合理使用抗生素山西医科大学一医院朱新宇

1、合理使用抗生素病例20062006年年3 3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。 细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果合理使用抗生素造成的后果因为他有一个特别的生活习惯。因为他有一个特别的生活习惯。病例 患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都

2、要吃两患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。思考：思考： 1 1、谁应当为他的死亡负责？、谁应当为他的死亡负责？ 2 2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？、为什么没有人指导他合理使用抗生素？现状 抗菌药物耐药成为全球性问题。抗菌药物耐药成为全球性问题。20112011年，年，WHOWHO确定的世界确定的世界卫生日的主题是卫生日的主题是“抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用药可用”。 媒体关注中国抗菌药物使用情

3、况。媒体关注中国抗菌药物使用情况。20102010年，一篇题为年，一篇题为国人吃抗生素是美国人的十倍国人吃抗生素是美国人的十倍的报道被媒体疯狂转载，引的报道被媒体疯狂转载，引起中央领导高度重视；英国起中央领导高度重视；英国每日电讯报每日电讯报曾报道曾报道“中国医院中国医院6 6成住院病人都发抗生素成住院病人都发抗生素” 。一、概念一、概念 抗生素 抗菌药物 抗生素（antibiotics） 以前被称为抗菌素，是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有微生物培养液液中提

4、取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。目前已知天然抗生素不下万种。 抗菌药物 指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物。抗菌药物在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用。 二、抗菌药分类及机制简介 天然PG、PV 青霉素类 半合成 耐酶：MET、OXA 广谱：AMO、PIP 强有效抗革兰氏阴性杆菌青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、哌酮、他啶 四代:头孢匹罗 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:亚胺培南 -内酰胺类 单环类:氨

5、曲南 氧头孢烯类：噻吗灵 与酶抑制剂的复合剂（一)-内酰胺类细菌细胞细胞膜细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBP3PBPPBP4PBP512细菌细胞壁的合成有赖于PBP(青霉素结合蛋白)的存在5 细胞壁细胞浆细胞浆PBPPBPPBP- lactamPBP细胞壁被破坏抑制PBPs-lactam-lactam-lactam-lactam细胞膜-内酰胺类抗生素-lactam =-内酰胺类抗生素1、青霉素类、青霉素类 天然青霉素(1940年) 耐酶青霉素(甲氧青霉素 苯唑青霉素) 广谱青霉素(氨苄青霉素、阿莫西林、替卡西林、哌拉西林、 阿洛西林) 抗革兰氏阴性杆菌青霉素(福米西林、替莫西林)第一代头孢菌素类第

6、一代头孢菌素类 头孢唑林（先锋5号） 头孢拉定（先锋6号） 头孢氨苄（先锋4号、口服） 第二代头孢菌素类 头孢呋辛酯（西力欣，力复乐） 头孢克洛 （希克劳，可福乐） 第三代第三代 敏感菌 排泄通道 半衰期头孢噻肟 肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌 肾（90%） 1.3h (凯福隆） 头孢他定 绿脓杆菌（最强） 肾（90%） 1.9h （复达欣） 头孢哌酮 绿脓杆菌 胆道（70%） 2h（先锋必） 头孢曲松 流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌 肾、胆道 6-9h（罗氏芬）第三代头孢菌素第三代头孢菌素促进巨噬细胞杀菌功能促进巨噬细胞杀菌功能体内杀菌活性强于体外体内杀菌活性强于体外( (细胞免疫细胞免疫 ) )

7、头孢地嗪（莫敌）头孢布烯（先力滕） 一日单剂（一日单剂（0.40.4），口服），口服 PAE(post-antibiotic effect)PAE(post-antibiotic effect)第四代头孢菌素类第四代头孢菌素类 头孢匹罗 头孢吡肟第一代 G+（金葡菌、链球菌、肺炎球菌） 不稳定 部分G （流感杆菌、肺炎杆菌） 抗抗 菌菌 谱谱 酶稳定性酶稳定性第二代 G+ G 稳定性 （流感杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌）第三代 G 抗菌谱拓宽，某些假单胞菌有效 稳定 G+ 第四代 G+ G 稳定 3种-内酰胺酶抑制剂的区别 抑酶目标 他唑巴坦 克拉维酸 舒巴坦葡萄球菌产生青霉素酶 + + +转移

8、性-内酰胺酶 + + +染色体介导头孢菌素酶 + - -超广谱酶（ESBLs） + + + 药物 比例 主要针对致病菌 哌拉西林4 4、碳青酶烯类、碳青酶烯类 泰能（亚胺培南泰能（亚胺培南- -西司他丁）西司他丁） 帕尼培南（克倍宁）帕尼培南（克倍宁） 美罗培南美罗培南5 5、其它、其它- -内酰胺类内酰胺类头霉素类（头霉素类（头孢西丁）头孢西丁）单环霉素类（氨曲南）单环霉素类（氨曲南）（二）多肽类（二）多肽类 强效、窄谱杀菌剂 耳、肾毒性突出 仅适用于难治性MRSA、MRSE、肠球菌 去甲万古霉素、稳可信、多粘菌素B 、替考拉宁稳可信 抗菌作用机制PBP细胞膜糖转肽交叉连结合成中的粘肽连万古

