2020抗磷脂综合征诊断与治疗(系列八)(六)抗磷脂综合征治疗

1、2020抗磷脂综合征诊断与治疗（系列八）（六）抗磷脂综合征治疗2016 年我国复发性流产（recurrent SPOntaneOUS abortion , RSA ）诊 治专家共识将复发性流产定义为：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎 儿丢失。但大多数专家认为，连续发生2次流产即应重视并予评估,因其 再次出现流产的风险与3次者相近。2017年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE ）的最新定义：反复妊娠丢失 （recurrent PregnanCy IOSS Z RPL ）又称反复自然流产（recurrent SPOntaneOUS abortion , RSA ）,是指2次或2次以上孕周在24周

2、之前 的妊娠丢失。反复流产发病原因众多,既可能是单一因素、也可能是混杂的多因素。反 复流产病因主要包括遗传因素（夫妻染色体异常2%-5% X生殖道解剖结 构异常（7% 内分泌紊乱（8%-12% X生殖道感染（4% X免疫及血栓 性疾病等因素（50%-60% ）,其他还有男性因素、环境因素、精神因素、 药物因素、不良生活习惯、营养状况及不明原因反复流产（UneXPlained recurrent SPOntaneOUSe abortion , URSA ）o 不明原因反复流产中约 80%与免疫学因素相关。反复流产的诊断为排除性诊断，病因检查和治疗费用较高。中国地域辽阔, 经济发展不平衡，对反复流

3、产患者病因检查和保B台用药应遵循因地制宜、 量力而行、规范检查和精准治疗的原则。根据不良孕产史、流产次数、经 济条件、检查技术、酌情选择检查项目，尽可能做到病因清楚，诊断准确。孕后根据既往流产病史、流产病因，孕后阴道超声、绒毛膜促性腺激素 （HCG X孕酮（P 雌二醇（E2 免疫和凝血等检查,横向及纵向综合分析,准确判断胚胎发育情况Z恰当选择保胎药物,力争做到精准检查、 精准诊断、精准用药、精准保胎。为了推广普及反复流产与精准保胎事业Z规范反复流产病因检查、诊断和 治疗,我将反复流产与精准保胎理论知识按临床需要编排为系列篇章，供 同行参考使用。本期内容：抗磷脂综合征诊断与治疗之六：抗磷脂综合征

4、治疗抗磷脂综合征治疗抗磷脂抗体（APL ）可通过32-糖蛋白-1（阳-GP-1 ）和/或狼疮抗凝物（LA ） 结合到靶向的磷脂分子，损伤血管内皮，形成血栓,导致局部组织的血供 障碍,进而导致靶器官的各种损坏。APL累及子宫时,主要表现为孕期胎 盘血管血栓形成，胎盘梗塞、胎盘血供不足、宫内缺氧、胎儿生长受限、 胎儿心率异常、羊水过少、早产或流产等。系统性红斑狼疮（SLE ）患者约1/3存在APL ;干燥综合征（SS X系统 性硬化病（SSC 多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM 类风湿关节炎（RA ） 和早期未分化结缔组织病（UCTD ）中的阳性率约为6%-15%。APS在反复流产（RSA ）患者中约

5、占5%-20% ,是RSA最重要的可治病 因之一。APS出现病理妊娠的概率为51.0%-68.4% z主要表现为胎死宫 内和RSAO典型的APS流产多发生于妊娠10周之后Z B超检查已见到胎心搏动，但 亦可能发生的更早，与APL的滴度无关。APS如不治疗z再次妊娠的活产率约为10% ;单用小剂量阿司匹林治疗, 活产率约为50% ;联合低分子肝素等治疗，活产率约为70%oAPS患者妊娠过程中应用抗血小板和抗血栓治疗至关重要。妊娠期治疗一 线药物为阿司匹林（LDA X低分子肝素（LMWH 对于原发性APS患 者Z给予LDA联合LMWHo对于SLE合并APS可用二线药物,包括糖 皮质激素、轻氯 （

