2型糖尿病血脂异常临床研究进展

1、2型糖尿病血脂异常临床研究进展【关键词】  2型糖尿病2型糖尿病现已经成为危害人类健康的重要疾病。2型糖尿病患者是心血管危险因素高度聚集人群。在美国胆固醇教育计划成人教育组指南（NCIP-ATP3）中，已明确将糖尿病视为冠心病的等危症1。血脂代谢异常是2型糖尿病患者常伴的多项冠心病危险因素之一，积极纠正血脂代谢紊乱是降低2型糖尿病心血管事件的重要措施。现就近年来关于2型糖尿病血脂异常临床研究进展做一综述。1  2型糖尿病血脂异常与心血管事件糖尿病、高血压和血脂代谢紊乱是心血管病的3个主要危险因素。同时是心血管主要发病死亡原因。2型糖尿病血脂异常病人聚集了2个其中重要的危险因

2、素。罗马尼亚研究人员随机抽取400名2型糖尿病患者，依据英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）评估其10年致死性心血管病及致死性中风的发生风险。其中发现无新发心血管病的2型糖尿病患者发生冠心病的危险性为25.8%，其中致死性冠心病危险性为17.4%，其发病率较高，也有较高死亡率2。中国多省市心血管前瞻性队列研究（CMCS研究）对11个省市3564岁的自然人群共28594人进行了心血管因素调查。结果显示,男女两性糖尿病患者合并血脂异常的比例明显高于非糖尿病患者,糖尿病患者与非糖尿病患者相比,合并其他心血管危险因素的比例也明显增高3。1.1  低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）  L

3、DL-C是糖尿病患者最强的冠心病危险预测因子，可通过降低LDL-C减少心血管疾病发生的危险。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）证明，2型糖尿病单纯血糖控制不能减少糖尿病大血管并发症的目的。因为糖尿病动脉粥样硬化斑块的形成过程与代谢综合征的多个危险因素相关，尤其常见的是血脂异常。心血管危险随LDL-C升高而增加，随高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）下降而增加。在其他因素一致的情况下，LDL-C升高带来的危险因素远大于血压、糖化血红蛋白（HbA1c）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。LDL-C每降低1mmol/L，可使心血管事件危险性降低36%；HDL-C每升高0.1mmol/L，其危险性降低15

4、%；HbA1c每降低1%，其危险性降低15%4。可见，糖尿病患者只要有LDL-C轻微升高就会对动脉粥样硬化形成巨大影响。在心脏保护研究（HPS）中，对LDL-C在125mg/dl的糖尿病亚组患者，排除性别、年龄、糖化血蛋白的影响，进行降脂治疗后，心血管事件发生率降低了22%25%。对于LDL-C116mg/dl的患者，心血管事件发生率下降了20%，对于LDL-C116mg/dl的患者，心血管事件发生率下降了27%5。可见，LDL-C水平升高为心血管疾病最有力的危险因子。建议对LDL-C水平高于正常人群的糖尿病患者，都需要进行调脂治疗。1.2  HDL-C和甘油三酯（TG）在2型糖尿病

5、血脂代谢紊乱中亦有重要价值  低HDL-C血症是2型糖尿病最常见的脂代谢异常之一。大量基础研究表明，HDL及其载脂蛋白具有直接的抗动脉粥样硬化和血管保护作用。维持高水平的HDL-C可保护心血管内皮功能，减少心血管事件的发生6。虽然国内外众多实验证实，降低LDL-C可以显著减少糖尿病患者冠脉事件的发生率，但是近来一些研究和分析表明糖尿病脂代谢紊乱中常见的高TG是冠心病的独立危险因素。因为一些富含TG的脂蛋白具有很强的致动脉粥样硬化性7。巴黎前瞻性研究发现，TG123mg/dl提示心血管疾病风险升高。还有研究表明，糖尿病患者，即使空腹TG水平正常，其心血管疾病发生的风险与餐后TG水平升高

6、有关。2  2型糖尿病血脂代谢异常特点半数以上的2型糖尿病患者会合并有脂代谢异常，尤其是糖代谢控制不理想时。其典型的血脂异常表现为：高TG血症，接近正常或稍偏高的LDL-C血症，低HDL-C血症，小而密的LDL及少而密的HDL和餐后高脂血症。其中，2型糖尿病患者的血脂异常跟年龄、肥胖、饮酒、应用雌激素和糖尿病、肾病有关8。3  2型糖尿病代谢异常治疗目标美国糖尿病协会（ADA）2004年关于2型糖尿病的治疗指南提出降低LDL-C是2型糖尿病降低心血管疾病危险的首要目标，治疗目标为LDL-C100mg/dl（2.6mmol/L），对于年龄大于40岁，不论其基线水平高低，均鼓励