9、霉素转糖作用被阻止阻断交叉连结（三）氨基糖苷类（三）氨基糖苷类 水溶性好，稳定水溶性好，稳定 抗菌谱广，抗菌谱广，PAEPAE明显明显 对厌氧菌天然耐药对厌氧菌天然耐药 疗效疗效毒性指数低，肾毒性和耳毒性毒性指数低，肾毒性和耳毒性 一般联合用药一般联合用药（三）氨基糖苷类（三）氨基糖苷类 链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素链霉素，庆大霉素，卡那霉素，妥布霉素 阿米卡星（丁胺卡那霉素）阿米卡星（丁胺卡那霉素） 奈替米星（力确新）奈替米星（力确新） 抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性抑制蛋白质合成和释放，细菌细胞膜通透性（四）大环内酯及林可酰胺类（四）大环内酯及林可酰胺类抗菌谱主要为 需氧G

10、+ 、 G-菌（流感嗜血杆菌等）组织浓度血药浓度，胞内胞外对胞内繁殖病原体（支原体、军团菌等）有良效有PAE其他非抗感染作用（四）大环内酯及林可酰胺类（四）大环内酯及林可酰胺类红霉素、交沙霉素、阿奇霉素、罗红霉素大多肝浓缩，由胆道排出作用于细菌核糖体50S亚单位，抑制蛋白质合成不宜与氯霉素、林可霉素合用（五）喹诺酮类（五）喹诺酮类口服吸收好，组织穿透力强、浓度高抗菌谱广，尤其对G- 杆菌活力高衣原体、支原体、军团菌和结核分支杆菌等有效半衰期相对较长，PAE明显拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制 喹诺酮类药物分类及作用（五）喹诺酮类（五）喹诺酮类有些药物神经系统、肝、心脏传导系统等毒副反应较严

11、重孕妇与儿童不宜使用，老年和肾功减退者减量不良药物相互作用，如血茶碱浓度增高对生态环境的影响（直接阻断DNA，随尿排除）存在问题：存在问题：恶唑烷酮类恶唑烷酮类 利奈唑胺利奈唑胺 窄谱，抑菌剂，可透过血脑屏障窄谱，抑菌剂，可透过血脑屏障 。 环酯肽类环酯肽类 达托霉素达托霉素 窄谱，杀菌剂窄谱，杀菌剂, , 适应症：适应症：G+G+菌血流感染、菌血流感染、SSSISSSI甘酰胺菌素类甘酰胺菌素类 替加环素替加环素 广谱，杀菌剂，肺炎、腹腔感染、广谱，杀菌剂，肺炎、腹腔感染、SSSISSSI链阳菌素类链阳菌素类 Synercid(Synercid(奎奴普丁奎奴普丁- -达福普汀达福普汀) ) 窄

12、谱，抑菌剂（耐万古霉素肠球菌）窄谱，抑菌剂（耐万古霉素肠球菌）几种较新的抗菌药物几种较新的抗菌药物（六）抗真菌类（六）抗真菌类 机制是直接损伤真菌的细胞壁及细胞膜，使其通透性发生改变机制是直接损伤真菌的细胞壁及细胞膜，使其通透性发生改变Kartsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 细胞核细胞核抗真菌药的作用机制 抗真菌药的研发、上市抗真菌药的研发、上市024681012

13、141618195019551960196519701975198019851990199520002005ABCD 96L-AmB 97ABLC 95特比奈芬特比奈芬制霉菌素制霉菌素两性霉素两性霉素 B 58灰黄霉素灰黄霉素氟胞嘧啶氟胞嘧啶 72咪康唑咪康唑酮康唑酮康唑Year氟康唑氟康唑 9090伊曲康唑伊曲康唑 9292卡泊芬净卡泊芬净0101伏立康唑伏立康唑0202阿尼芬净阿尼芬净 06米卡芬净米卡芬净02J 05US泊沙康唑泊沙康唑 06临床常用抗真菌药物特比萘芬丙烯胺类卡泊芬净、米卡芬净棘白菌素类氟胞嘧啶嘧啶类伏立康唑泊沙康唑新一代氟康唑 伊曲康唑第三代酮康唑第二代三唑类咪康唑第一

