CPEC药用辅料的生产质量管理规范审计操作指南-草案

1、CPEC药用辅料的生产质量管理规范审计操作指南（草案）1 机构与人员1.1 是否有质量保证体系图1.2 是否有与培训相关的制度或文件1.3 是否有文件明确规定了各部门及其负责人的职责1.3.1 各级机构及人员的职责是否明确、详尽、不交叉、不遗漏？1.3.2 关键人员的情况以及负责产品放行人员姓名，如有变更是否及时告知？1.4 药用辅料生产和质量管理的组织结构是否合理？ 1.4.1 生产管理部门和质量管理部门是否相互独立？1.5 各部门职责是否明确且处于受控状态？1.6 各部门是否配备了足够的人员？1.7 是否制定企业年度培训计划，并经过包括质量部经理在内的企业相关领导批准？1.8 是否按制度以

2、及培训计划实施培训？ 1.8.1 是否有培训记录？ 1.8.2 未参加培训的人员是否进行补课？ 1.8.3 培训后是否进行考核？ 1.8.4 不合格人员是否重新培训考核或其他安排？ 1.8.5 是否建立个人培训档案？ 1.8.6 是否对培训计划的合理性及整体培训效果进行评估并制定CAPA计划?1.9员工要求职员应遵守规章制度必须建立员工健康状况档案员工应有与其职责相关的足够的培训、经验和资质产品操作人员应有个人卫生培训，让他们了解必须的防范措施来预防辅料被污染应有足够数量的合格人员按照药品生产质量管理规范的要求来执行和监督辅料的生产和检测2 质量管理2.1 是否有物料、工艺用水、中间产品、成品

3、、工艺介质的技术文件？2.2 是否有一套完整的质量管理SOPs及其目录？2.2.1 质量管理SOPs及其目录是否是现行的？2.2.2 生产质量管理文件是否由质量管理部门审核？2.2.3 与生产质量有关的文件和记录是否得到有效的控制？2.3 质量保证部门人员是否有详细的书面工作职责？2.4 供应商审计是否按照相关指南进行？2.5 物料的取样、检验、放行是否符合要求？2.6 是否对生产过程中的关键操作和关键工艺参数进行监控？2.7 生产过程中的不合格品是否按规定处理，并有记录？2.8 重新加工或尾料的回收是否有明确的工艺规程并经过验证？2.9 是否按要求对批记录进行有效控制？是否有明确的原始批记录

4、的起草、审核、批准及发放管理？2.10 是否有完整的验证方案、验证记录和报告？2.11 是否对杂质进行了有效控制？2.12 是否建立不合格品处理的SOP，并严格执行？2.13 是否建立退货产品处理的SOP，并严格执行？2.14 退货记录是否按程序详细记录，品名、规格、批号、客户、退货原因、数量、处理结果及日期？是否有QA人员的处理意见及签字？2.15 是否按要求定期组织自检？是否有计划、记录、报告并有相应的CAPA计划？2.16 所有检验是否执行现行的检验操作流程？2.17检验仪器及设备是否均有相应的操作规程及维护保养规程？2.18 仪器是否处于良好的状态？2.19 需校验的仪器设备、玻璃量具

5、是否定期校验，并有详细的记录？2.20 检验仪器的使用是否有详细的记录？使用记录是否包括时间、检验样品及批号、使用人、使用情况等内容？2.21 检验仪器的保养是否定期进行？是否有维修记录？2.22 是否按规定记录温度及湿度？2.23 样品的请验、取样、接收和发放是否有文件规定？并有记录？2.24 样品的存放是否符合规定？2.25 是否有留样及稳定性试验的文件规定？2.26 所有生产的批次是否均有留样？2.27 是否有微生物实验室的文件规定？2.28 是否对微生物检验室进行定期清洁机消毒？2.30 洁净度监测是否有详细记录？并存档？2.31 人员及物品进入微生物检测室洁净区的程序是否合理？2.3

