肿瘤免疫学复习题

1、肿瘤免疫学复习题一.写出以下名词的英语并解释：1. 适应性免疫 adaptive immunity特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，这种免疫只针对一种病原。是获得免 疫经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫 球蛋白等）而使机体获得抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物质刺激后才形 成的（免疫球蛋白、免疫淋巴细胞），并能与该抗原起特异性反应。分为三个阶段：1感应阶段 是抗原处理、呈递和识别的阶段；2反应阶段 是B 细胞、T细胞增殖分化，以及记忆细胞形成的阶段； 3效应阶段是效应T细胞、 抗体和淋巴因子发挥免疫效应的阶段。2 主要组织相容性复合体 major h

2、istocompatibility complex（MHC）指存在于脊椎动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群，其编码的产物 （主要 组织相容性抗原）与特异性免疫应答的发生密切相关。人类 MH（位于第6号染色 体，MH（可分为三类基因群。1. I类基因：对于人类而言，包括 3个基因位点，即A、B、C。其编码产物为 MHC分子或抗原。2. U类基因：DP DQ DR三个亚区，其编码的经典产物为 MHCU类分子或抗 原，尚有与内源性抗原处理有关的 LMR TAR3. 川类基因：编码产物 MHCM类分子或抗原。3 免疫球蛋白immunoglobulin简Ig,具有抗体活性的球蛋白。是机体受到病原微生

3、物侵袭或抗原刺激后由浆细 胞而产生的特异性抗体，存在于血浆及淋巴液等体液中，能和同一抗原发生特异 性免疫反应。免疫球蛋白分为 5种，即IgG、IgA、IgM、IgD、IgE等。它们有 共同的基本结构，即由2条相同的重肽链和2条相同的轻肽链结合而成；并都有抗 体的活性，即作用于抗原，激活补体系统，破坏带抗原的靶细胞。免疫球蛋白的功能：一、 V区的功能：体内：中和作用：中和细菌外毒素中和病毒； 二、C区的功能：1.激活补体：经典途径： 激活能力以IgM最强（高于lgG500倍以上）。IgM>IgG3> IgG1> IgG2替代途径：凝聚的IgA, IgG4, IgE。2.与细胞膜

4、上的Fc受体结合：多种组织细胞膜上都有 IgG等抗体的Fc受体，使抗体与不同细胞结合，产生 不同的免疫效应。调理作用：IgG类抗体与相应细菌等颗粒性抗原特异性结合后，通过Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面相应IgGFc受体结合，所产生的促进吞噬细胞对上述颗粒性抗原吞噬的作用称为抗体的 调理作用。抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用：IgG类抗体与肿瘤或病毒感染细胞表面相应抗原表位特异 性结合后，再通过其Fc段与NK细胞、M ©和中性粒细胞表面相应 IgGFc受体结合，增强或触发上述效应细 胞对靶细胞杀伤破坏的作用。介导I型超敏反应：IgE的Fc段可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的 Fce RI结

5、合，促使其合成和释放生物活性介质，引起I型超敏反应。3.穿过胎盘和粘膜：通过胎盘：IgG选择性地与FcRn结合，转移到滋养层细胞内，进入胎儿血循环。穿过粘膜：SIgA可通过呼吸.道、消化道粘膜，是粘膜局部免疫的最主要的因素。4. T 细胞受体 T cell receptorT细胞受体(T cell receptor, TCR)是T细胞表面的特异性受体，负责识别由主要组织相容性复合体(MHC )所呈递的抗原，与B细胞受体不同，并不 能识别游离的抗原。通常情况下，T细胞受体与抗原间拥有较低的亲和力，因而 同一抗原可能被不同的T细胞受体所识别，某一受体也可能识别许多种抗原。T细胞受体是异源二聚体，由