6、HCQ X免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换。难治性患 者还可应用静脉滴注IVIGS血浆置换和抗CD20单抗（利妥昔单抗）等。 其他辅助治疗药物包括骨化三醇和他汀类药物等。、血栓性抗磷脂综合征治疗急性血栓形成需抗凝治疗，或手术取栓。反复血栓形成者需终身抗凝,国 际标准比率（INR ）目标值2-3 Z有时需达3-4o对于合并血小板减少者，血栓风险并不减少，而抗凝风险增大，建议血小 板(PLT) > 50×109L方开始抗凝，国际标准t悻(INR )达到2即可。1、急性期治疗:急性期血栓可行取栓术,静脉血栓在72h内手术,动脉血栓在8-12h 内行取栓术或血管旁路术。有手术禁忌者可溶

7、栓；国内常用的溶栓药物有 尿激酶、链激酶，溶栓后用UFH或华法令抗凝治疗。但是临床经验提示 溶栓药物对APS无助，因为很快能发生再次栓塞。2、慢性期治疗：在慢性期以口服抗凝治疗为主Z长期抗凝治疗会降低血栓的复发率， 但亦会増加出血机会，应特别注意。抗凝治疗应监测INR ,对动脉血栓应 控制在2.5-3.0 ,静脉血栓则宜在2.0-3.0。一般认为经良好抗凝治疗仍有 血栓发生的患者，可加用HCQ。二、抗磷脂综合征合并血小板减少的治疗对血小板(PLT) > 50×109L的轻度血小板减少而不合并血栓的患 者，可以观察；对有血栓而PLT<100×109L患者要谨慎抗凝

8、治疗；PLT < 5×109L禁止抗凝，可以用泼尼松1-2mgkgd ,静脉滴注IVIG z 400mgkg次,连续3-5天，待PLT上升后抗凝治疗。三、恶性抗磷脂综合征的治疗本综合征常是骤然起病，原因可能与停用抗凝治疗、感染和疾病活动所诱 发。恶性抗磷脂综合征(CAPS )预后极差,国际队列研究病死率为33% , 继发于SLE的CAPS患者病死率高达48%oCAPS的治疗,既需要抑制血栓形成，也需要控制炎症反应。根据第14 届抗磷脂抗体国际会议的建议，CAPS的治疗首选抗凝+激素+血浆置换, 和/或静脉注射IVlG的三联疗法;并发SLE或其他自身免疫性疾病的患者 可能从四联疗

9、法（即三联疗法联合环磷酰胺）中获益。难治性CAPS患者 可考虑使用利妥昔单抗（RTX ）或依库珠单抗。血浆置换和IVIG应同时给 予，如只有条件采用一项，血浆置换优于IVIGO四、无症状抗磷脂抗体阳性的治疗无症状的APL阳性患者应注意避免导致高凝的因素，如口服避孕药、长时 间乘坐飞机等；可口服LDA抗血小板治疗。对于SLE患者岀现无症状APL 者可加用HCQ治疗。虽然LMWH抗凝治疗不能完全避免血栓的发生和妊娠失败，但是可以明 显降低自然流产率和血栓的发生。LMWH不良反应小，基本不用实验室检测；不通过胎盘,可以全孕期注 射；不分泌至乳汁,产后可以继续注射。五、产科抗磷脂综合征治疗产科APS

10、（ ObStetriCal APS , OAPS ）治疗目的与用药原则：抗凝抗免疫、预防血栓、防止流产、对症治疗。根据患者的不同临床表现、 不同孕周,病情严重程度和对治疗药物的反应，制定恰当的个体化的治疗 方案。产科APS孕妇需要产科和风湿科共同管理。治疗方法：包括孕前、孕期、产后酌情选用抗凝剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及对症 治疗。服HCQ前常规做眼底检查，以后每半年复查眼底。反复流产的OAPS患者有维生素D的缺乏,应注意补充。维生素D可减 轻滋养层细胞内APL诱导的细胞炎症反应，且能抑制LMWH诱导的抗血 管生成因子可溶性fms相关酪氨酸激酶-I(SFlt-I)的释放，有辅助免疫耐 受的作用

