ACEI全面优化糖尿病患者的治疗

1、从降压到保护,ACEI全面优化糖尿病患者的治疗N ENGL J MED 2010;362:1090-101我国糖尿病患者高达到9240万,糖尿病前期人数更是达到1亿4千8百多万，居世界第1位中国2型糖尿病防治指南2007版 国外75%的糖尿病患者合并高血压 中国28-40%的糖尿病患者合并高血压 SBP：收缩压； DBP：舒张压； CV：心血管；HT：高血压；OD：器官损害；MS：代谢综合征血压（mmHg）正常SBP 120-129或DBP 80-84正常高值SBP 130139或DBP 85891级HT SBP 140159或DBP 90992级HT SBP 160179或DBP 10010

2、93级HT SBP 180或DBP 110无其他危险因素平均危险平均危险危险低度增加危险中度增加危险高度增加12个危险因素危险低度增加危险低度增加危险中度增加危险中度增加危险极度增加3个危险因素、MS/OD或糖尿病危险中度增加危险高度增加危险高度增加危险高度增加危险极度增加明确的CV或肾脏疾病危险极度增加危险极度增加危险极度增加危险极度增加危险极度增加Mancia G et al. J Hypertens 2007; 25:1105-11872007ESC/ESH 高血压指南高血压指南心脏猝死风险1.6倍倍2.5倍倍3.0倍倍Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007

3、Jan;28(1):88-136. 既往无MI既往MI史心血管死亡率%无DM组DM组糖尿病患者的心血管死亡率是无糖尿病患者的7倍Hypertension 2001;37;1053-1059EAST-WEST研究：18年随访结果Auni Juutilainen.Diabetes Care. 2005;28:2901-2907糖尿病，心肌梗死糖尿病，心肌梗死糖尿病，心肌梗死糖尿病 ，心肌梗死冠心病累积生存率0.20.80.60.41.00.005年1015年20年 不详11.4%5.8%2.3%2.7%9.4%3.9% 否45.4%71.5%60.6%93.4%80.5%77.8% 是 43.2%

4、22.6%37.1%4.0%10.2%18.3%胡大一，刘力生，余金明等,中华心血管病杂志2010年3月第38卷第3期37.1%的门诊高血压患者并发糖尿病胡大一，刘力生，余金明等,中华心血管病杂志2010年3月第38卷第3期012182430血压达标率（%）14.9%45.5%36140/90mmHg130/80mmHg64248降压降压糖尿病患者糖尿病患者保护保护收缩压收缩压 (mmHg)心血管死亡心血管死亡(/10,000 人年人年)非糖尿病（非糖尿病（n=342815） 糖尿病（糖尿病（n=5163） 120120-139140-159 160-179 180-199 200多种危险因子

5、干预试验(MRFIT)：比较两组中男性收缩压(SBP)及其它CV风险因子与CV死亡的关系050100150200250Stamler J, et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.Journal of Hypertension 2004, 22:847857总死亡心血管事件致死或非致死性卒中致死或非致死性心脏事件P=0.04P=0.002P=0.04P=0.07相对风险任何糖尿病相关临床终点事件PValue0.00460.0190.170.130.0130.170.0092严格降压相对风险(95%CI)0.76(0.62 to 0.92)0.68(0.49

6、to 0.94)0.82(0.63 to 1.08)0.79(0.59 to 1.07)0.56(0.35 to 0.89)0.51(0.19 to 1.37)0.63(0.44 to 0.89) 1149名伴高血压的2型糖尿病患者随机接受严格降压*(BP150/85mmHg)或非严格降压(BP180/105mmHg),平均随访8.4年BMJ 1998;317:70313糖尿病相关死亡全因死亡心梗卒中外周血管疾病微血管疾病P=0.005P=0.016P=0.16*主要的心血管事件,包括致死性或非致死性心梗、卒中和其他心血管死亡Hansson L, et al. HOT Study Group.

7、 Lancet. 1998;351(9118):1755-62.%临床事件发生149mmHg133mmHg93.4mmHg82.5mmHg血压(mmHG)时间(月)吕筠，李立明，曹卫华等，中华流行病学杂志，2004;25(5):412-4151831例社区原发性高血压患者接受洛汀新治疗，随访3年 达标率(%)75.7%81.4%71.5%吕筠，李立明，曹卫华等，中华流行病学杂志，2004;25(5):412-415Blood Pressure. 2007;16:80-86-12.5mmHg收缩压mmHg0126128130132134136138140142144146148基线六个月145.

