抗菌药物作用机制和细菌耐药性武汉大学研究生课件

1、抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生） 目前应用于临床的抗生素和抗菌药物有上百种，其中青霉素类50余种，头孢菌素类70余种，四环素类12种，氨基糖苷8种，大环内酯类9种。抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制抑制细菌细胞壁合成损伤细菌细胞膜-内酰胺类万古霉素磷霉素环丝氨酸多粘菌素 B多粘菌素 A制霉菌素吡咯类杆菌肽抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）抗生素的作用机制抗生素的作用机制抑制细菌蛋白质合成抑制细菌DNA的复制四环素氯霉素大环内酯类林可霉素类氨基糖苷类夫西地酸利福霉素类灰黄霉素喹

2、诺酮类新生霉素香豆霉素抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）细菌细胞壁细菌细胞壁革兰氏阴性革兰氏阴性革兰氏阳性革兰氏阳性抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）革兰氏阳性菌和革兰氏阴性革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌细胞壁成分差异菌细胞壁成分差异(%) 成分成分 革兰氏阳性细菌 革兰氏阴性细菌 肽聚糖 含量很高（5090） 含量很低（10） 磷壁酸 含量较高（50） 无 类脂质 一般无（2） 含量较高（20） 蛋白质 无 含量较高 1.细菌细胞壁的结细菌细胞壁的结构构抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）2.细菌细胞壁粘肽细菌细胞壁粘肽(肽聚糖肽聚糖)的合成及抗的合成及抗菌药物

3、的作用部位菌药物的作用部位抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）细菌的细胞膜为一层半透膜，具有选择性的屏障作用。1.细菌细胞膜的结构抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）2.细胞膜的生理功能细胞膜的生理功能选择性地控制细胞内、外的营养物质和代谢产物的运送是维持细胞内正常渗透压的屏障合成细胞壁和糖被的各种组分（肽聚糖、磷壁酸、LPS、荚膜多糖等）的重要基地膜上含有氧化磷酸化或光合磷酸化等能量代谢的酶系，是细胞的产能场所是鞭毛基体的着生部位和鞭毛旋转的供能部位抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）3抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制多粘菌素类抗生素的分子有二极性，一极为亲

4、水性，与细胞膜蛋白质结合；另一极为亲脂性，与细胞膜内磷脂相结合，使细胞膜破裂导致细菌死亡。两性霉素B、制霉菌素等多烯类抗生素主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加，破坏细胞膜的生理功能。抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质最大的区别在于核糖体的结构及蛋白质、RNA的组成不同。人核糖体80S40S60S细菌核糖体70S30S50S沉降系数沉降系数氯霉素红霉素林可霉素夫西地酸氨基糖苷四环素类抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）细菌蛋白质合成分三个阶段w 起始阶段(氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类)w 延长阶段(氨基糖苷类、氯霉素类、红霉

5、素类、林可霉素类)w 终止阶段（氨基糖苷类、氯霉素类、四环素类）抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）1.细菌核酸的种类 细菌核酸包括DNA、RNA(mRNA、rRNA、tRNA)抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）2.抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制w利福平可与DNA依赖的RNA聚合酶(转录酶)的亚单位聚合，从而抑制mRNA的转录。w氯霉素、环丙沙星、喹诺酮类抗菌药物主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶(或拓扑异构酶II)，旋转酶可分为A、B两个亚单位。喹诺酮主要作用于A亚单位，从而抑制细菌的DNA复制抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）w抑制效应细胞

6、的产生，如-内酰胺类、氯霉素、磺胺药，可引起中性粒细胞减少或缺乏症。w产生不良的反应如-内酰胺类、氨基糖苷类、磺胺药，可触发免疫应答而引发过敏或自身免疫疾病。w 改变细菌毒力，间接影响免疫功能，如-内酰胺类、多粘菌素、万古霉素、克林霉素等，在亚抑菌浓度时抗菌药物可能使细菌结构发生改变，细菌结构改变导致与吞噬细胞相互的作用改变。w 抑制机体产生抗体，如氯霉素和利福平等。抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）细菌耐药性的种类细菌耐药性的种类1.天然突变产生的耐药性即染色体天然突变产生的耐药性即染色体遗传基因介导的耐药性遗传基因介导的耐药性2.获得耐药性或质粒介导的耐药性获得耐药性或质粒介导

7、的耐药性抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）细菌耐药性的变异细菌耐药性的变异1.微观的变化微观的变化 指某一核苷酸碱基对中发生的点突变导致抗菌药指某一核苷酸碱基对中发生的点突变导致抗菌药物作用的靶位的改变，因而产生耐药性。物作用的靶位的改变，因而产生耐药性。2.宏观的变化 导致细菌DNA的一大片全部重排，包括倒位、复制、插入、中间缺失，或细菌染色体DNA的大段序列从原有部位转座至另一部位，此种转座系通过一种特殊的遗传物质，即转座子或插入序列来完成。 3.由质粒或噬菌体或其他遗传片段所携带的外来DNA片段导致细菌产生耐药性抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）突变耐药性即染色体

8、介导的耐药性突变耐药性即染色体介导的耐药性诱发因素：物理因素诱发因素：物理因素(X射线、紫外线射线、紫外线) 化学因素化学因素(氮芥、环氧类化合物氮芥、环氧类化合物)突变细菌：革兰氏阴性菌产生的头孢菌素酶、突变细菌：革兰氏阴性菌产生的头孢菌素酶、肺炎杆菌产生的青霉素酶肺炎杆菌产生的青霉素酶突变耐药性的发生频率相对比较低突变耐药性的发生频率相对比较低抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生） 耐药性质粒广泛存在于革兰氏阳性和阴性细菌中，几乎所有的致病菌均可具有耐药质粒。耐药质粒的分类：接合型质粒 非接合型质粒抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）接合型质粒的耐药因子包括两个部分接合型

