细胞生物学细胞通讯PPT学习教案

1、会计学12 1 细胞通讯的基本特点 2 G蛋白偶联受体及信号转导3 酶联受体信号转导4 其它信号转导途径 5 信号的整合、调节与终止纲 要第1页/共128页3第2页/共128页4Cell Communication：细胞通讯是指在多细胞生物的细胞社会中, 细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制, 并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动,尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动, 使之成为生命的统一整体对多变的外界环境作出综合反应。P167第3页/共128页5第4页/共128页65.1细胞通讯的基本特点不依赖于细胞接触 依赖于细胞接触 第5页/共128页7第6

2、页/共128页8第7页/共128页9第8页/共128页10细胞信号传导信号转导第9页/共128页11第10页/共128页12第11页/共128页13激素局部介质神经递质第12页/共128页14第13页/共128页15第14页/共128页16第15页/共128页17第16页/共128页18第17页/共128页19第18页/共128页20第19页/共128页21 细胞内受体在接受脂溶性的信号分子并与之结合形成受体-配体复合物后就成为转录促进因子，作用于特异的基因调控序列，启动基因的转录和表达。 第20页/共128页22抑制蛋白配体DNA结合的结构域转录激活结构域激素结合位点第21页/共128页23

3、含两个结构域 与DNA结合的结构域 激活基因转录的结构域，位于N末端两个结合位点 与配体结合的位点,位于C末端 与抑制蛋白结合的位点 胞内受体基本结构：第22页/共128页24第23页/共128页25离子通道偶联受体G-蛋白偶联受体酶联受体第24页/共128页26第25页/共128页27第26页/共128页28第27页/共128页29第28页/共128页30第29页/共128页31第30页/共128页32酶联受体(enzyme linked receptor)第31页/共128页33酶联受体种类 P177酪氨酸激酶偶联受体(tyrosine kinase-linked receptors) 缺

4、少细胞内催化活性的酶联受体内源酶促活性受体(receptor with intrinsic enzymatic activity ) 细胞内具有催化结构域的酶联受体受体酪氨酸激酶 (Receptor tyrosine kinase)；受体丝氨酸/苏氨酸激酶 (Receptor serine/threonine kinase)。受体鸟苷环化酶 (Receptor guanylyl cyclase)；受体酪氨酸磷酸酶 (Receptor of tyrosine phophatase); 第32页/共128页34第33页/共128页35第34页/共128页36第35页/共128页37第36页/共12

5、8页385.1.4 受体与配体相互作用的特性第37页/共128页39第38页/共128页40细胞信号转导的特点5.1.5 信号转导与第二信使第39页/共128页41第40页/共128页42第41页/共128页43第42页/共128页44第43页/共128页45第44页/共128页46第45页/共128页47第46页/共128页48细胞内有五种最重要的第二信使: cAMP cGMP 1，2-二酰甘油(DAG) 1，4，5-三磷酸肌醇(IP3) Ca2+第47页/共128页495.2 G蛋白偶联受体及信号转导 第48页/共128页505.2.1 G蛋白的结构与功能第49页/共128页51在G蛋白偶

6、联信号转导系统中， G蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态; 另一种是活性状态。 G蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非活性状态的过程称为G蛋白循环。 G蛋白循环(G protein cycle)第50页/共128页52第51页/共128页53 GTPase激活蛋白(GTPase-activating protein，GAP) 加速GTP的水解 鸟苷交换因子(guanine nucleotide-exchange factors，GEF) 促进GDP从G蛋白上解离的蛋白因子，激活G蛋白 鸟苷解离抑制蛋白(guanine nucleotide-disso

7、ciation inhibitors，GDI) 抑制结合的GDP从G蛋白释放出来， 所以GDI可保持G蛋白处于非活性状态。 G蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联:第52页/共128页54 GTPase激活蛋白GAP 鸟苷交换因子GEF 鸟苷解离抑制蛋白GDI第53页/共128页55 信号分子作用于膜受体后，激活G蛋白偶联系统，产生cAMP后，激活蛋白激酶A进行信号的放大。5.2.2 PKA系统(protein kinase A system， PKA)的信号转导机理第54页/共128页56 表面受体 G蛋白偶联受体都是7次跨膜的膜整合蛋白，包括肾上腺素(型)受体、胰高血糖素受体、促甲状腺素受体

8、、后叶加压素受体、促黄体生长素受体、促卵泡激素受体等。 G蛋白 效应物(effector) 指直接产生效应的物质，通常是酶，如腺苷酸环化酶、磷酸脂酶等，它们是信号转导途径中的催化单位5.2.2.1 系统组成第55页/共128页57 G蛋白偶联系统由三部分组成:表面受体、G蛋白和效应物，由于这三种复合物都是结合在膜上，故此将它们称为膜结合机器(membrane-bound machinery)。第56页/共128页585.2.2.2 G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理G蛋白被受体激活第57页/共128页59G蛋白将信号向效应物转移第58页/共128页60应答的终结第59页/共128页61是膜整合蛋白

