BMP信号通路在哺乳动物牙齿发育中的研究进展

1、BMP信号通路在哺乳动物牙齿发育中的研究进展牙齿发育是牙源性上皮和间充质相互作用的过程，BMP、FGF、 Wnt 和 Hh 家族均参与其中。特别是BMP信号通路在牙齿发育起始定位、形态发生和细胞分化过程中发挥十分重要的作用，其配体、受体，及靶基因的缺失都会引起牙齿发育发生明显的缺陷。Bmp2在成牙本质细胞的分化中具有关键作用，其在小鼠牙本质细胞中的缺失，引起严重牙齿畸形，如牙对称性降低、切牙分叉、牙尖受损，及牙本质等矿化程度降低。抑制 Bmp7 可导致牙齿其他基因表达失调。 Bmp4调控釉结节毗邻细胞的增殖和凋亡，同时是介导牙上皮和牙间充质相互作用的重要信号分子。 Bmp4先在牙上皮表达，可诱

2、导牙间充质中 Msxl 的表达，随后 Msxl 诱导牙间充质中 Bmp4的表达，调控牙齿形态发生由蕾状期向帽状期的转变。 Msxl-/- 小鼠牙胚停滞在蕾状期且牙间充质 Bmp4不表达，而如果在 Msx1-/- 小鼠中异位表达 Bmp4则可部分挽救 Msxl-/- 小鼠的缺陷，说明 Msx1与 Bmp4的相互调节对于牙齿发育从蕾状期向帽状期转变过程形态发生是必需的。 BMP受体介导 BMP信号传递到细胞内，当牙上皮中 BmpR-Ia 敲除，同样会使牙胚发育停滞在蕾状期。而在 BmpR-Ia 缺失的牙胚中过表达 BmpR-Ib 可部分挽救牙齿发育的缺陷，说明 BmpR-Ia 和 BmpR-Ib

3、两者可通过功能互补作用来挽救某一方的缺失。公认的，哺乳动物的BMP信号激活两条胞内传导途径：由 Smadl/5/8-Smad4 介导的 BMP经典信号通路（ canonicalBMP pathway）和由有丝分裂原激活的蛋白激酶（Mitogenactivated protein kinases， MAPK）介导的BMP非经典信号通路（ non-canonicalBMP pathway）。不论是BMP经典还是 BMP非经典信号途径，在由上皮和间充质相互作用发生的器官中，如上颚板、眼睛、心脏、腺体等，都发挥举足轻重的调控作用。同样的，在牙齿发育过程中，BMP配体、 BMP受体，以及 BMP下游直接

4、靶基因的缺失都会引起牙齿发育发生明显的缺陷。说明 BMP信号通路在牙齿发育各时期发挥着十分重要的作用。但是，研究发现，在牙齿早期发育中，牙间充质中的 BMP信号不通过其非经典信号途径发挥作用，进一步在牙间充质中敲除 Smad4基因同样也不引起牙齿发育的缺陷。说明，牙间充质中 BMP信号并不通过公认的已有的 BMP 经典和非经典信号途径来完成的。最新研究发现，在牙间充质中， Bmp4调控 Msx1 基因表达不通过BMP公认存在的经典和非经典信号途径， 而是通过一条全新的依赖于 pSmadl/5/8 ，但不以结合 Smad4方式的传导途径完成。 该研究利用 BRE-Gal（ BMP）Response Element-LacZ 报告小鼠）和 Smad4f/f 转基因小鼠，通过邻位连接分析（proximalligationassay ，PLA）、免疫荧光、 RNAi 和免疫共沉淀等技术，在体内牙胚组织和体外培养的牙间充质细胞中，都证实了BMP/smad经典信号和 BMP/MAPK非经典途径都不存在于早期发育的牙胚组织中。 BMP信号传递到胞内后，激活的 pSmadl/5/8能以不结合 Smad4的形式进入细胞核，调控靶基因Msxl 的表达。由于该途径与 BMP经典途径相似，因此将其命名为非典型