6、两个不同的亚基所构成。95%的T细胞的受体由a亚基和B亚基构成，另外5%的受体由丫亚基和S亚基构成。这个比例会因为个 体发育或是疾病而变化。T细胞受体与MHC所呈递的多肽的特异性结合会引发 一系列生化反应，并通过众多的辅助受体、酶和转录因子激活T细胞，促进其分裂与分化。5细胞因子cytokines细胞因子(cytokine,CK )是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功 能的蛋白质或小分子多肽。为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭， 防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽 类因子。它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力， 在

7、异常情况下也有可能引起发烧、 炎症、休克等病理过程。这样一大类因子已发 现的有上百种，统称为细胞因子，包括淋巴细胞产生的淋巴因子、 单核细胞产生 的单核因子、各种生长因子等。许多细胞因子是根据它们的功能命名的，如白细 胞介素(IL )、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF、肿瘤坏死因子(TNF)、红细 胞生成素(EPO等。参与免疫应答与免疫调节，介导和调节免疫、炎症反应；刺激造血功能；细胞因子与神经-内分泌-免疫系统网络。6 癌症疫苗 cancer vaccine癌症疫苗是一种疫苗主要用于预防和治疗肿瘤。用于治疗肿瘤的疫苗称为治 疗性疫苗。肿瘤疫苗不同于传统意义上的疫苗，临床上传统意义的疫苗

8、，如乙肝疫 苗等主要用于疾病的预防而不是治疗，而肿瘤疫苗则用于治疗，用于消除肿瘤手 术后的转移、复发及清除术中无法清除的残留病灶。目前的肿瘤疫苗分为4种: 肿瘤细胞疫苗，即用肿瘤细胞免疫获得的疫苗。(2)肿瘤核酸疫苗，即肿瘤DNA 疫苗。(3)肿瘤肽疫苗。(4)肿瘤基因工程疫苗。主要集中在发病率较高的肿瘤， 如黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢肿瘤、胰腺癌、宫颈癌、白血病等。7 免疫调节分子 Immuno modulatory molecules免疫调节分子是参与免疫调节中的重要的分子，它们能够改变和调控免疫功能包括共刺激分子，对免疫反应发生和维持十分重要，包括两个家族：B7/CD28免疫

9、球蛋白超家族(CD28/B7，CTLA-4, PD-1/B7DC) TNF相关家族 (CD27/CD70, OX40/OX40L, 4-1BB/4-1BBL)8抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity受体识别包被于把抗原细胞通过其表面表达的 Fc指具有杀伤活性的细胞如NK 的主要细胞。抗体与ADCC细胞。NK cell是介导段，直接杀伤靶的抗体的Fc的 细胞其杀伤作用是非特异性的。靶细胞上的抗原结合是特异性的，而表面FcR问 答题二;试215)1.简述肿瘤免疫编辑理论；总结肿瘤免疫逃逸机制(见、 肿瘤相关巨噬细、髓

10、性前体抑制细胞MDSC细胞Treg述调节性胞TAM 及肥大细胞的特征以及在肿瘤免疫逃逸中的作用。2002年，美国肿瘤生物学家希雷伯提出“肿瘤免疫编辑”的假说。免疫编辑理 论认为免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力，还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞在机体内发生、发展是免疫系统与癌细胞相互作用的动态过程。免疫系统在 清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细胞的生物学特性进行重塑，即“免 疫编辑”。被免疫编辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高，对免疫攻击的抵抗力越 来越强，直至最终摧毁机体的免疫系统，造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。肿瘤的免疫编辑理论认为，免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三种不同的状 态。第一

11、种称为“清除”状态。 在这个状态下由于新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫 系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制(如吞噬细胞，天然杀伤细胞等)和特异的获得性免疫机制(如CD4+T细胞，CD8+T细胞)都参与这个肿瘤细胞的清除过程。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排 除，免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编第二种状态，即“平衡” 辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了状态。在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长， 表现为检查不到可见的肿瘤，一般认为天然免疫机制不参与这个过

