新中文肝的生物化学

1、肝总管肝总管肝管肝管胆囊管胆囊管胆总管胆总管肝组织结构和化学组成特点肝组织结构和化学组成特点1. 双重血液供应双重血液供应肝动脉肝动脉门静脉门静脉2.2.两条输出通路两条输出通路肝静脉肝静脉胆道系统胆道系统3.3.丰富的肝血丰富的肝血窦窦肝的结构和功能的基本单位：肝的结构和功能的基本单位：肝小叶肝小叶肝血肝血窦是特殊的毛细血管，使肝细胞和血液的窦是特殊的毛细血管，使肝细胞和血液的接触面加大接触面加大肝血窦肝血窦中中血流速度减慢血流速度减慢，且且通透性较大通透性较大，有利于肝，有利于肝细胞与血流之间充分进行细胞与血流之间充分进行物质交换物质交换. .丰富的细胞器和酶系，有些酶系还是肝细胞所特丰富

2、的细胞器和酶系，有些酶系还是肝细胞所特有的，如合成尿素和酮体的酶系几乎仅存在于肝细胞有的，如合成尿素和酮体的酶系几乎仅存在于肝细胞肝由于丰富的血液供应，独特的形态结构肝由于丰富的血液供应，独特的形态结构特点使其特点使其代谢十分活跃代谢十分活跃。而且还具有。而且还具有生物生物转化转化、分泌分泌、排泄排泄等方面的生理功能等方面的生理功能第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用第三节第三节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸第四节第四节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢概概 述述第第 一一 节节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用

3、Function of Liver in Material Metabolism 一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用作用：作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。尤其是大脑和红细胞的能量供应。回顾：肝内进行那些糖代谢途径？回顾：肝内进行那些糖代谢途径？糖异生糖异生 肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖酵解途径 糖的有氧氧化糖的有氧氧化磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用作用：作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。输均具有

4、重要作用。脂肪酸的氧化；脂肪酸的氧化；脂肪酸的合成及酯化；脂肪酸的合成及酯化；酮体的生成；酮体的生成；胆固醇的合成与转变；胆固醇的合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白的合成脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL(VLDL、HDLHDL、apoapo C) C)；脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL)(LDL)u回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？回顾：肝内进行的脂类代谢途径主要有哪些？三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用u在在血浆蛋白质血浆蛋白质代谢中的作用代谢中的作用u合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（ 球蛋白除外）球蛋白除外）u清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清

5、蛋白除外）u在在氨基酸代谢氨基酸代谢中的作用中的作用u氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸支链氨基酸除外）。除外）。u清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用v脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收v维生素的储存维生素的储存是是VitVit A A、E E、K K和和B B1212的主要储存场所的主要储存场所v维生素的运输维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，VitDVitD结合蛋白的合成结合蛋白的合成v维生素的转化维生素的转化VitVit D D3 3 25-(

6、OH)-Vit D 25-(OH)-Vit D3 3B B族维生素族维生素辅酶或辅基辅酶或辅基五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用v激素的灭活激素的灭活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中激素主要在肝中转化，降解或失去活转化，降解或失去活性性的过程称为激素的灭活。的过程称为激素的灭活。* * 主要方式：生物转化主要方式：生物转化蜘蜘 蛛蛛 痣痣第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用（一）生物转化的概念（一）生物转化的概念机体对内、外源性的机体对内、外源性的非营养物质非营养物质进行代谢进行代谢转变，使其转变，使其水溶性提高水溶性提高，极性增强极性

7、增强，易于通过，易于通过胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化。胆汁或尿液排出体外的过程称为生物转化。内源性：内源性：激素、神经递质；胺类、氨、胆红素激素、神经递质；胺类、氨、胆红素 外源性：外源性：食用色素、食品添加剂、药物；肠道食用色素、食品添加剂、药物；肠道细菌腐败产物（细菌腐败产物（H H2 2S S、胺、吲哚）、胺、吲哚）非营养物质非营养物质: : 既不作为构建组织细胞的成分，又既不作为构建组织细胞的成分，又不作为能源物质。不作为能源物质。生物转化的对象：生物转化的对象：非营养物质非营养物质生物转化的主要场所生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤肝是主要器官，但在肺、