7、应用他汀类药物使LDL-C降低30%以上9。欧洲的2型糖尿病临床指南指出无症状的2型糖尿病被认为具有很高的发生致死性心血管事件的危险，糖尿病患者的血脂治疗更为严格，治疗目标是：LDL-C100mg/dl（2.6mmol/L）10。2005年发表的美国胆固醇教育计划-成人治疗指南（NCEP-ATP3）认为，糖尿病患者患冠心病的风险很高，糖尿病被视为冠心病的等危症。血脂的治疗目标是有糖尿病、无心血管病史者：LDL-C100mg/dl（2.6mmol/L）；有糖尿病和冠心病史者：LDL-C70mg/dl（1.8mmol/L）。同时，糖尿病患者血糖浓度对脂蛋白水平影响较大，故强烈推荐2型糖尿病每年至少

8、检测1次HDL-C、LDL-C、TG和总胆固醇（TC）11。4  糖尿病患者药物调脂治疗进展2型糖尿病患者经膳食治疗，控制体重，应用胰岛素或口服降糖药控制血糖等可部分纠正血脂代谢异常。但若经上述治疗，血脂仍未达标，尤其病人有严重的代谢异常或存在发展至心血管事件危险因素时，应及早进行调血脂治疗。美国糖尿病学会（ADA）血脂异常治疗建议指出：降低LDL-C首选他汀，第二选择胆酸结合树脂或贝特类药物的非诺贝特。升高HDL-C首选贝特类，也可以选择胆酸。降低TG选择贝特类，治疗混合性血脂异常（高LDL-C和高TG）首选大剂量他汀类，第二选择他汀加贝特12。可见他汀类和贝特类是临床较为常见的调

9、脂药物。4.1  他汀类药物  他汀类药物可抑制羟甲戊二酰还原酶，减少胆固醇的生成，上调LDL受体，同时还能稳定动脉粥样硬化斑块，具抗炎抗血栓功能，为高LDL-C治疗首选。而降低LDL-C是治疗糖尿病血脂异常的首要靶目标。在心脏保护实验（HPS）5中，针对LDL-C高的病人，采用辛伐他汀治疗，每日40mg，观察5年，发现糖尿病人服用辛伐他汀5年可使冠心病事件减少27%，中风下降24%，北欧辛伐他汀生存实验（4S）针对有心血管病史及明显高LDL-C者，采用辛伐他汀2040mg治疗。随访5.4年，研究心血管事件终点，结果发现总死亡率、心血管事件病死率，主要冠脉事件均明显下降。研

10、究还对4444名受试者中438名糖尿病患者进行回顾性亚组分析发现，辛伐他汀能使糖尿病患者发生冠脉事件危险下降55%13。以上大规模实验均证实他汀类药物调血脂的临床益处。特别是LDL-C水平明显降低可显著减少心血管事件发生。2004年8月发表的阿托伐他汀糖尿病协作研究14（CARDS）是第一个设计在单纯2型糖尿病患者中进行的评估对主要心血管事件一级预防作用的前瞻性研究。其入选2838例4075岁的2型糖尿病患者，无心脏病和脑卒中的病史，空腹LDL-C4.14mmol/L；TG6.78mmol/L。随机分为阿托伐他汀每天10mg治疗组1428例，安慰组1410例。其观察的主要终点是心血管事件。实验

11、观察结果，心血管事件发生阿托伐他汀组为134例，安慰组为189例。前者较后者下降32%。其中急性冠心病事件危险降低36%；冠脉血运重建（冠状动脉搭桥术或冠状动脉腔内成形术）危险降低31%；脑卒中降低31%。而且无论患者血脂水平高或低，均明显受益。提示2型糖尿病患者在LDL-C无显著升高情况下，服用他汀类药物，亦可安全地降低心血管事件和脑卒中危险。支持在糖尿病患者中尽早应用他汀类药物进行调脂治疗以降低心血管疾病发生率。众多研究还表明，他汀类药物在与贝特类药物、游离胆酸、大剂量的烟酸等的联合应用均取得积极的疗效15。他汀类药物除显著的调脂作用外，强化他汀治疗可降低C反应蛋白，具有抗炎、抗血栓作用。

12、新发表的REVERSAL研究对LDL-C与C反应蛋白对疾病进展的关系进行研究，结果显示强化他汀治疗可显著减缓冠心病动脉硬化的进展，这与其降低C反应蛋白有关16。目前，他汀类药物已成为一线治疗药物，关于其药物使用起始剂量和强度，不同剂量的安全性和冠心病风险受益等，还有待于进一步探讨和研究。4.2  贝特类药物研究进展  贝特类药物升高HDL-C作用优于他汀类，降TG作用尤为突出，同时可降低纤维蛋白原和纤溶酶原激活物等冠心病危险因素17。2型糖尿病血脂异常最常见的就是高TG和低HDL-C血症。因此，对于LDL-C正常的2型糖尿病患者，若高TG或低HDL-C血症，均可选择贝特类药