12、程。免疫系统和肿瘤细胞的这种平衡状 态可以维持几年、十几年甚至终身都不发生变化。因此，免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状 态。但这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变 产生的“积累效“逃逸”阶段。在这应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关 系进入个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不能表达MHC分子，或不能产生肿瘤肽。由于 MHC+肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标，肿瘤细胞的这种变化，就使T细胞失去了对它的识别能力，使它逃脱了免疫杀伤。此外，肿瘤细胞会使自已的细胞凋亡信号通路发生变化，使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋 亡

13、机制失效。同时，肿瘤细胞快速生长形成的肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境，在这个微环境中， 肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子，如转化生长因子B, IL-10，等，并能诱导产生表达 CTLA-4 的调节T细胞，对其他免疫细胞产生抑制作用，导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段，免疫 系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控并广泛转移。免疾编辑的终点也就是机体的死亡。抗原缺失和抗原调变” “漏逸肿瘤细胞的类分子表达低下MHCI与肿瘤细胞 有关的因肿瘤细胞导致的免疫抑缺乏协同刺激信肿瘤细胞的凋亡抵抗作递呈功 能低下等APC如宿主免疫功能低下或免疫耐受，与宿主免疫系统有关的因肿瘤 微

14、环境的肿瘤免疫逃逸机制可归结:(1肿瘤细胞自身修饰和代；(2)变。1肿 瘤细胞自身修饰和代谢 肿瘤抗原性的丢失或改变1.1肿瘤抗原淋巴细胞表面的抗原识别受体通过识别抗原决定簇来区分自身与异己。 恶变细胞表达突变的抗原容，般情况下性的丢失或改变是肿瘤免疫逃逸机制，一 而肿瘤细胞能够通过不表达抗原来实现直接逃脱免疫，易引发免疫系统对其清除系统的识别和破坏。肿瘤细胞免疫原性的减弱1.2的结合会抑制淋巴细分子与 浸润淋巴细胞表面PD-1肿瘤细胞表面表达的PD-L1这类的免疫抑制分子可以使 恶变细胞在胞的功能并诱导淋巴细胞凋亡，像PD-L1能够实现免疫逃逸。即使被免疫系统识别出来的情况下肿瘤细胞表观遗传

15、的改变1.3高通量组学技术研究对比肿瘤细，肿瘤的发生说明肿瘤细胞已成功实现免疫逃逸 为代甲基化、组蛋白 修饰和microRNADNA包和正常细 胞发现,在肿瘤细胞内部 以，这其中包括对于肿瘤细胞逃避免疫监视 表的表观遗传信息发生了显著的变化1.4肿瘤胞内信号途径的变化这样可以使得肿瘤细胞避免细,B信号的持续性激活很多肿瘤细胞中伴随着NF-k导肿瘤微环境的慢性炎症反应非常重要的编码肿瘤抗原、细胞因胞凋亡同时诱 子的基因。抑制细胞凋亡1.5水平的增高会促进IL-4及PGE2等)IL-10(肿瘤细胞分泌的细胞因子如TGF-B、凋亡信号的平这样会打破细胞内促凋亡信号 与抗，抗凋亡分子如Bcl-xL的表

16、达 过程中抵抗自身细胞的凋亡。，衡从而使得 恶变细胞在免疫监视1.6肿瘤细胞代谢的变化肿瘤细胞一般是必备的物质基础，消耗肿瘤细胞额外 的能量是其实现免疫逃逸于糖酵解为其提 尽量避免线粒体活动和氧化磷酸化作 用而是很大程度上依赖，供能量。肿瘤细胞通过其特异的 代谢方式而产生或隔离氨基酸、脂类和其他化 学 成分的变换形式，这样可以在1.6肿瘤干细胞具有自我更新能力并能产生异质性肿瘤细胞的细胞被称为肿瘤干细胞 (CSC),与 其他一般意义 上的干细胞类似，肿瘤干细胞同样也享有一定程 度上的“免疫豁 免”特权一定程度上直接影响免疫系统的作用。2肿瘤微环境的改变肿瘤实体不仅包括肿瘤细胞，还包括胞外基 质