14、代咪唑类吡咯类合成抗真菌药两性霉素B及其含脂复合制剂多烯类抗真菌抗生素代表药物分类抗菌药物及作用机制抗菌药物及作用机制如b-内酰胺类、万古、替考拉宁DNA的合成喹诺酮类、利福平如多粘菌素、两性霉素和制霉菌素、氟康唑如磺胺类、异菸肼、阿糖胞苷、新生霉素如氨基糖苷类、四环素、红和氯霉素、乙胺丁醇三、细菌耐药三、细菌耐药-全球性难题全球性难题19201960年 G+菌 葡萄球菌链球菌19601970年 G-菌 铜绿假单胞等70年代末今 G+，G-菌l MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌l VRE 耐万古霉素肠球菌 l PRP 耐青霉素肺炎链球菌 l ESBLs 超广谱 -内酰胺酶（G-） l AmpC 诱

15、导性 -内酰胺酶（G-）四、抗菌药的合理使用四、抗菌药的合理使用1、应用适应证 确定的细菌或真菌感染，避免“保驾”2、药物选择和配伍 敏感、活力强；耐药特点 避免同类作用机制药连用 避免快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂合用四、抗菌药的合理使用四、抗菌药的合理使用3、设计给药方案和剂量 血半衰期、PAE、杀菌作用特点 多数-内酰胺类最好给药每68h一次 氨基糖苷类全日一次静滴，耳肾毒性低 喹诺酮类多12h给药一次 药物毒性作用与血药浓度四、抗菌药的合理使用四、抗菌药的合理使用 致病菌明确 致病菌不明确 依据感染部位 重症感染 全面覆盖原则 重症耐药菌感染 降阶梯治疗策略4、具体方案 病原学治疗 起始经验

16、治疗 青霉素头孢霉素(1.2)新喹诺酮类大环内酯类肺炎球菌嗜血杆菌大肠、肺克绿脓杆菌厌氧菌支原体等嗜麦芽菌病 原 菌头孢菌素喹诺酮类大环内酯2、3代头孢氨基糖苷酶抑剂合剂复达兴、特治星、先锋必、特美丁、哌拉西林、 青霉素/复合 甲硝唑 林可霉素 碳青酶烯 四代喹诺酮 大环内酯 利福平 喹诺酮类 喹诺酮类 磺胺类 酶抑剂合剂 如特美丁五、不合理使用抗生素五、不合理使用抗生素对于临床医生的潜在威胁：病人治疗失败的可能性明显增加病人病情的延误、可能出现并发症病程延长，导致经济上的损失整体病房由于耐药菌株的存在，抗生素敏感率下降，临床治疗的有效率下降药敏监测的耐药数据增加，给临床造成选择的压力不规范用

17、药易所造成的医疗纠纷。合适的病人（right patients）合适的时机（right time）合适的药物（right antibiotics）抗生素的合理应用抗生素的合理应用抗菌药物合理使用目标抗菌药物合理使用目标 safety 安全 efficacy 有效 economic 价廉 Convenience 方便 抗菌药物的应用原则（一） 严格掌握抗菌药物的使用指征，确立病原诊断；严格掌握抗菌药物的使用指征，确立病原诊断； 未知病原学及药敏结果时，根据经验选药，获取药敏未知病原学及药敏结果时，根据经验选药，获取药敏结果出后根据临床治疗效果调整。结果出后根据临床治疗效果调整。确立病原学是合理应

18、用抗生素、取得满意疗效的最具意义的技术手段尽量用药前做！尽量用药前做！ 抗菌药物的应用原则（二） 充分了解本医疗机构所处地域感染性疾病特点充分了解本医疗机构所处地域感染性疾病特点和流行趋势，掌握本医疗机构内病原微生物分布及和流行趋势，掌握本医疗机构内病原微生物分布及对抗生素敏感性特征；对抗生素敏感性特征； 作为经验性使用抗生素的重要参考 抗菌药物的应用原则（三） 注意明确基础疾病的诊断，警惕常引起发注意明确基础疾病的诊断，警惕常引起发热的风湿免疫性疾病、血液系统疾病等。热的风湿免疫性疾病、血液系统疾病等。“发热” “细菌感染” 抗生素避免“添油战术” 或“地毯式轰炸” 抗菌药物的应用原则（四）

19、 熟悉各种抗生素的适应症、抗菌谱、毒副作用。熟悉各种抗生素的适应症、抗菌谱、毒副作用。 严格把握联合使用抗生素的指征适应证严格把握联合使用抗生素的指征适应证 (1)(1)病原未明的严重感染（细菌真菌混合等）病原未明的严重感染（细菌真菌混合等） (2)(2)单一药不能控制的严重感染和严重混合感染单一药不能控制的严重感染和严重混合感染 （败血症，重症胰腺炎）（败血症，重症胰腺炎） (3)(3)需要长期用药易产生耐药者（结核）需要长期用药易产生耐药者（结核） (4)(4)减轻药物的毒副作用（隐球菌脑膜炎）减轻药物的毒副作用（隐球菌脑膜炎） 抗菌药物的联合应用必需是协同和累加抗菌药物的联合应用必需是协同和累加。病例20062006年年3 3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。 细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果合理使用抗生素造成