9、质粒的耐药因子包括两个部分1.耐药决定因子，具有一个至数个耐药基因，耐药决定因子，具有一个至数个耐药基因，通过破坏抗生素改变细菌细胞壁或细胞膜的通通过破坏抗生素改变细菌细胞壁或细胞膜的通透性，或阻断抗生素到达作用靶位，使细菌对透性，或阻断抗生素到达作用靶位，使细菌对抗生素产生耐药性抗生素产生耐药性2.耐药转移因子，负责耐药因子转移时所需物耐药转移因子，负责耐药因子转移时所需物质制备和合成，最主要为性菌毛。质制备和合成，最主要为性菌毛。w非接合型质粒的耐药因子仅有耐药决非接合型质粒的耐药因子仅有耐药决定因子而无耐药转移因子定因子而无耐药转移因子抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）非接合

10、型耐药质粒在细菌中的转移方式非接合型耐药质粒在细菌中的转移方式1.转化 耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌中的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药。此种方式基本限于革兰氏阳性菌2.转导 耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，转导是金黄色葡萄球菌中耐药性转移的唯一方式。抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）4.易位或转座 即耐药性可自一个质粒转座到另一个质粒，从质粒到染色体或从染色体到噬菌体等。此种耐药性基因转座的方式，并可在不同属和种的细菌中进行，甚至从革兰氏阳性菌转座至革兰氏阴性菌，因而扩大了耐药性传播的宿主范围。3.结合 由接合传递的耐药性也称感染性耐药，

11、系通过耐药菌和敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。主要出现在革兰氏阴性细菌中。接合转移不仅可在同种细菌间进行，亦可在属间不同种细菌中进行，其转移频率介于10-2-10-8供体菌之间。大肠杆菌耐药菌株可通过接合方式将耐药性转移给志贺菌属、沙门菌属、肺炎杆菌和产气杆菌等。抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）1.钝化酶或灭活酶的产生钝化酶或灭活酶的产生 细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效1） -内酰胺酶内酰胺酶 细菌对-内酰胺酶类抗生素耐药主要由于产生-内酰胺酶，使其-内酰胺环的酰胺键断裂而失去抗菌活性。A组-内酰胺

12、酶，Mr约29103，主要水解青霉素类B组金属酶，其活性部分是结合锌离子的硫醇基C组-内酰胺酶，Mr约39103，主要水解头孢菌素D组-内酰胺酶即苯唑西林水解酶。抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）2）氨基糖苷类钝化酶的产生）氨基糖苷类钝化酶的产生氨基糖苷可为三种酶所钝化：乙酰转移酶(ACC),使游离氨基乙酰化磷酸转移酶(APH)，使游离羟基磷酸化核苷转移酶(AAD),使游离羟基核苷化。经钝化酶作用后的氨基糖苷类可能通过下列作用而失去抗菌活性： 与未经钝化的氨基糖苷类竞争细菌细胞内转运系统不能与核糖体结合失去了干扰核糖体功能的作用抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）3)氯霉

13、素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶 某些金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球某些金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、菌、D组链球菌和革兰氏阴性杆菌可产组链球菌和革兰氏阴性杆菌可产生氯霉素乙酰转移酶，由质粒或染色体生氯霉素乙酰转移酶，由质粒或染色体基因编码。基因编码。4)红霉素酯化酶红霉素酯化酶 细菌对红霉素和其他大环内酯的耐细菌对红霉素和其他大环内酯的耐药机制主要是细菌核糖体的靶位发生改药机制主要是细菌核糖体的靶位发生改变所致。此酶为一种体质酶，由质粒介变所致。此酶为一种体质酶，由质粒介导，导致对红霉素高度耐药。导，导致对红霉素高度耐药。抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）2.抗生素的渗透障碍抗生素的渗透

14、障碍 由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能。 由质粒控制的细菌细胞通透性改变使很多抗生素如四环素类、氯霉素、磺胺药和某些氨基糖苷类抗生素难以进入细胞内，因为细菌获得了耐药性抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）3.靶位的改变靶位的改变 有的细菌可改变靶位酶，使其不易有的细菌可改变靶位酶，使其不易为抗生素所作用，如细菌可改变其体内为抗生素所作用，如细菌可改变其体内的二氢叶酸合成酶，使该酶与磺胺药的的二氢叶酸合成酶，使该酶与磺胺药的亲和力大为降低而引起对磺胺药耐药。亲和力大为降低而引起对磺胺药耐药。细菌还可复制靶位而获得对某些抗生素细菌还

15、可复制靶位而获得对某些抗生素的耐药性，如某些肺炎链球菌、流感杆的耐药性，如某些肺炎链球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌和金黄色葡萄菌、脑膜炎球菌、淋球菌和金黄色葡萄球菌能改变其球菌能改变其 - -内酰胺类抗生素靶位的内酰胺类抗生素靶位的结构或产生一种新的结构或产生一种新的 - -内酰胺抗生素靶内酰胺抗生素靶位，后者使抗生素的亲和力减低因而导位，后者使抗生素的亲和力减低因而导致耐药性。致耐药性。抗菌药物作用机制和细菌耐药性（武汉大学研究生）1.合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物 一种抗菌药可以控制的感染则不任意采用一种抗菌药可以控制的感染则不任意采用多种药物联合，可用窄谱者则不用广谱抗菌药。多种药物联合，可用窄谱者则不用广谱抗菌药。2.医院中严格执行消毒隔离制度，防治耐药菌医院中严格执行消毒隔离制度，防治耐药菌的交叉