8、3132.8J Cardiometab Syndr. 2008;3:229233.%*P 0.01致命致命/非致命性心脏事件非致命性心脏事件致命致命/非致命性卒中非致命性卒中全因死亡全因死亡心梗心梗心衰住院心衰住院0.40.60.81.01.21.4控制达标的患者控制达标的患者*(n = 10755)未控制达标的患者未控制达标的患者(n = 4490)*治疗治疗，SBP 140 mmHg*0.75 (0.670.83)0.55 (0.460.64)0.79 (0.710.88)0.86 (0.731.01)0.64 (0.550.74)优势比优势比 (95% CI)Weber MA, et a

9、l. Lancet 2004;363:204749.VALUE STUDY降压降压糖尿病患者糖尿病患者保护保护主要终点相对危险降低%63%*51%*心肌梗死心肌梗死全因死亡全因死亡62%心血管事件心血管事件3项研究荟萃分析结果：ABCD、CAPPP、FACET；*P0.001 vs. 其他类降压药物; *P=0.01 vs.其他类降压药物Diabetes Care 23:888892, 2000J Am Coll Cardiol 2005;46:821 6 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8Less likely todevelop Type 2 DMRelative RiskMor

10、e likely todevelop Type 2 DMCAPPPSTOP-2HOPEALLHATANBP2SOLVDPEACEACE-I pooled0.79(0.67,0.94)0.96(0.72,1.27)0.66(0.51,0.85)0.70(0.56,0.86)0.66(0.54,0.85)0.83(0.72,0.96)0.26(0.13,0.53)0.73(0.63,0.84)HOPE Study Investigators, Lancet 2000;355:253-590.51.01.52.02.53.001234.5P=0.001时间 (年)P=0.02安慰剂雷米普利平均尿白蛋

11、白/肌酐比值3496 例2型糖尿病患者， 81 例1型糖尿病患者GUARD:以贝那普利为基础,显著降低2型糖尿病高血压患者白蛋白尿Kidney International (2008) 73, 13031309*P0.0001 vs 基线-40.5*-72.1*尿白蛋白肌酐比变化贝那普利/氨氯地平(N=145)贝那普利/HCTZ(N=145)0-20-40-60-80-100(mg g-1)ACCOMPLISH研究Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and

12、 Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical Coll

13、ege, Brooklyn, NY5 ACCOMPLIS 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是全球首个国际多中心随机对照临床研究,比较起始联合治疗方案对CVD发生率和死亡率的临床试验。 ACCOMPLIS研究将患者随机分组，起始即接受两种固定复方制剂治疗，目的是评估ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和死亡率。 年龄年龄 55 55 岁岁 SBP 160 mmHg SB

14、P 160 mmHg 或目前接受降压治疗或目前接受降压治疗有心血管或肾病或靶器官损害的证据有心血管或肾病或靶器官损害的证据Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428ACCOMPLISH:终点终点主要终点主要终点复合心血管事件和死亡Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428心血管事件包括非致死性心梗、非致死性卒中、不稳定性心绞痛住院、复苏的心脏猝死和冠状动脉血管重建术心血管死亡包括心脏猝死、致死性心梗、致死性卒中、干预冠状动脉造成的死亡、充血性心衰或心血管原因的死亡次要终点：次要终点：

15、 复合心血管事件 复合的心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中 任何原因的死亡 充血性心衰住院滴定至一般患者滴定至一般患者BP140/90 mmHg;BP140/90 mmHg;糖尿病或肾病糖尿病或肾病患者患者BPBP130/80 mmH130/80 mmHg g强制性滴定强制性滴定Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428 患者的平均年龄为患者的平均年龄为68.4岁，女性占岁，女性占39.5% 86%的患者的患者体重超过正常水平体重超过正常水平,其中其中50%的患者属于肥的患者属于肥胖，平均体重指数胖，平均体重指数(BMI)为为31kg

16、/m2 46%患者伴有患者伴有冠心病冠心病(CHD) 60%的患者伴有的患者伴有糖尿病糖尿病(DM) 18%的患者伴有的患者伴有慢性慢性肾肾病病(CKD)Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428基线控制率基线控制率37.237.9贝那普利贝那普利 / HCTZN=5474控制率控制率 (%)贝那普利贝那普利 / CCBN=546310203040506070809072.475.4控制定义为血压 140/90 mmHgJamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428累积事件率HR (95