8、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能也有一定生物转化功能 。生物转化的意义生物转化的意义 肝的生物转化作用肝的生物转化作用解毒作用解毒作用如：如：香烟中所含香烟中所含3,4-3,4-苯并芘苯并芘并无直接致癌作用，但在体内经生物并无直接致癌作用，但在体内经生物转化，成为有很强致癌作用的转化，成为有很强致癌作用的7,8-7,8-二氢二醇二氢二醇-9,10-9,10环氧化物。环氧化物。通过代谢转化，使非营养物质生物学活性降低通过代谢转化，使非营养物质生物学活性降低或丧失或丧失( (灭活灭活) )，或使其毒性减低或消除，或使其毒性减低或消除( (解毒解毒) )。通过生物转化作用可增加非营养物质的通过生

9、物转化作用可增加非营养物质的水溶性水溶性和极性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。，从而易于从胆汁或尿液中排出。 二、生物转化反应的主要类型：二、生物转化反应的主要类型：第一相反应：第一相反应：氧化反应、还原反应、水解反应氧化反应、还原反应、水解反应* *有些物质经过有些物质经过第一相反应第一相反应即可顺利排出体外。即可顺利排出体外。* *有些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，有些物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合必须与某些极性更强的物质结合, , 即即第二相反应第二相反应，才，才最终排出。最终排出。第二相反应：第二相反应：结合反应结合反应 结合基团

10、及供体：结合基团及供体：1 1、葡萄糖醛酸、葡萄糖醛酸结合反应：结合反应：UDPGAUDPGA（最常（最常见）见）2 2、硫酸结合反应：、硫酸结合反应： PAPSPAPS3 3、酰基化反应：乙酰、酰基化反应：乙酰CoACoA 4 4、谷胱甘肽结合反应、谷胱甘肽结合反应 ：GSHGSH5 5、甘氨酸结合反应、甘氨酸结合反应 ：甘氨酸：甘氨酸6 6、甲基化反应：、甲基化反应：SAMSAM（S- S-腺苷甲硫氨酸）腺苷甲硫氨酸） （一）氧化反应（一）氧化反应最多见的生物转化反应最多见的生物转化反应v1. 1. 微粒体依赖细胞色素微粒体依赖细胞色素P P450450的加单氧酶系：的加单氧酶系：v 存在

11、部位：存在部位：肝细胞微粒体内肝细胞微粒体内v 组成：组成：Cyt P450，NADPH，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶v 催化的基本反应催化的基本反应 RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O羟化酶羟化酶u基本特点基本特点能直接激活氧分子，其中一个氧原子加能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u 举例：举例：NH2NH2HO苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚微粒体加单氧酶系微粒体加单氧酶系v黄曲霉素黄曲

12、霉素B1经加单氧酶作用生成的经加单氧酶作用生成的黄曲霉素黄曲霉素2, 3环氧化物环氧化物可与可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变突变，成为，成为原发原发性肝癌性肝癌发生的重要危险因素。发生的重要危险因素。意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。重要物质的羟化过程。 维生素维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素羟化成为具有生物学活性的维生素1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用胆汁酸和类固

13、醇激素合成过程中的羟化作用 2. 线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO)u 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u 催化的反应催化的反应催化催化胺类胺类氧化脱氨基生成相应的氧化脱氨基生成相应的醛醛RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2组胺、酪胺；组胺、酪胺；5- 5-羟色胺、儿茶酚胺羟色胺、儿茶酚胺 3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：存在部位：胞液中胞液中u 催化的反应催化的反应醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化催化醇醇类类氧化成氧化成醛醛。醛