13、物治疗。在以前发表的赫尔辛基心脏研究（HHS）中，冠心病事件的发生与TG升高相关，也和HDL-C下降有关。吉非罗齐治疗5年能使冠心病事件下降34%，而且在糖尿病人中，使用吉非罗齐治疗效果更明显。糖尿病动脉粥样硬化干预研究（DAIS）18是一项与WHI合作的研究的安慰剂对照，双盲，随机临床实验。治疗组为非诺贝特（力平之）200mg/d，对照组为安慰剂。共384例，观察时间平均为3个月。2000年7月发布结果。非诺贝特组动脉硬化的进展减轻了40%。在糖尿病的二级预防研究美国退伍军人管理局HDL-C研究（VI-HIT）中发现，贝特类药物对低HDL-C的糖尿病患者在治疗后发现，可明显增高HDL-C水平

14、。对比安慰剂，对主要心血管事件的发生可有预防作用，可降低冠心病死亡率（41%），减少中风率（40%）19。2000年开始进行的有关贝特类药物的临床实验还有微粒化非诺贝特干预与减少糖尿病事件（FIELD）试验，是迄今为止规模最大的关注2型糖尿病患者贝特类药物的临床研究。研究共纳入有心血管的2型糖尿病患者9795名，其中2131名患者既往有心血管疾病史，7664名患者无心血管病史，采用微粒化非诺贝特200mg或安慰剂进行研究，比较不同治疗对冠脉及其他血管事件发生率的获益差异。2005年在AHA会议上公布了应用非诺贝特预防治疗糖尿病患者首次非致死性心梗或冠心病死亡的联合发生率无显著获益，但二级终点中

15、主要心血管事件显著降低（从13.9%降至12.5%，0.89，0.800.99，P=0.035），其中包括了冠脉重建减少21%。同时亚组分析发现，既往无心血管病史的糖尿病患者和年龄较轻的患者（65岁）是非诺贝特干预治疗最终的受益者。既往无心血管病史的糖尿病患者心血管事件发生率降低了19%（P=0.004）；年龄65岁的患者心血管事件发生也减少了20%。研究中部分患者同时使用了他汀类和贝特类药物，并没有不良反应事件发生。FIELD研究是首个针对2型糖尿病患者进行的贝特类药物大型干预性临床试验，其结果显示了无心血管病史糖尿病患者因之获益的明确而有力的证据，也为他汀类和贝特类药物联用治疗糖尿病患者的

16、效益提供了一些数据。而且，对于贝特类药物副作用和安全性以及同其他降脂药物联合运用等还需进一步研究。5  现状及目标大量循证医学证据均提示，2型糖尿病患者需立即进行调脂治疗，并须持之以恒。但许多患者均未引起重视20。美国国家健康调查表明，糖尿病病人中风或心肌梗死存活者中LDL-C达标率不到25%。无大血管病变人群使用他汀调脂治疗比例更低。仍需患者、医生共同努力。针对2型糖尿病患者，不仅血压、血糖要求达标，也应合理纠正血脂紊乱。血脂达标对患者降低心脑血管事件发生率、病死率有重要意义。参考文献1  Cleeman JI. Executive summary of the thir

17、d report of the National Cholesterol of Education Program（NCEP）expert panel on detection,and treatment of high blood cholesterol in adults（Adult Treatment  Panel 3）. JAMA,2001,285（3）:2486-2497.2  王薇.糖尿病及其他心血管病危险因素关系的流行病学研究.国外医学内分泌分册，2005，24：附录1-1-1-2.3  任琳，马山英，陈月华.糖尿病心血管并发症研究现状.国外医学内分

18、泌分册，2005，25：213-214.4  Turner RC, Millns H, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus（UKPDS:23）.BMJ,1998,316:823-828.5  Collins Rm,Armitage J, Parish S, et al. Heart protection study of acholesterollowering with simvastin in 5963 pe

19、ople with diabetes; a randomized placebo，controlled trial. Lancet,2003,361:2005-2016.6  吴鸿.2型糖尿病调脂治疗新理念与他汀类药物血管保护新认识.实用糖尿病杂志，2005，4：6-9.7  Austin MA, Breslow JL, Hennekens CH, et al. Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction. JAMA,1988,260（13）:1917-1921.8&

20、#160; 赵晓娟.2型糖尿病的调脂治疗策略与评价.中国实用内科杂志，2004，3：24.9  Haffer SM, AmericDyslipidemia management in adults with diabetes. Diabetes Care,2004,27（Suppl 1）:S68-S71.10  De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, et al. Executive Summary. European guideline on cardiovascular disease prevention in clin

21、ical practice. Third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J,2003,24:1601-1610.11  Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult T

22、reatment Panel 3 guidelines. Circulation,2004,110:227-239.12  ADA. Diabetes care. Jam,2001,24（suppl 1）:S58-S61.13  Pyorala K, Pederson TR, Kjekshus J, et al. For the Scandinavian Simvastalin Survival Study: cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with

23、coronary heart disease: a subgroup analysis of the scandinavian Survival Study（4S）. Diabetes Care,1997,20:614-620.14  Colhon HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastain in type 2 diabetes in the Collaborstive AtoRvastatin Diabetes Study（CARDS）: a multicentre randomized placebo-controlled trail. Lancet,2004,110:227-239.15  Pan J, Vand JT, Chan E, et al. Extended-release niacin treatment of the atherogenic lipid profile and lipoprotein in