经过凶险，死于骨髓衰竭或转化为 AML化疗缓解率低，生存期小于1年。有人建议将AM

5、M列为MD®勺一个亚 型，并将以前所称的急性骨髓硬化症和恶性骨髓硬化症包括在内4。4白细胞异常染色质凝集综合征（SACCL）白细胞异常染色质凝集（ACCL）可见于MDS AML骨髓增殖综合征（MPS） 反应性病态造血，但 MDS SACC可达75%以上。外周血单核细胞绝对值V 1.0 X109/L,嗜碱粒细胞不高，白细胞碱性磷酸酶 （LAP）积分高低不一。特征性 改变是成熟粒细胞核染色质呈大的块状凝集，以清晰的常染色质带分开，使整 个核染色质呈碎块状而不见分叶状核，出现 ACCL现象，且ACCLi比例可随病情 进展及白细胞增多而增多5,6。骨髓为高增生性，粒系增多，可见三系病态 造血

6、，嗜碱、嗜酸粒细胞比例不高。Ph染色体阴性，DNA分析未发现超倍体克 隆，ACC啲出现可能与异染色质、常染色质比例改变有关6。SACCL临床感 染出血重，转白率低，生存期短，形态学有特征性改变，提示其可能为一独立 的MDSE型，但有人认为其仅为 MDSW态造血的一种表现。5伴病态造血的慢性中性粒细胞白血病（CNL-D）CNL-D除CNL改变之外，外周血和骨髓均有以粒系为主，伴红系或 （和）巨 核系的病态造血。LAP积分不一，Ph染色体阴性，对治疗反应差，部分病例转 化为AML-M1型。因而认为其可能是一种少见的与慢性粒-单核细胞 白血病 （CMML类似的 MDSE型7。对于兼有MDSffi M

7、PS特点的病例，争论较多。FAB协作组提出CML CMML 不典型CML（aCML可通过形态学区分，三者存在部分重叠8。但随后的研究 发现,虽然aCML预后差，但形态学表现不均一，亦无一致性染色体异常9。考虑aCML为一种独立性疾病尚早，aCMLM能是代表MDS勺一个转化阶段。与 研究MDSffi MPS间区别的方向相反，Neuwirtova等10提出了一个广义的混 合性骨髓增生异常综合征和骨髓增殖综合征（ mixed mDS-MPS概念，包括了所 有外周血有白细胞或（和）血小板增多的MDS作者认为可能在细胞分化程序紊 乱的同时，细胞增殖程序也有上调性改变，所以出现了MDS-MPS虽然MDS-

8、MPS可将SACCL CNL-D aCML CMM包括在内，但其临床表现、形态学特征、染色 体异常、祖细胞培养、生存期与其他的 MDSE显著差异，不具有独立预后意 义。故MDS-MP作为独立亚型提出尚值得商榷。6 低增生型 MDS( Hpo-MDS)3069岁与70岁以上MDSt者组中位骨髓细胞容积分别为 50唏口 35%经 年龄校正后，二组分别有20%和9%的病例骨髓细胞容积低于正常平均值11，说明MDSt髓低增生是一个较普遍的表现。其中 RA最多，RAE敢 之，而RAS难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB-t）、CMM较少12,13。诊断主要依靠骨髓活检,骨髓细胞容积V 30%或60岁

9、以上者V 20% 即可诊断。鉴于骨髓增生度随年龄增高呈下降趋势，且MDS老年患者多，Tuzuner等12建议用年龄校正后的骨髓细胞容积为标准。Fohlmeister等14报告Hpo-MDSW理特点为骨髓结构紊乱，病态巨核细胞增生明显，常伴 有轻度骨髓纤维化。最近，Maschek等13提出，与正常或高增生型 MDS1 比，Hpo-MDS间质反应明显，乳突状细胞增多，局灶性或 （和）间质性淋巴细胞 浸润显著，而网硬蛋白增加不明显。Hpo-MDS勺外周血和骨髓其余各项参数、FAB分型、核型、AML转化率和生存期与正常或高增生型 MDd间无统计学差异12,13。骨髓的低增生性无预后价值。7 儿童MDS

10、儿童MDS年发病率约4.0/10万，占同期儿童血液肿瘤的9%,与儿童AML 发病率相近15。基本可依FAB标准分型，但RAEB RAEB-t，CMM所占比例 高于成人MDS RASB少。约1/3儿童MDS!发于有发生MDS/AM倾向的基因异 常性疾病，此类儿童MDS发病早，多小于2岁，但异常克隆标志检测阳性率、 AML转化率低于原发性儿童 MDS 15,16。但某些疾病如细胞线粒体病，血液 系统病态造血可能是其多系统累及表现之一，而并不存在恶性的MDS克隆16。幼年型粒-单核细胞白血病（JMML）是一种特殊类型的MDS主要发生在小于 5岁的男孩，有肝、脾肿大，皮肤浸润，外周血白细胞、单核细胞增

11、多，骨髓 原始细胞增多，染色体改变以单体 7多见，体外培养髓系集落形成细胞可特发 性生长，髓系前体细胞对细胞生长刺激因子，尤其是GM-CS敏感性增高17。1994年国际粒-单核细胞白血病工作组提出了 JMM这一名称，诊断标 准15如下：白细胞计数13X 109/L ;单核细胞绝对值1.0 X 109/L ; 外周血存在幼稚粒细胞（中幼、早幼、原始粒细胞）：骨髓穿刺原始细胞 0.30 ;除外 t（9;22）（q34;q21） 或 bcr/abl 重排。儿童MDS'f成人MDS相比，临床表现区别不大，但染色体改变主要为单体7,其次为占有较小比例的三体 8和3号染色体的改变15,16丨。8