14、脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催催化化醛类醛类生成生成酸酸。n 肝微粒体乙醇氧化系统肝微粒体乙醇氧化系统（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）ADH与与MEOS之间的比较之间的比较ADHMEOS肝细胞内定位肝细胞内定位胞液胞液微粒体微粒体底物与辅酶底物与辅酶乙醇、乙醇、NAD+乙醇、乙醇、NADPH、O2对乙醇的对乙醇的 Km值值2mmol/L8.6mmol/L乙醇的诱导作用乙醇的诱导作用无无有有与乙醇氧化相关与乙醇氧化相关的能量变化的能量变化 氧化磷酸化释能氧化磷酸化释能 耗能耗能醇脱氢酶醇脱氢酶(A

15、DH)(ADH)乙醇乙醇醛脱氢酶醛脱氢酶(ALDH)乙醛乙醛血管扩张、面部潮红、心动过速血管扩张、面部潮红、心动过速ALDHALDHmuALDHmuALDH ALDH muALDH45%10%45%黄种人黄种人乙醛脱氢酶缺陷型者乙醛脱氢酶缺陷型者，女性比男性所占比例大，南方人比北方，女性比男性所占比例大，南方人比北方人占的比例大。这也是男性比女性能喝，北方人比南方人酒量人占的比例大。这也是男性比女性能喝，北方人比南方人酒量大的原因之一。大的原因之一。 （二）还原反应（二）还原反应硝基还原酶类硝基还原酶类 (nitroreductase)偶氮还原酶类偶氮还原酶类 (azoreductase) N

16、ADH NADH或或NADPHNADPH供氢；供氢； 产物为胺产物为胺（三）水解反应（三）水解反应肝细胞微粒体和胞液中水解酶催化酯类、肝细胞微粒体和胞液中水解酶催化酯类、酰胺类、糖苷类水解酰胺类、糖苷类水解食品防腐剂、工业试剂食品防腐剂、工业试剂食品色素、化妆品食品色素、化妆品u结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应毒物或激素均可发生结合反应 u结合剂：结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团 （四）结合反应（四）结合反应注：毒物或药物经第

17、一相反应后常需进行注：毒物或药物经第一相反应后常需进行第二第二相相结合反应结合反应完成生物转化完成生物转化1. 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应* 葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶脱氢酶目目 录录* 催化酶催化酶葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例：举例：+ UDPGAOH苯酚苯酚CCOCCCOHOHOHHHHHHOCOOH+ UDP苯苯葡糖醛酸苷葡糖醛酸苷雌酮雌酮OOH

18、2. 2. 硫酸结合也是常见的结合反应硫酸结合也是常见的结合反应 * 硫酸供体硫酸供体3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS)* 催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯OHO3SO3. 乙酰基化反应乙酰基化反应4. 谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应NOCNHNH2+ CH3COCoANOCNHNHCOCH3+ HS-CoA异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽目目 录录n主要转化对象：主要转化对象：芳

19、香胺类芳香胺类n结合对象：结合对象：卤代、环氧化物卤代、环氧化物5. 5. 甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化6. 6. 甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应甲基的供体：甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)催化胺类生物活性物质，如催化胺类生物活性物质，如儿茶酚胺儿茶酚胺的灭活的灭活含氧、氮、硫等亲核基团的化合物的甲基化含氧、氮、硫等亲核基团的化合物的甲基化三、影响生物转化作用的因素：三、影响生物转化作用的因素：1 1、年龄：老、幼对药物及毒物耐受力差、年龄：老、幼对药物及毒物耐受力差2 2、性别、性别3

20、 3、营养状况、营养状况4 4、肝病：肝功能低下影响生物转化，药物治疗剂量、肝病：肝功能低下影响生物转化，药物治疗剂量与毒性剂量差距减小与毒性剂量差距减小意义：意义：指导用药指导用药 5 5、诱导物：、诱导物：长期服用长期服用某种药物某种药物诱导其诱导其生物转化相关酶生物转化相关酶合成合成增加，活性增高。这样加速了这种药物的转化，机体出现增加，活性增高。这样加速了这种药物的转化，机体出现耐药性耐药性。6 6、抑制物：多种物质、抑制物：多种物质在体内转化由在体内转化由同一酶系同一酶系催化，同时服用催化，同时服用几种药物可出现药物之间对几种药物可出现药物之间对同一转化酶系同一转化酶系的的竞争性抑制