17、、肿瘤浸润免疫细胞以及细胞因子 等等,这些 组成了肿瘤细胞的微环境。肿瘤微环境是免疫系统与肿瘤细胞进行博 弈的场所，因此，免疫抑制 的微环境在很大程度上决定了肿瘤细胞能否成功实现免疫逃逸。2.1免疫细胞肿瘤微环境中聚集了大量的抑制性免疫细胞 群包括髓系来源抑制细胞（MDSC和 调节性T细胞（Treg）,此外同样起到免疫抑制功能的还包括肿瘤 基质中的巨噬 细胞和树突状细胞（DC）。Treg是不同于Th1和Th2的具有免疫抑制调节 功能的T细胞群体,很多趋化因 子如CCL22 CCL28及HIF- a能诱导肿瘤招募 Treg,并且在富含IL-10、TGF-b MDSC勺环境中Treg能够大量扩增。

18、Treg在肿 瘤微环境中分泌免疫抑制细胞因 子TGF-B和IL- 10,使得CD4+ CD8+ T细胞、杀伤细胞介导的抗肿瘤效应被钝 化。另外,Treg还能表达多种表面分 子如CTLA-4 PD-1和GITR等，这些表面分 子与 抗原呈递细胞表面的受体结合，牵制了抗原呈递 细胞对肿瘤抗原的识别和 呈递。MDS是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞及巨噬细胞等的前体，具有显 著抑制免疫细胞应答的能力。MDS高量表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS ）和精 氨酸酶1,产生的NO诱导T细胞凋亡、抑制STAT5言号并形成过氧化亚硝酸盐， 而精氨酸酶1大大减少肿瘤微环境中L-精氨酸的含量 并破坏T细胞的增

19、殖能 力。MDS还能通过限制T细胞的半胱氨酸的来源、分泌抑制性细胞因子如IL-10 等以及过量产生活性氧的方式实现免疫抑制。肿瘤微环境中的很多因子如IL-4、IL-13、TGF- B和IL-10倾向于招募M2型巨 噬细胞,M2型巨 噬细胞分泌低水平的促炎症因子（如IL-1 B、TNF-a和IL-12） 和高水平的免疫抑制因子（如IL-10、TGF- B和VEGF）,M2型巨噬细胞形成的这 种免疫抑制环境通过对抗M1型巨噬细胞的抗肿瘤功能、促进Treg功能和破坏效应T细胞等多种方式协助肿瘤细胞免疫逃逸。肿瘤微环境中的树突 状细胞往往都是 功能受损的且以免疫抑制形式存在的，肿瘤微环境中树突状细胞的

20、分化和成熟 受到破坏、诱导生成具有免疫抑制作用的调节性树突状细胞以及成熟的和功能 性的树突状细胞被加速凋亡。因此,肿瘤微环境中的树突状细胞非但没有能力启动 T 细胞的抗肿瘤效 应，而且还通过分泌TGF-B和IL-10细胞因子、招 募Treg和 MDSC勺方式增强肿瘤微环境中的免疫抑制效应。2.2细胞因子本文上述提到的免疫逃逸机制基本都有提到细胞因子的参与，所以细胞因子无疑 是确保肿瘤微环境免疫抑制特征的重要调节者。总体来讲，肿瘤微环境中的细 胞因子的作用可以直接促进肿 瘤细胞的生长或抑制肿瘤细胞的凋亡，也可以间 接地通过影响血管生成和招募免疫细胞等方式维 持有利于肿瘤生长的免疫抑制 微环境。细

21、胞因子IL-6、IL-8、IL-10和TGF-B在很多癌症类型中都能 发挥促 免疫逃逸的功能，2.3肿瘤微环境基质肿瘤微环境中其他组分也具有抑制免疫系统的功能。基质成纤维细胞分泌因子可以促进T细胞 反应向Th2类型的极化；黑素瘤中的基质成纤维细 胞抑制杀伤 细胞的细胞毒性效应。还 有报道称,肿瘤微环境中血小板将自身的 MHC-I分子转 移给肿瘤细胞以帮助其逃避杀伤细胞的杀在肿瘤免疫逃逸中的作用2 Tregs主要来源于胸腺，是一类t细胞亚群。 在维持机体免疫自稳、调控免疫应答方 面起重要作用，具有免疫无能性和免疫抑制性两大功能特征，对免疫反应具有抑 制效应,在免疫病理、移植物免疫耐受以及阻止自身