6、2 培养基的贮存是否符合要求？是否进行批号管理？是否逐批进行适应性试验？2.33 菌种的贮存是否符合要求？传代记录是否完整？2.34 标准品、对照品以及标准品溶液、对照品溶液管理是否符合要求？标签信息是否全面？效期是否经过确认？2.35 试剂、试液的管理是否符合要求？是否建立了使用效期和开瓶效期？3 生产管理3.1 是否有生产工艺流程图？3.2 厂房、设施维护保养状态是否良好？3.3 关键设备是否有专门清洁方法？3.4 清洁后的容器存放是否符合要求？是否有二次污染的风险？3.5 生产现场是否具有设备操作规程和使用记录，记录是否完整？3.6质量部门应保证在放行每批产品前检查生产和检测记录质量部门

7、应参加调查偏差和投诉质量部门应有权批准或者拒绝新的供应商或承包商（即“第三方”或 委托加工承包商）应有完善的实验设备来完成必须的测试4 质量体系应有一份描述质量系统的质量手册所有操作区域应有书面的标准操作程序员工正有效执行现有的标准操作程序应有一份标准的文件控制程序标准操作程序是应定期的评估、更新和核准，在更新后及时进行培训，且有文件记录应有一项适当的体制来确保那些不需要的或淘汰的文件已经不再使用目前使用的文件均是最新版本应由公司的验证主计划5 文件控制应有书面程序来描述文件的变更控制程序应有一个适当的系统来追踪、控制所有涉及质量体系要求的文件和记录6 采购应有一项适当的程序来审核可能影响质量

8、的原材料、供应商的资格，并且核实他们有能力持续满足要求应建立合格供应商清单对于原材料的审查要按照这份清单进行原材料和包装材料的标准应提供给供应商用于审查和许可应有供应商审计程序，确保供应商被定期审计应有项制度来追踪供应商和次承包商审计结果的纠正措施应有一个适当的系统来确保及时的提供供应商校订标准应有一个适当的系统来确保供应商通知公司其重大变更7 产品识别和追溯仓储的物料应有明显的标签来识别内容物，并且如果有必要的话，标明生产状态7.1 标签关于预印标签的接收、检查、处理、储存、发放和清点，应有标准操作程序应有合适的设施和管理程序来确保标签的有效控制如果标签按照要求印刷，应有一个系统来核实标签的

9、准确性产品标签的复印件应与批记录一起保存最终产品标签应包含足够的信息来识别内容物、数量、批号和制造商7.2 可追溯性所有原材料应建立有关的标识码，使其在制造过程中能够可追溯批号的设计应不被复制，并且能够追踪每批所有的过程和批记录如果生产过程是连续的，每批应定义对于返工产品应能追溯到原始的批次万一发生召回，运输记录应可以追溯到具体的收货人7.3 保存的样品 应有书面程序描述留样保留的样品应逐批次保留，且要超过有效期至少一年如果没有有效期或指定再评估时间，样品应根据书面政策保留保留的样品数量应至少需要满足测试的两倍量保留的样品应进行适当的包装和存储，包装形式应与市售包装一致8 程序控制8.1 厂房

10、和设施8.1.1 预防交叉污染 应有合适的空间和布局，防止混淆或交叉污染，特别是在干燥、研磨、混合和包装工序 暴露的物料应有措施避免其污染8.1.2 空调系统 有潜在污染风险的生产区域应有适当的排气装置，或者其他适合的系统 应有与所生产辅料相适应的净化空调系统，其过滤设施应定期检查并且替换，应有文件记录 应有相关验证8.1.3 清洁和卫生情况 设施、设备应保持清洁、卫生和有序的状态 应有足够详细的标准操作程序规定卫生和清洁 应有一套合适设施预防原材料和产品不被昆虫、啮齿动物、鸟和其他寄生虫污染，并记录8.1.4 其他设施关注点 应有适当的通风设施和照明设施 窗、门或其他向与外部相通的通道应有必

11、要的缓冲设施 在车间里适当位置应有合适的洗手、干燥、消毒设施 所有设施应是维修良好，并应有预防维修计划8.2 设备 应有标准操作程序来批准生产和实验设备的变更 应有完善的实验设备来完成必须的测试8.2.1 位于外部的设备 对于在洁净区外部设备上的操作，应尽可能使用封闭的系统8.2.2 多用途设备 如果设备不是专用的，应有一套标准清洗规程，并记录设备清洁和使用状态 应有验证支持，对于非专用的设备，清洁程序是有效的8.2.3环境控制 对于操作过程中的生产环境应进行有效控制，以防止辅料变质和受污染 如果要求一个特定环境，应有连续不断的检测 如果有干扰，应进行了风险评估 评估应有文件记录8.2.4 设