21、作用竞争性抑制作用，使多种药物的生物转化作用相互抑制。使多种药物的生物转化作用相互抑制。 苯巴比妥苯巴比妥诱导诱导葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶的合成，葡萄糖醛酸基转的合成，葡萄糖醛酸基转移酶增加机体对移酶增加机体对游离胆红素游离胆红素的结合转化，临床可以用来治疗的结合转化，临床可以用来治疗新生儿黄疸新生儿黄疸。第三节第三节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸 胆色素胆色素(bile pigment)(bile pigment)是体内是体内铁卟啉化合物铁卟啉化合物的的主要分解代谢产物，包括主要分解代谢产物，包括胆红素胆红素、胆绿素胆绿素、 胆素原胆素原和和胆素胆素等，等，随胆汁排出体外

22、。随胆汁排出体外。 胆红素胆红素 是胆色素代谢的中心，是人体胆汁的是胆色素代谢的中心，是人体胆汁的 主要色素，呈橙黄色。主要色素，呈橙黄色。一、胆红素的来源、生成一、胆红素的来源、生成v胆红素胆红素(bilirubin(bilirubin) )来源来源铁卟啉化合物铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。u约约8080来自衰老红细胞中来自衰老红细胞中血红蛋白血红蛋白的分解。的分解。生成过程生成过程 部位部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒 体与胞液中体与胞液中 过程过程血红蛋白

23、血红蛋白血红素珠蛋白血红素珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素胆红素的生成过程胆红素的生成过程NNNNFeCH=CH2CH3CH3CH=CH2H3CH3CCH2CH2COOHO2NADPH + H +COFe3+NHNNNM VHOM PPMM VOHCHCHCHNADPH + H +血血红红素素加加氧氧酶酶血血红红素素胆胆绿绿素素胆胆绿绿素素还还原原酶酶 （胞胞液液）（微微粒粒体体）胆胆红红素素（醇醇式式）CH2CH2COOHNHNHNNM VHOM PPMM VOHCHCH2CHHHNNOHOOOCCOHH NHON胆红素空间结构示意图胆红素空间结构示意图胆红素胆红素的亲水基团形成的亲水基团形成

24、6 6个个氢键，隐藏在分子内部，使氢键，隐藏在分子内部，使胆红素分子难溶于水胆红素分子难溶于水。胆红素：胆红素：亲脂性，毒性亲脂性，毒性刚性折叠结构刚性折叠结构血红素加氧酶血红素加氧酶(HO)(HO)有有3 3种同工酶：种同工酶：HO-1HO-1、HO-2HO-2和和HO-3HO-3。HO-1是迄今所知的诱导物最多的诱导酶是迄今所知的诱导物最多的诱导酶 ，受血红素和，受血红素和 氧化应激等许多因素的诱导合成；氧化应激等许多因素的诱导合成；HO-1诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。诱导因素的多样性是细胞重要的保护机制。肝、脾、骨髓肝、脾、骨髓HO-1HO-1的保护作用的保护作用: CO: C

25、O和胆红素有关和胆红素有关胆红素的这种抗氧化作用通过胆红素的这种抗氧化作用通过胆绿素还原酶胆绿素还原酶循环循环(biliverdin reductase(biliverdin reductase cycle) cycle)实现：胆红素氧化成胆绿素，后者实现：胆红素氧化成胆绿素，后者再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用再在分布广、活性强的胆绿素还原酶催化下，利用NADHNADH或或NADPHNADPH再还原成胆红素。再还原成胆红素。胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，胆红素是人体内强有力的内源性抗氧化剂，是血清中抗氧化的主要成分。是血清中抗氧化的主要成分。NHNNNM VHOM PPM