22、免疫反应和维持机体免疫平 衡诸方面都有一定的作用。按作用方式的不同,Treg细胞可通过分泌细胞因子抑 制和细胞接触抑制两种方式调节肿瘤免疫，使肿瘤细胞逃避机体免疫系统侦测、 杀伤发挥免疫抑制的作用，从而促进肿瘤发生、发展。一方面,Treg细胞通过分 泌多种细胞因子，TGF-B、IL-10等，抑制抗原特异性的细胞、细胞毒性T CD25CD4+其中,TGF- B有全面抑制机体免疫系统的功细胞和自然杀伤T细胞的功能，CD8+T能。大量实验数据证实TGF- B是肿瘤免疫逃逸的最主要调控者,不仅多方面抑制 机体的免疫系统,而且保护肿瘤细胞逃避免疫细胞侦查。IL-I0也是Treg细胞分 泌的具有免疫抑制作

23、用的细胞因子。Treg细胞还可以分泌颗粒酶，诱导靶细胞坏 死。另外,Treg细胞通过细胞接触抑制的方式发挥抗肿瘤免疫作用。Treg细胞通过CD25竞争性结合IL-2 后可促进自身增殖、分化,进一步增强对效应T细 胞的免疫抑制。Treg细胞还可以通过调节核因子 k B受体活化因子及其配体受 体信号的途径对肿瘤的转移起促进作用，并通过T细胞上的跨膜受体CTLA-4 介导的细胞接触抑制发挥效应。Treg是APC为中介、通过抑APC抗原提呈从而 间接介导效应t细胞抑制作用的。研究者们发现 Treg在与DC表面B7分子结合 时还可以增IDO的表达从而抑制效应t细胞功能。这为肿瘤免疫逃逸机制的研究 提出了

24、新的观点。MDSC来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞。正常情况下，该群细胞可以分化为 DCs巨噬细胞和（或）粒细胞。但在某些病理情况下，如肿瘤、炎症、外伤及自.身免疫疾病，均可以检测到MDSC体内的扩增；尤其肿瘤组织和肿瘤患者的外周 血及肿瘤组织中MDSC数量和比例均有大幅度的增加、贯穿肿瘤发生的整个过程， 且与肿瘤的大小和恶性程度有一定的相关性。MDSC参与肿瘤免疫逃逸的方式可概括为两个方面，一方面MDSCS可以表达多种 促血管形成因子，如 VEGF bFGF和 MMP s，这些因子能够直接促进肿瘤血管的 形成。另一方面 MDSC可以通过表达高水平的 ARG1 iNOS和ROSW制9 T细胞介

25、导的特异性抗肿瘤免疫及 NK和巨噬细胞介导天然抗肿瘤免疫。 MDSC表达高水 平的ARG1 ARG何以分解环境中存在的T细胞活化所必需的氨基酸精氨酸， 从而导ZZ链缺失导致链，还能下调 TCR相关致CD4+,CD8+细胞活化受阻；此 外，MDSCsCD4+,CD8+T胞活化信号不能传递；MD2SC可以诱导T细胞阻滞G0/G1 周期。MDSC还能够诱导Treg产生。MDSCs除了抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫,对巨噬细胞和NK介导的天然免疫 也有抑制作用。MDSC通过分泌Th2型细胞因子IL210下调巨噬细胞Th1型细胞 因子IL212的产生.TAM!中瘤相关巨噬细胞来 源于血液中的单核细胞，在多种