9、，能够将ATP转变成cAMP，引起细胞的信号应答，故此，AC是G蛋白偶联系统中的效应物。有两个催化结构域和两个膜整合区，每个膜整合区有6个跨膜的螺旋。5.2.2.3 第二信使:cAMP 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase， AC)第60页/共128页62第61页/共128页63cAMP信号通路的生理反应第62页/共128页64激素激素 组织组织 生理反应生理反应 胰高血糖素胰高血糖素肝肝糖原分解糖原分解肾上腺素肾上腺素肝肝 糖原分解糖原分解 胰高血糖素胰高血糖素 脂肪组织脂肪组织脂肪分解脂肪分解促黄体素促黄体素 卵巢卵巢 孕酮的形成孕酮的形成 促甲状腺激素促甲状腺激素 甲状腺甲状

10、腺 甲状腺素的形成甲状腺素的形成 肠泌素肠泌素 肠肠 胰腺酶释放胰腺酶释放 肾上腺素肾上腺素 心肌心肌 加快收缩加快收缩 加压素加压素 肾肾 水的吸收水的吸收 第63页/共128页655.2.2.4激活型和抑制型cAMP信号途径第64页/共128页66第65页/共128页67第66页/共128页68效应物效应物 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶。减少减少cAMP的产生的产生抑制型的系统组成第67页/共128页69激活型与抑制型受体进行信号传导的效应第68页/共128页70又称为依赖于cAMP的蛋白激酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A)，是由四个亚基组成的

11、四聚体。蛋白激酶A的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化， 被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。5.2.2.5 蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA)第69页/共128页71 磷酸化和去磷酸化是信号转导中最简便而又十分快捷的反应方式，一般是通过磷酸化而激活，去磷酸化而失活，磷酸成为蛋白(酶)的活性标记。 磷酸化与去磷酸化第70页/共128页72第71页/共128页735.2.2.6 蛋白激酶A的细胞质功能与细胞核功能 PKA既可直接修饰细胞质中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用，也可以进入细胞核作用于基因表达的调控蛋白， 启

12、动基因的表达第72页/共128页74第73页/共128页751.胰高血糖素或肾上腺素同受体结合，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，激活的腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP，cAMP扩散进入细胞质。2.在细胞质中cAMP同蛋白激酶A的调节亚基的别构部位(allsoteric site)结合，将蛋白激酶A激活。 蛋白激酶A的细胞质功能:糖原分解第74页/共128页76糖原合成酶的磷酸化抑制了酶的催化活性，阻止了由葡萄糖合成糖原。磷酸化酶激酶通过磷酸化激活自身的酶活性，从而催化磷酸化酶的磷酸化。被激活的磷酸化酶可将糖原磷酸化而分解成1-磷酸葡萄糖，最后生成葡萄糖进入血液循环。3. 在肝细胞中，激活的PKA

13、有很多作用底物，包括磷酸化酶激酶和糖原合成酶。第75页/共128页77第76页/共128页78 有少数被激活的PKA可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，其中多数是被称为CREB(cAMP response element binding， cAMP效应元件结合因子)的转录因子，被磷酸化了的CREB能够作用于DNA中的特定位点，起始相关基因的转录。 如在肝细胞中，有几种酶与糖异生(gluconeogenesis)有关，因此肾上腺素和胰高血糖素可促进细胞利用小分子前体合成葡萄糖。 蛋白激酶A的细胞核功能:调节基因表达第77页/共128页79该途径的信号解除有两种方式: 通过cAMP磷酸二酯酶

14、(cAMP phosphodiesterase，PDE)将cAMP的环破坏，形成5-AMP 启动抑制型的cAMP信号系统 通过抑制型的信号作用于Ri，然后通过Gi起作用。Gi蛋白被激活后，GTP同Gi蛋白的亚基结合，Gi的亚基与Gi复合物分离，并在细胞膜的胞质面进行扩散；当Gi的亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性；而Gi复合物则可同激活型的Gs作用，阻止它去激活腺苷酸环化酶。 5.2.2.7 cAMP信号的终止第78页/共128页80第79页/共128页81百日咳杆菌产生的百日咳毒素(pertussis toxin) 使G蛋白的亚基ADP核糖化。阻止了Gi蛋白亚基上的GDP被GTP取代， 使

15、其失去对腺苷酸环化酶的抑制作用， 其结果也是使cAMP的浓度增加。由于百日咳是经呼吸道感染的，被感染的细胞与呼吸系统相关，这些细胞中cAMP浓度的提高，促使大量的体液分泌进入肺，引起严重的咳嗽。第80页/共128页82磷脂酶CGq蛋白的亚基PIP2DAGIP3IP3闸门Ca2+释放通道蛋白激酶C第81页/共128页835.2.3.1 膜结合机器第82页/共128页845.2.3.2 第二信使的产生第83页/共128页85 磷脂酶C-的激活 是膜整合蛋白。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。激活的Gq-亚基通过扩散与磷脂酶C-接触，并将磷脂酶C-激活。 第二信使IP3/DAG的生成