26、M VOHCHCHCHNADPH + H +胆胆绿绿素素胆胆绿绿素素还还原原酶酶 （胞胞液液）胆胆红红素素（醇醇式式）NHNHNNM VHOM PPMM VOHCHCH2CH氧氧化化二、胆红素在血液中的转运二、胆红素在血液中的转运 意义意义 竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式运输形式胆红素胆红素- -清蛋白复合物清蛋白复合物（非特异性，非共价可逆的）（非特异性，非共价可逆的）胆红素脑病（核黄疸）胆红素脑病（核黄疸）u 一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的一方面增加了胆红素的水溶性，提高了血浆对胆红素的 运输能力；运输能力；u另一方面限

27、制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织 细胞造成的毒性，起到细胞造成的毒性，起到暂时性暂时性的解毒作用。的解毒作用。过多游离胆红素和大脑过多游离胆红素和大脑基底核的脂类结合基底核的脂类结合胆红素彻底解毒胆红素彻底解毒肝脏生物转化：肝脏生物转化：和葡萄糖醛酸结合和葡萄糖醛酸结合胆红素胆红素- -清蛋白复合物：清蛋白复合物：未结合胆红素未结合胆红素血胆红素血胆红素游离胆红素游离胆红素重氮试剂反应：重氮试剂反应：分子内氢键，不能与重氮试剂反应，只有加分子内氢键，不能与重氮试剂反应，只有加入乙醇或尿素破坏氢键，才能反应，生成紫红色的偶氮化合物入乙醇或

28、尿素破坏氢键，才能反应，生成紫红色的偶氮化合物血液中血液中间接反应胆红素或间接胆红素间接反应胆红素或间接胆红素三、胆红素在肝中的转变三、胆红素在肝中的转变摄取摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞膜表面进入肝细胞转运转运内质网内质网在胞浆与在胞浆与配体蛋白配体蛋白(Y、Z)结合结合胆红素胆红素转化转化u部位：部位：滑面内质网滑面内质网u结合反应结合反应: UDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(UDPGA)提供提供葡萄葡萄糖醛酸基糖醛酸基和胆红素的和胆红素的丙酸基丙酸基结合结合u酶：酶：UDP-葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶u产物：产物：主要为主要为

29、胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素葡萄糖醛酸二酯，另有少，另有少量量胆红素葡萄糖醛酸一酯胆红素葡萄糖醛酸一酯，称为，称为结合胆红素结合胆红素重氮试剂反应：重氮试剂反应：分子内氢键被破坏，直接与重氮试剂分子内氢键被破坏，直接与重氮试剂发生反应生成紫红色的偶氮化合物发生反应生成紫红色的偶氮化合物直接反应胆红素或直接胆红素直接反应胆红素或直接胆红素胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPGAUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素胆红素 + UDPGA胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶 葡糖

30、醛酸胆红素的生成葡糖醛酸胆红素的生成NOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2CHOOCH2COOH胆红素NOHVMCNHCH2MCCH2MHNCOHNVMHH2HCH2COCH2COOOOHOHOHCHOOOOOHOHOHCOOH双葡萄糖醛酸胆红素 结合胆红素UDPGA转移酶UDPGAUDP胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素葡萄糖醛酸二酯UDP葡萄糖醛葡萄糖醛酸基转移酶酸基转移酶HNHNHNHNOOHHCH2CH2CH2COOCH2COOHOHHOHHOHHOOCHHOHOHOHHOHHHOHHCOOHHH 胆红素葡糖醛酸二酯的结构胆红素葡糖醛酸二酯的结构排泄排泄结合胆红素从肝

31、细胞分泌至结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管胆小管，再随胆汁排再随胆汁排入肠道入肠道，是肝脏代谢胆红素的，是肝脏代谢胆红素的限速步骤限速步骤。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯逆浓度梯度的主动转运过程度的主动转运过程。多耐药相关蛋白多耐药相关蛋白2(MRP2)是是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的肝细胞向胆小管分泌结合胆红素的转运蛋白转运蛋白; 胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流返流入血入血。 胆红素在肝中的转变胆红素在肝中的转变四、胆红素在肠道中的变化和胆素原的四、胆红素在肠道中的变化和胆素原的肠肝循环肠肝循环