26、细胞因子、 趋化因子等的作用下汇集于肿瘤组织,并发挥免疫抑制作用.与肿瘤的生长和转 移密切相关.TAM介导的免疫抑制主要通过两种途径实现，一是直接 抑制T细胞的活性，二 是分泌一些趋化因子来募集那些无细 胞毒功能的T细胞至肿瘤组织中。TAM可 以产生大量的免疫抑制细胞因子（IL-10和TGF- B ）。这些免疫抑制因子对炎 症进行调节并促进Treg的分化。比如在结直肠癌荷瘤小鼠模型中观察到,TAM 还可以通过上调CCL20的分泌募集Treg,进而促进肿瘤的形成。在这一过程中 CSF-1发挥了重要作用。临床研究中发现在乳腺癌、肺癌、胶质瘤、胃癌和等多 种肿瘤中，发现TAM的数量和肿瘤血管的等级正

27、相关。TAM可以分泌许多与肿瘤 血管新生密切相关的趋化因子，如CCL2、CXCL5 CXCL1 CXCL13和 CXCL12等。 同时TAM还可以分泌一些生长因子，如VEGF PDGFTGF3和FGF家族的一些 成员和基质重塑的酶类可以直接激活内皮细胞的增生以及促进它们在细胞外基 质中迁移。淋巴管的新生和血管新生同样，对于肿瘤的生长和转移十分重要。在人的卵巢癌 小鼠模型中，TAM通过分泌VEGF-C和VEGF-D来激活淋巴管特异性受体血管内 VEGFR-3.在人宫颈癌、胰腺癌和前列腺癌中也发现 TAM来源的VEGF-C参与了 肿瘤淋巴管的形成。促进肿瘤的转移如果在肿瘤细胞中外源性的高表达 CS

28、F-1,则会增加TAM的密 度并加快肿瘤的转移率。TAM可以促进肿瘤细胞的浸润及其向细胞外基质的迁 移。TAM可分泌多种细胞外基质重塑 相关的分子，如基质降解酶和基质蛋白等。 特别是TAMT生丝氨酸蛋白酶、MMP（ MMP-2 MMP-9）和组织蛋白酶，这些 酶对 于细胞间连接、调节细胞外基质的组成和基底膜的降解都很重要。TAM还能够分泌一些诱导MMP表达和激活的细胞因子,特别MMP-9和uPA受体。MMP-7能够 增强核因子k B受体激活蛋白配体RANK的释放和激活,RANKL具有促进肿瘤转 移的作.RANKL所以它们可能也通过 MMP-7的表达,用。而TAM在肿瘤的缺氧区域可以 上调 促进

29、了肿瘤细胞的转移。）cell 肥大细胞 （mast主要分布于 皮肤、呼吸道、胃肠道黏膜下结 C3a/C5a过敏毒素PRR、缔组织和血管壁周围 组织中，其表面具有模式识别受体（受体。肥大细胞不能吞噬、杀伤侵入的病原 体，但可通过受体和亲和力高IgE Fc活化的肥大细胞通过脱颗上诉识别受体与相应配体结合而激活或处于致敏状态。粒可释放或合成一些列炎症介质（组胺/白三烯等）和促炎细胞因子从而在机体抗感染/抗肿瘤和免疫调IL-1/IL-4/IL-8/TNF 等）引发炎症反映，（就、抗体结合，可通过节中发重要作 用。变应原与致敏肥大细胞表面特异性 IgE型超敏反映。受体交联而使肥大细 胞脱颗粒，引发I介导

30、高亲和力IgE FcNKT cell 并说明 NKT cell 的异同，和 NKT cell ?比较 T cell , NK cell2.什么是的肿瘤免疫机制。NKT cell是一类天然存在的介导先天性免疫和获得性免 ？疫的免疫细胞。表达NK细胞表面分子NK1.1和TCR-CD3复合物 的T细胞亚群。此类细胞可在胸 腺内或胸腺外分化、发育,IL-7是诱导其分化、发育的重要细胞因子。NK T细胞的 主要生物学作用是细胞毒作用和免疫调节作用。NKT cells表面表达TCR表达密度较低（约为外周血 T cell的1/3 ）。且缺乏多 样性，抗原识别谱窄，可识别CD1分子所提呈的磷脂和糖脂类抗原，且