16、 被激活的磷脂酶C-水解质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)， 产生三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)第84页/共128页86第85页/共128页87质网中释放出来。质网中释放出来。第86页/共128页885.2.3.3 蛋白激酶C的激活 是三种第二信使共同作用的结果。第87页/共128页895.2.3.4 蛋白激酶C的作用在未受刺激的细胞中，PKC主要分布在细胞质中， 呈非活性构象。一旦有第二信使的存在，PKC将成为膜结合的酶;蛋白激酶C与蛋白激酶A一样，均是将靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。 它能激活细胞质中的酶，参与生化反应的调控，在肝细胞中可与蛋白激酶A协作促进糖原代谢。 同时

17、也能作用于细胞核中的转录因子， 参与基因表达的调控。多与细胞的生长和分化相关的基因。第88页/共128页90第89页/共128页91第90页/共128页92在正常情况下，膜对Ca2+是高度不通透的。质膜和ER的膜中含有能够将Ca2+从胞质溶胶中泵出细胞外或泵进ER腔的运输系统。 Ca2+通过膜通道扩散，使胞质溶胶中Ca2+浓度快速升高。 细胞质中的低Ca2+浓度是通过各种通道和运输泵控制的 p204第91页/共128页93第92页/共128页94第93页/共128页95第94页/共128页96 IP3信号的解除 有两种途径终止IP3的信号作用第95页/共128页97 Ca2+信号的解除第96页

18、/共128页98第97页/共128页995.3.1 鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP第98页/共128页100PKG如：血管壁的平滑肌细胞松弛心房钠尿肽两种形式的鸟苷酸环化酶胞浆可溶型GC膜结合型GC第99页/共128页1015.3.2 受体酪氨酸激酶/Ras途径第100页/共128页102第101页/共128页1035.3.2.3 胰岛素受体信号转导途径胰岛素受体底物Insulin receptor substrate IRS第102页/共128页104 使胰岛素受体底物IRSs上的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。 激活第10

19、3页/共128页105 SH结构域(SH domain)第104页/共128页106 信号转导机制第105页/共128页1075.3.2.4 表皮生长因子受体信号转导途径第106页/共128页108 受体激活 当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGF受体单体形成二聚体， 激活细胞质部分的酪氨酸激酶，使酪氨酸自我磷酸化。第107页/共128页109第108页/共128页1105.3.2.5 Ras 蛋白的激活与信号转导第109页/共128页111GTPase激活蛋白鸟苷交换因子第110页/共128页112第111页/共128页113 Grb2蛋白(growth fac

20、tor receptor-bound protein 2)和Sos蛋白Grb2能够与Sos结合,并将Sos激活，激活的Sos与质膜上的Ras蛋白结合，并将其激活,引起信号级联反应。Grb2蛋白含有一个SH2结构域和两个SH3结构域,属SH蛋白。 Sos：鸟苷交换因子，激活Ras第112页/共128页114p218促分裂原活化蛋白激酶MAPK第113页/共128页115 当EGF激活其受体后，受体细胞质结构域磷酸化，新的磷酸化位点作为Grb2-Sos蛋白结合部位。Grb2-Sos蛋白同受体的磷酸化位点结合之后，Sos蛋白被激活，激活的Sos蛋白促进Ras蛋白进行GDP与 GTP的交换，从而将Ra

21、s蛋白激活。 P217 Ras信号传导途径与细胞的生长分裂有相当大的关系，并且与细胞的癌变密切相关。P218 Ras蛋白的激活第114页/共128页116 RTKs/Ras信号通路配体RTKs Grb2-Sos RasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK(促分裂原活化蛋白激酶)进入细胞核转录因子基因表达。第115页/共128页1175.4 其它信号转导途径5.4.1 NO的细胞信使作用第116页/共128页118乙酰胆碱NO合酶第117页/共128页1195.5.1 信号的趋同、趋异与串话第118页/共128页120指不同的信号分子分别作用于不同的受体，但是最后的效应物是相同的 信号转导途

22、径的趋同(convergent )第119页/共128页121指同一种信号与受体作用后在细胞内分成几个不同的信号途径进行传递。 信号趋异(divergence )第120页/共128页122 信号途径间的串话(crosstalk)第121页/共128页123第122页/共128页1245.5.2 信号终止(termination)第123页/共128页125 受体钝化(receptor desensitization)当细胞持续暴露于细胞外信号时,某种信号分子的特异受体常常会快速钝化, 钝化是通过磷酸化介导的, 如肾上腺素受体的钝化第124页/共128页126一选择题1、在G蛋白中，亚基的活性状态是 ( ) A 与GDP结合,与分离 B 与GTP结合,与聚合 C 与GTP结合,与分离 D 与G