17、% CI): 0.80 (0.72, 0.90)20% 风险下降第一个CV事件/死亡出现的时间 (天)p = 0贝那普利 / HCTZ贝那普利/ CCB.0002Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428不良事件所有的严重的严重的与药物相关的贝那普利/CCB（N=5744）贝那普利/HCTZ（N=5762）贝那普利/CCB（N=5744）贝那普利/HCTZ（N=5762）贝那普利/CCB（N=5744）贝那普利/HCTZ（N=5762）N（%）头晕 1189（20.7）1461（25.4）18（0.3）31（0.5）2（0.1）5（0.1

18、）外周性水肿 1792（31.2）772（13.4）10（0.2）8（0.1）4（0.1）2（ 0.1 ）干咳1177（20.5）1220（21.2）7（0.1）7（0.1）3（0.1）3（0.1）血管性水肿 53（0.9）34（0.6）7（0.1）13（0.2）2（0.1）5（0.1）高血钾34（0.6）33（0.6）10（0.2）11（0.2）6（0.1）6（0.1）低血钾3（0.1）17（ 0.3）2（0.1）12（0.2）1（0.1）0低血压142（2.5）208（3.6）22（0.4）30（0.5）6（0.1）9（0.2）Jamerson K et al. N Engl J Med

19、2008;359:2417-2428基线时BP130/80mmHg的患者仅为16.3%基线时BP140/90mmHg的患者比例仅为38%基线时合并糖尿病的患者达60%Blood Pressure.2007;16:13-19研究目的研究目的: :确定哪种联合治疗降低高血压伴糖尿病患者的心血管事件更有效研究研究方法方法: :ACCOMPLISH研究预设分析,共6946例伴糖尿病患者随机分入贝那普利/氨氯地平组或贝那普利/氢氯噻嗪组。2842例很高危(心血管或卒中病史)的糖尿病患者,以及4559例非糖尿病患者也纳入研究主要终点主要终点: :复合心血管事件和死亡 Weber et al, JACC 2

20、010;56(1): 77-85150140130120857565BLV3(M1)V4(M2)V5(M3)V6(M6)V7(M12)V8(M18)V9(M24)V10(M30)V11(M36)V12(M42)Final Visit随访时间（月） Weber et al, JACC 2010;56(1): 77-85贝那普利氨氯地平贝那普利氢氯噻嗪随访时间（月）贝那普利/氨氯地平 N=3478贝那普利/氢氯噻嗪 N=3468HR=0.79(0.68-0.92)P=0.003-21%累积事件累积事件发生率发生率 Weber et al, JACC 2010;56(1): 77-85复合心血管事件

21、和死亡血管重建心梗+不稳定型心绞痛+心源性猝死肾脏终点* 肾脏终点指肌酐最后数值超过正常值且升高不小于50% Weber et al,JACC 2010;56(1): 77-85P=0.003P=0.024P=0.013P0.001B/C Vs. B/H氧化应激氧化应激内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺生长因子细胞因子基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 组织因子血管收缩血栓形成炎症反应斑块形成/破裂血管损伤与重塑TRENDS in Endocrinology and Metabolism 2005.16(3):120 组织组织Ang II血糖升高血糖升高 van K

22、ats等报道，肾组织Ang浓度是循环中Ang浓度的60100倍，其中85%为器官局部产生，仅15%来源于循环（由AT1R介导摄取） 循环Ang短时效应, 组织Ang长时效应循环Ang浓度低，组织Ang浓度高van Kats JP, et al. Kidney Int, 2001, 60:2311-2317组织ACE人体内，90%的ACE存在于组织中，参与局部血管紧张素II的合成 组织血管内皮中 心、肾、脑、肾上腺的实质中Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-16010050150200IR-rANG% of control,100%*D-gl

23、ucose,mM510152025Kidney International, Vol. 55 (1999),:454464*P0.01,与5mM相比*P0.00, ,与5mM相比新生大鼠心室心肌细胞在无血清的培养基中孵育，在有/无坎地沙坦的情况下暴露于高水平葡萄糖对照高水平葡萄糖血管紧张素II (%对照)高水平葡萄糖培养基使心肌细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高605%605%P0.05Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007.293:939-948心肌细胞内存在RAS系统；高水平葡萄糖激活心肌内RAS系统，合成AngII0200400600800新生大鼠