31、不受MHC 限制。NKT细胞表达IL- 12和IFN 丫等细胞因子受体，在相应抗原或细胞因 子的作用下可被激活，发挥如下效益：1.分泌穿孔素或通过Fas / Fas受体途径 杀伤靶细胞；2分泌IL 4诱导CD4+ThO细胞向CD4+Th2细胞分化，参与体 液免疫应答，诱导B细胞发生lgE类别转换；3.分泌IFN 丫和IL 12诱导 CD4+ThO细胞向CD4+Th1细胞分化，增强细胞免疫应答，并可激活巨噬细胞 和NK细胞，增强机体抗感染的抗肿瘤的能力；4.分泌MCP 1A、MIP 1B等多种趋化因子参与炎症反映。NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化，发育依赖于骨髓和胸腺微环境，主 要分布于外

32、周血和脾脏，在淋巴结和其他组织中也有少量存在。NK细胞不表达特异性抗原识别受体，是不同于 T/B淋巴细胞的第三类淋巴细胞。目前将人 TCR-, mlg-, CD56+, CD16+淋巴样细胞鉴定为NK细胞。NK细胞无需抗原预先 致敏，即可杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，故在机体抗肿瘤、早期抗病毒或胞内寄生菌感染的免疫应答起重要作用。NK细胞表面表达IGG FC受体（FCYRIII），也可借助ADCC作用杀伤靶细胞。NK细胞可被IFN-A/B,IL-2,IL-12,IL-15,IL-18等细胞因子所激活，活化 NK细胞可分泌 IFN-Y,TNF-A等细胞因子，增强机体抗感染效应并参与免疫调节。N

33、K细胞杀伤作用机制：分泌穿孔素/颗粒酶或通过 Fas/Fas受体以及TNF-A/TNFR-I途径 杀伤靶细胞。T cellsNK cellsNKT cells比例（人外周血-2%0.01单核细胞）成熟场所成熟于胸腺成熟于骨髓/淋巴 结/脾脏/扁桃体 胸腺等发育也胸腺内或胸腺外抗原识别MH（和TCR识别抗原组成复合物型凝集素，CKIRs, LIRS, LAIRS 识别MH（和抗原组成复 合物样分MHC可识别 分子所提CD1d子 呈的磷脂和糖脂类 MHC抗原，且不受 限制发现病毒或感染的 分子细胞，MHC呈 递非正常的肽段。释放毒素前不需要 识别特异性抗原。 细胞和t不表达tcrcd3的表面标志

34、物细胞受体，表igb 和达这对自我不表 达 CD56/CD16 （Fcy RIII）。in humansNK1.1 orNK1.2 in C57BL/6类分mhci1 mice子细 胞的识别非常重 要一旦激活将迅表达tcr ， 速表达许多细胞因子：，IL-4, IL-13, IFN- 丫还可 以刺激and IL-17。其他细胞产生细胞因 子。获得性免疫大多数是天然免疫自身免疫/感染/ 肿瘤干细胞结合来识别自我，使用穿孔素来杀伤肿瘤细细胞都与MH（和细胞毒性NK cell t胞和病毒感染过的细胞，没有吞噬溶解作用。3.描述TGF-B在肿瘤发生、发展中的作用TGF-B是一种多功能的多肽类细胞因子,

35、几乎体？内的所有细胞都能产生TGF- B并存在其受体。TGF-B对肿瘤的？作用是多样的，在肿瘤发生的早期可抑制细胞增 殖、 ?启动细胞分化、诱导凋亡 ; 但在肿瘤的进展期则可抑 ?制免疫功能、增加血 管的生成、诱导细胞外基质的产生而促进肿瘤的侵袭和转移。 其信号传到主要是 经过Smac通路实现的，Smac与把基因启动子结合完成对基因转录的调控作用， 其也能激活MAPK1路等其他信号通路。若TB R基因突变或Smacg白功能的丧失,细胞丢失对TGF- B诱导的生长抑制和 凋亡信号的敏感性 ,细胞的生长失去调控 ,诱发细胞突变 ,导致癌变的发生。在许 多人类肿瘤中发现发生 TBR 的改变,表现为基