11、。产科抗磷脂综合征孕前处理原则1、孕10周前的反复流产：孕10周前的RSA ,仅一项APL异常，备孕期开始每天口服 LDA50-100mg Z或可联合应用HCQ , 0.1、bid ; APL阳性同时有其他自 身抗体异常，备孕前1 _3个月口服LDA + HCQO2、孕10周后发生的大孕周胎死宫内：孕10周后发生的大孕周胎死宫内，一项或多项APL异常，备孕前1-3个月开始服 LDA50-100mgd + HCQ0.1 X bido排卵后注射LMWHlOOIUkgd ,未孕停药，孕后改为200IUkgdo3、标准或非标准OAPS ,孕前治疗方案相同。4、以下实验室指标可作为治疗有效的评估:孕前A

12、CL抗2-GP1-Ab转阴；ACL 2-GP1-Ab抗体难以转阴时，其滴度均控制在3倍以内;补体C3、C4水平在正常偏高值。产科抗磷脂综合征孕后处理原则2011年中国APS诊断和治疗指南指出，妊娠期如何使用LMWHO1、既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产，通常以小剂量LDA治疗;2、既往有妊娠10周后流产病史，在确定妊娠后,LMWH5000IU. bid、 ih ,直至分娩前停用；3、既往有血栓史，在妊娠前就开始用UFH或LMWH抗凝治疗,在妊娠 期不用华法令；4、产后治疗,由于产后3个月内发生血栓的风险极大,故产后应该继续 抗凝治疗6-12周；如果可能，在产后2-3周把LMWH改为华法令

13、。产科抗磷脂综合征孕后处理原则1、孕 12-28 周或全孕期口服 LDA50-1 OOmg/d ;2、全孕期口服HCQo.2-0.4d ,产后酌情停服HCQ ；3、酌情使用甲泼尼龙4-8mgd ,或强的松5-1Omg Z早晨6:00-8:00顿 服，孕12-28周停药；4、全孕期注射LMWH200IUkgd Z产后继续注射6-12周；5、孕期检查多种自身抗体异常或合并其他自身免疫性疾病，LDA+ HCQ + LMWH Z酌情加用环抱素或他克莫司；环抱素2-3mgkgd Z他克莫司 0.03-0.06mgkgdo非标准产科抗磷脂综合征孕后处理原则1、孕 12-28 周或全孕期口服 LDA50-1

14、00mgd ;2、口服 H CQ, 0.1、bid ;3、酌情服甲泼尼龙4mgd ,或强的松5mg ,早晨6:00-8:00 口服，孕8-12周停药;4、注射 LMWH200Ikgd ;5、孕后每月复查APL3项,APL持续阳性或间断阳性，参照典型OAPS 治疗,全孕期及产后注射LMWH ;连续2-3个月复查APL阴性，酌情停 LMWH和HCQz继续口服LDA ;停药后复查APL再次出现阳性，改为 全孕期注射LMWHO既往大孕周死胎的孕期处理原则曾经有孕10周以上形态学正常的胚胎停育，尤其是中晚孕不明原因的胎 死宫内，无论孕期APL连续或间断阳性或阴性，孕后均应参照典型APS 抗凝治疗。（六）血清阴性抗磷脂综合征的处理原则1、有典型APS临床表现，但缺乏可检测到的APL ,建议做非标准APL 检查。如果检查结果阴性，孕前不用治疗，孕后按照非典型OAPS常规使 用LMWH. LDAo孕后每月复查APL ,连续复查阴性，孕12周酌情停用 LMWH ,继续口服LDA至孕28周。2、如果非标准APL检查发现异常，参照典型的OA