32、结合胆红素结合胆红素胆素原胆素原肠肠 菌菌葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸还原还原胆素胆素氧化氧化过程过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -d -尿胆素原尿胆素原胆胆 素：素：i - i -尿胆素，粪胆素，尿胆素，粪胆素， d -d -尿胆素尿胆素游离胆红素游离胆红素胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的概念概念u肠道中有少量的肠道中有少量的胆素原胆素原（10%-20%）可被）可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随再随胆汁胆汁排入肠道，形成胆素原的排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。肠肝循环。血红蛋白珠

33、蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白 复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白 复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿胆红素的代谢胆红素的代谢过程过程尿胆素原、尿胆素原、尿胆素、尿胆素、尿胆红素尿胆红素临床上称临床上称为为尿三胆尿三胆， 五、高胆红素血症与黄疸五、高胆红素血症与黄疸结合胆红素：结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素，又称与葡萄糖醛酸结合的胆红素，又称直接胆红素。直接胆红素。 未结合胆

34、红素：未结合胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素，未与葡萄糖醛酸结合的胆红素， 又称间接胆红素。又称间接胆红素。 两种胆红素两种胆红素正常血清胆红素浓度正常血清胆红素浓度3.417.1 mol/l (0.2 1mg/dl)4/5为未结合为未结合胆红素，其余为结合胆红素胆红素，其余为结合胆红素 项项 目目 游离胆红素游离胆红素 结合胆红素结合胆红素 别别 名名间接胆红素，间接胆红素，血胆红素血胆红素直接胆红素，直接胆红素，肝胆红素肝胆红素与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合未结合未结合 结合结合与重氮试剂反应与重氮试剂反应间接反应间接反应直接反应直接反应水中溶解度水中溶解度小小大大经肾随尿排出经肾随尿

35、排出不能不能能能通透细胞膜能力及通透细胞膜能力及毒性毒性大大无无 两种胆红素的区别两种胆红素的区别黄疸黄疸(jaundice)(jaundice)u高胆红素血症高胆红素血症（hyperbilirubinemia)：体内胆红素生体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素引起力下降等因素引起血浆胆红素含量血浆胆红素含量的增多。的增多。u黄疸黄疸(jaundice) : 胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸。可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸。显性黄

36、疸显性黄疸隐形黄疸隐形黄疸u当血浆胆红素浓度超过当血浆胆红素浓度超过34.2mol/L(2mg/dl)时，肉时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为为显性黄疸显性黄疸。u若血浆胆红素升高不明显，在若血浆胆红素升高不明显，在12mg/dl之间时，之间时，肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为肉眼观察不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性隐性黄疸黄疸。 红细胞的红细胞的大量破坏大量破坏，产生胆红素过多，超过了肝细胞的处理，产生胆红素过多，超过了肝细胞的处理能力，造成血液中能力，造成血液中未结合胆红素浓度未结合胆红素浓度显著增高所致。显著增高所致。肝细

37、胞功能受损肝细胞功能受损，其自身，其自身摄取转化和排泄摄取转化和排泄胆红素胆红素能力降低能力降低。胆汁胆汁排泄受阻排泄受阻,使胆小管内压力增大破裂使胆小管内压力增大破裂,结合胆红素逆流结合胆红素逆流入血入血, 血液血液结合胆红素浓度升高结合胆红素浓度升高。溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jaundice)/肝前性肝前性肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)/肝原性肝原性阻塞性黄疸阻塞性黄疸(obstructive jaundice)/肝后性肝后性三种类型的黄疸三种类型的黄疸 (发病原因发病原因)输血不当，镰刀型红细胞贫血，药物及过敏输血不当，镰刀型

38、红细胞贫血，药物及过敏肝炎，肝硬化，肝肿瘤肝炎，肝硬化，肝肿瘤胆管炎，肿瘤，胆结石胆管炎，肿瘤，胆结石指标指标正常正常溶血性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄肝细胞性黄疸疸阻塞性黄疸阻塞性黄疸血清胆红素血清胆红素总量总量1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl结合胆红素结合胆红素极少极少 游离胆红素游离胆红素1mg/dl 尿三胆尿三胆尿胆红素尿胆红素+尿胆素原尿胆素原少量少量不一定不一定尿胆素尿胆素少量少量不一定不一定粪便颜色粪便颜色正常正常深深变浅或正常变浅或正常完全阻塞时完全阻塞时呈陶土色呈陶土色各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变肝细胞肿胀，压迫胆