12、治疗相关性MDS(t-MDS)t-MDS和治疗相关性AML(t-AML)是抗肿瘤治疗远期并发症之一。70% t-AML由 t-MDS进展而来，约占 AML的 10% 20% 18,19。一般 t-MDS/t-AML 中位潜伏期45年18。t-MDS的发生和个体敏感性，烷化剂、DNA拓扑异构酶U (Topo II)抑制剂使 用，化疗强度、持续时间有关；与放疗和原发病的相关性较小。烷化剂中苯丁 酸氮芥、马法兰致白血病作用最强，噻替哌次之，环磷酰胺和treosulfan 最弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物实验和临床观察表明，大剂量放疗组 的t-MDS/t-AML发病率低于小剂量放疗组，可能大剂量

13、放疗对骨髓细胞致死的 同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和 突变的细胞20。自体骨髓移植(ABMT的 t-MDS/t-AML发病率为9% 18%，异基因骨髓移植则很少有t-MDS/t-AML发生，可能是ABMTt主细胞在移 植前放/化疗中有累积性损伤21。因骨髓病态造血不显著和低增生伴纤维化，仅1/51/2的t-MDS可依FAB标准分型22。t-MDS的骨髓衰竭症状明显。骨髓以三系病态造血为特征， 早期主要为红系异常，可见红系高增生、巨幼样变和环形铁粒幼细胞，粒、巨 二系形态异常较轻微。骨髓纤维化易见。t-MDS中进展的FAB亚型，复合染色 体改变多，转白率高于

14、原发性 MDS生存期短。t-MDS有三个连续发展的时期： 全血细胞减少伴病态造血；症状明显的MDS(RAE或RAEB-t):AML但Topol抑制剂所致者可直接进入 AML期，与其它DNA损伤剂所致的AML不同， 见附表18,19丨。Topol抑制剂所致t-AML染色体易位多累及11q23或 21q22。附表 不同原因所致t-AML的临床特点潜伏期表现病态造血染色体异常表型Topol抑制剂13年 突然，无先兆无 易位性多见M4 M5 ALL其它DNA损伤剂46年 有先驱MDSfi有 缺失性(5，7号)多见M6 M7t-MDS/t-AML应早期预防和发现。治疗前检查是否为化、放疗高敏性个 体，治

15、疗中检查是否有染色体改变和癌基因激活，检查有阳性发现者，应尽量 选择非高危方案，并严密随访。参考文献1 Hamblin t.Mi ni mal diag no Stic criteria for the myelodysplastic syn drome in cli nical practice.Leuk Res,1992,16:3.2 An ttila P,lhala inen J,Salo A,et al.Idiopathic macrocytic an aemia in the aged:molecular and cytoge netic findin gs.Br J Haemato

16、l,1995,90:797-803.3 Rosati S,Mike R,Xu F,et al.Refractory cytope nia with multili neage dysplasi:further characterizati on of an“ unclassifiable” myelodysplastic syndromeLeukemia,1996,10 : 20-26.4 Imbert M,Nguyen D,Sulta n c.Myelodysplastic syn dromes(MDS) and acute myeloid leukemia(AML) with myelof

17、ibrosis.Leuk Res,1992,16:51-54.5 Jane A,Irriguibl e D,Milla F,et al.Ab no rmal chromati n clumpi ng in leucocytes:a clue to a new subtype of myelodysplastic syn drome.Eur J Haematol,1990,45:209-214.6 Felma n P,Bry on PA,Ge ntilhome O,et al.The syn drome of abno rmal chromati n clumpi ng in leucocyte

18、s:a myelodysplastic disorder with proliferative features?Br J Haematol,1985,70:49-54.7 Zoumbos NC,Syme on idis a,Kourakli-Symeo ni dis A.Chro nic n eutrophilic leukemia with dysplastic features:a new varia nt of the myelodysplastic syn dromes?Acta Haematol,1989,82:156-160.8 Be nnet JM,Catovsky D,Da

19、niel MT,et al.The chro nic myeloid leukaemia:guideli nes for disti nguishi ng chronic granul ocytic,atypic chronic myeloid,a nd chronic myelo mono cytic leukaemia.Proposals by the Fren ch-America n-British Cooperative Leukaemia group.Br J Haematol,1994,87:746 754.9 Oscier DG.Atipical chronic myeloid

20、 leukaemia,a disti net cli ni cal en ticity related to the myelodysplastic syn drome? br J Haematol,1996,92:582-586.10 Neuwirtova R,Mocikova K,Musilova J,et al.Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syn dromes.Leuk res,1996,20:717-726.11 Tuzu ner N,Cox C,Rowe JM,et al.Bo ne marrow cellularity

21、in myeloid stem cell disorders:impact of age correcti on .Leuk res,1994,8:559-564.12 Tuzu ner N,Cox C,Rowe JM,et al.Hypocellul ar myelodysplastic syn dromes (MDS):new proposals. Br J haematol,1995,91:612-617.13 Maschek H,Kaloutsi V,Rodriguez-Kaiser m,et al.Hypoplastic myelodysplastic syn drome:i nci

22、de nee, morphology,cytoge netics,a nd prog nosis. Ann hematol,1993,66:117-122.14 Fohlmeister I,Fisher R,Modder B,et al.Aplastic an aemia and the hypocellular myelodysplasticsyn drome:histomorphological,diag no stic,a nd prog no sis features.J Cli n pathol,1985,38:1218-1224.15 Haas OA,Gad ner h.Pathoge nesis,biology,a nd myelodysplastic syn drome in childre n.Semin hematol,1996,33:225-235.16 Bader-Me un ier B,Mielot F,Tchernia G,et al.Myelodysplastic syn dromes in childhood:report of 49 patie nts from a French multice ntre study.Br J haematol,1996,92:344-350.17 Kreffler hP.ln trod