24、心室成纤维细胞在无血清的培养基中孵育，在有/无坎地沙坦的情况下暴露于高水平葡萄糖对照高水平葡萄糖血管紧张素II (%对照)高水平葡萄糖培养基使心脏成纤维细胞裂解物中的AngII水平较对照组升高59%59%P0.05Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:1675-1684心脏成纤维细胞内存在RAS系统；高水平葡萄糖激活心肌内RAS系统，合成AngII020050100150肾小球血管收缩肾小球血管收缩炎症炎症纤维化纤维化钠重吸收钠重吸收肾脏肾脏肥大肥大纤维化纤维化心脏心脏增生肥大增生肥大炎症炎症氧化氧化纤维化纤维化血管收缩血管收缩血管血管反馈回路反馈回

25、路AT1 受体受体肾素肾素Ang I血管紧张素血管紧张素Ang II生物学效应生物学效应ACEAdapted from: Mller DN, Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218 ACEIAm J Cardiol 2001;88(suppl):1L20LACEI欧美专家共识欧美专家共识 “每种ACEI均有独特的药代动力学特性，导致临床疗效有所不同。影响ACEI临床疗效最重要最重要的药理学特性是药物与组织组织ACE的亲和力的亲和力”ACEI在血浆和组织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲和力排序 血浆血浆 喹那普利、喹那普利、贝那普利贝那普利雷米普利雷米

26、普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利 组织组织贝那普利、贝那普利、喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20LAnderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66 只有喹那普利组FMD 较基线有显著改变(p 0.02)，其余三种药均无显著改变2.8 平均血流介导舒张 （%）2.42.01.61.20.80.40.0-0.

27、4-0.8-1.2喹那普利 (20mg)依那普利 (10mg)氨氯地平(5mg)*p0.02*氯沙坦 (50mg)Hebert PL等于美国高血压协会第22界年会发表的文章目的：不同ACEI是否对高危心血管疾病患者有同样的收益方法：采用 HOPE研究的排除标准入选患者和ACEI：共10,959例患者雷米普利组(2,243)对照组依那普利组(4408)贝那普利组(2839)卡托普利组(1469) 主要终点：全因死亡率或中风和心梗的住院率Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition 雷米普利依那普利卡托普

28、利贝那普利1(对照对照)1.041.171.3贝那普利与雷米普利无显著性差异(p=0.0624)且优于依那普利(p=0.026) 和卡托普利(p=0.001)依那普利与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高17%(p=0.018)卡拖普利与雷米普利相比，死亡、卒中和心梗危险升高30%(p=0.001)主要终点发生危险比主要终点发生危险比Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeting and Exposition 小结 糖尿病是高血压患者常见伴随疾病,糖尿病高血压患者的心血管风险极高,临床上需要特别关注 高血糖导致组织AngII升高是

29、糖尿病患者出现临床事件的重要因素,有效阻断组织RAS利于靶器官保护 循证医学证实ACEI提供有效的血压控制和靶器官保护,是权威指南推荐的糖尿病患者首选降压药物之一;贝那普利是组织亲和力最高的ACEI, 是糖尿病高血压患者的优化选择EAST-WEST研究：18年随访结果Auni Juutilainen.Diabetes Care. 2005;28:2901-2907糖尿病，心肌梗死糖尿病，心肌梗死糖尿病，心肌梗死糖尿病 ，心肌梗死冠心病累积生存率0.20.80.60.41.00.005年1015年20年胡大一，刘力生，余金明等,中华心血管病杂志2010年3月第38卷第3期012182430血压达标率（%）14.9%45.5%36140/90mmHg130/80mmHg64248任何糖尿病相关临床终点事件PValue0.00460.0190.170.130.0130.170.0092严格降压相对风险(95%CI)0.76(0.62 to 0.92)0.68(0.49 to 0.94)0.82(0.63 to 1.08)0.79(0.59 to 1.07)0.56(0.35 to 0.89)0.51(0.19 to 1.37)0.63(0.44 to 0.89) 1149名伴高血压的2型糖尿病患者随机接受严格降压*(BP150/85mmHg