39、小管。肝细胞肿胀，压迫胆小管。肝细胞性黄疸：肝细胞性黄疸：阻塞性黄疸：阻塞性黄疸： 胆管系统堵塞，胆汁排泄障碍，胆管系统堵塞，胆汁排泄障碍，胆小管压力增大破裂。胆小管压力增大破裂。血红蛋白珠蛋白血红素NADPH+H+NADP+胆绿素胆红素2O2 H2OFe3+CONADPH+H+NADP+胆红素-清蛋白 复合物胆红素配体蛋白胆红素-配体蛋白 复合物葡糖醛酸胆红素UDPGAUDP内质网胞液肝细胞单核-吞噬细胞血液肠管葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸胆红素胆素原胆素原（少量）胆素粪便肾小部分大部分胆素原O2O2胆素尿第四节第四节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢一、胆汁一、胆汁胆汁胆汁肝细胞肝细胞分泌的

40、一种液体分泌的一种液体.肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩( (肝胆汁肝胆汁) )( (胆囊胆汁胆囊胆汁) )胆汁的成分：胆汁的成分： 胆汁酸盐、胆汁酸盐、无机盐、黏蛋白、无机盐、黏蛋白、磷脂磷脂、胆固醇、胆固醇、胆色素。胆色素。酶类酶类：脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等：脂肪酶、磷脂酶、淀粉酶、磷酸酶等二、胆汁酸的分类二、胆汁酸的分类胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆汁酸胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐盐，简称胆盐 (bile salts)。按结构分：按结构分：游离

41、胆汁酸游离胆汁酸 胆酸胆酸 、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸、石胆酸脱氧胆酸、石胆酸结合胆汁酸结合胆汁酸 游离胆汁酸与甘氨酸和牛磺酸结合的产物游离胆汁酸与甘氨酸和牛磺酸结合的产物 甘氨胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸 甘氨石胆酸、牛磺石胆酸甘氨石胆酸、牛磺石胆酸人胆汁中的胆汁酸以结合型为主，且均以钠盐或钾盐人胆汁中的胆汁酸以结合型为主，且均以钠盐或钾盐的形式存在。的形式存在。游离胆汁酸游离胆汁酸HCOOHOHO HO H312724例：胆酸例：胆酸COOHHOHOH3712

42、例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸结合胆汁酸结合胆汁酸CONHCH2CH2SO3HHOHOHOH3127例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOHHOHOHOH3127按来源分：按来源分：初级胆汁酸初级胆汁酸： 肝细胞肝细胞合成的胆汁酸，包括合成的胆汁酸，包括胆酸胆酸 、鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结合的产物及其与甘氨酸和牛磺酸结合的产物次级胆汁酸次级胆汁酸：初级胆汁酸在初级胆汁酸在肠管肠管中受细菌作用生成中受细菌作用生成的的脱氧胆酸脱氧胆酸和和石胆酸石胆酸及其在肝中生成的结合产物及其在肝中生成的结合产物 7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOHOH3127胆酸

43、胆酸HCOOHOHOH3127脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸目目 录录7-羟基脱氧羟基脱氧HCOOHOHOH3127鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸HCOOHOH3127石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸目目 录录胆汁酸的分类胆汁酸的分类胆汁酸胆汁酸初级胆初级胆汁酸汁酸次级胆次级胆汁酸汁酸初级游离胆汁酸初级游离胆汁酸初级结合胆汁酸初级结合胆汁酸次级游离胆汁酸次级游离胆汁酸次级结合胆汁酸次级结合胆汁酸胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸牛磺脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸甘氨石胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸牛磺石胆酸甘氨脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸三、胆汁酸的功能三、胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收（乳化剂）乳化剂）立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面人体内约人体内约99%的胆固醇随胆汁经肠道排出体外，的胆固醇随