12、备构造 设备与产品接触的部分应是惰性的，没有吸附性，并且不会对产品产生不利影响8.2.5 设备保养 定期检修和保养的记录应保存 设备使用前后的记录应保存 应有预防性维修计划并有效实施8.3 供水系统和供水质量 生产用水应定期进行化学性检测和微生物检测，应有明确的检测标准 工艺用水的标准应与产品用途的要求相适应 纯化水系统应进行验证8.4 工艺验证和程序控制对于审计的产品应提供工艺流程流程应对关键工艺参数进行了充分描述应进行工艺验证，证明工艺的稳定，确认杂质的来源与限定，生产出来的产品符合质量标准，并且批次间稳定8.5 稳定性应有一份经质量部门批准的书面的稳定性程序，明确样本量、存储条件、试验时

13、间和测试方法等用于稳定性试验的包装应和市售产品类似应评估稳定性数据，动态监控8.6 有效期/再评价时间如果产品要求特殊的存储条件，应在标签上详细说明物料应标明有效期或再评价时间8.7 变更控制应有一份变更控制管理文件质量部门应参与变更控制流程变更后应进行了必要的再评估和再验证更改记录应保存产品重要的流程更改应定义重要的变更以及其对辅料的影响应与客户进行沟通计划外的工艺变更（工艺过程）已记录在案8.8 批生产记录应有一个批记录管理程序，明确批记录的生成、审核、批准、分发、记录、存档等控制过程批记录的设计应符合工艺要求批记录的填写应符合要求、规范8.9 在线混合 产品应有混合参数或者混合均一性标准

14、 不同批次或者批量的生产之前，混合设备应彻底清空8.10 溶剂回收，母液，和第二产物 如果新溶剂和回收溶剂混合，在混合之前应对回收溶剂进行取样、检测以保证符合要求 回收过程应记录 溶媒及母液套用应进行验证8.11 杂质 确定杂质范围 对最终产品进行残留溶剂检测（特别是针对那些使用在结晶和最终洗涤的）和药典规定的有机残留杂质检测9 检查检测对OOS的结果和复测的调查时，应有标准操作程序，包括在预定的时间范围内完成调查 有充分的结论和纠正措施 分析方法应进行验证或者确认9.1 原材料检测 原材料取样和测试应有适当的书面方法及标准 原材料在生产使用前是被批准放行的9.2 成品检测和放行 应有标准操作

15、规程规定成品的检验和放行 如果产品检验标准/方法不是药典方式，那么应进行方法学验证 如果不是逐批检验，应经过风险评估，应有数据支持 每批产品在装货前都应被测试和放行10 检查、测量、及测试设备的控制应有关键设备校验的标准操作程序未使用超过校正日期的设备仪器应保存校正操作的记录11 不合格产品控制 应有一套不合格品管理程序应保留不合格产品、有关的调查和矫正措施的记录产品销毁流程，应有有效保证跟踪、控制、销毁等过程应保存销毁的记录11.1 再处理/再加工 应有返工的管理流程 返工的工艺要经过验证12 预防纠正措施应建立一套预防纠正管理程序预防纠正措施至少在不合格产品、退货和投诉等方面使用纠正预防措

16、施的落实应有文件记录13 存储和交付13.1 存储 仓库应洁净并安排有序，物料很容易被查找 物料存储仓库应控制适当的温度和湿度 物料如果需要特别的存储条件储存，应有相适应的设施 原材料应遵守先进先出原则，或者应有理由不使用先进先出 有建立产品召回管理SOP并定期进行召回演练13.2 交付 应有适当的控制手段确保不会给顾客发未经批准的产品 应保存所有产品的运输记录14 质量控制记录批生产记录在文件归档前应检查其完整性和正确性每批的批记录应至少保留到有效期后一年应有标准管理程序规定批记录地管理15 内部质量审核应建立内部质量审计的管理程序应针对内部质量审核结果制定预防纠正措施并落实内部审核应有记录纠正工作应有记录后续审计应包括对纠正措施的追踪16 培训应对员工培训所有标准操作程序应由有资格的人进行药品生产质量管理规范培训新员工和临时员工应及时地进