36、因突变、水平降低、功能丧失。 TGF-B下游信号Smac家族的功能丧失。Smad4基因最初是作为一种肿瘤抑制基 因从胰腺癌中分离出来的,在50%胰腺癌中Smad4突变,Smad4突变已经在10% 的所有结肠癌。Smad7是 TGF-B作用的靶基因之一，作为TGF- B信号的抑制因 子可反馈调节Smad信号通路,维持信号通路的平衡。Smad7表达的紊 乱,可影 响细胞对TGF- B的应答,促进细胞的恶性 转化。有报道在胰腺癌中Smad7高表 达,转染Smad7基因的胰腺癌细胞恶性度增高，裸鼠成瘤能 力增强，提示 Smad7表达异常有助于肿瘤的发生、发展。TGF-B对进展期肿瘤侵袭与转移的促进作用

37、。TGF-B主要通过免疫抑制/逃逸、增加血管生成、增加肿瘤细胞与胞外基质的相互作用来促进肿瘤的侵袭和转移。 ?大量研究表明：肿瘤细胞分泌的TGF- B可抑制机体的免疫功能，帮助肿瘤细胞 逃避宿主的免疫监视。TGF-B首先抑制T淋巴细胞,T淋巴细胞在免疫反应时 可分化为杀伤(CD8+;CTLs)或辅助(CD4+; TH1和TH2)T淋巴细胞。TGF-B也对其 他免疫活性细胞NK细胞和单核细胞等起负性调节作用。此外,在不同的细胞中可 通过一个Smad3依赖的机制抑制MHCII转录激活物而抑制MHCII的表达。总之， 从异体移植和转基因模型得到的证据证实 TGF- B可通过免疫抑制而促进肿瘤进 展。

38、肿瘤细胞的新生血管对肿瘤侵袭和转移是必要的 , 这些血管是募集肿瘤周围的 成熟血管脱落的内皮细胞而形成的不成熟的脉管结构 , 这些血管的通透性较大 , 肿瘤细胞内渗至血液系统，导致肿瘤转移。TGF-B可诱导上皮细胞和纤维母细胞 中血管生成因子如VEG!和连接组织生长因子CTG的表达,并可诱导内皮细胞和 肿瘤细胞中基质金属蛋白 酶MMP-2和 MMP-9勺表达、分泌和激活,导致内皮细胞 从基底膜上脱离。TGF-B抑制纤维母细胞中血管生成素受体酪氨酸激酶配体 (可保持血管的完整性)的表达。因此,TGF- B信号通路介导的EMT被认为促进了肿瘤细胞的侵袭和转移。TGF- B还能上调细胞外基质纤维蛋白

39、溶解酶激活因子(PA), 如尿激酶 (uPA) 降解细胞外基质 , 促进肿瘤细胞的转移T细胞抗细胞识别肿瘤抗原的过程以及 TT细胞杀伤肿瘤的机制；根据4.说明 细胞介导的肿瘤免疫治疗方案（见图）。肿瘤免疫的特点，设计一种 T肿瘤抗原在细胞内蛋白酶体内降解为肿瘤肽，然后转移到MHC） I类限制：（1I类分子结合，进高尔基体转运到肿瘤细胞表面，内质网腔内与新组装的MHC-的辅助下丫等杀伤肿瘤细胞或在 ThCD8 + CTL被识别，活化的CTL分泌IFN-介 导肿瘤细胞凋亡。杀伤肿瘤细胞或分泌穿孔素颗粒酶，fas /fasl摄取、加工成肿瘤抗原先从肿瘤细胞上脱落，然后由 APC:） （2MHCJ类限

40、制CD4+ ThCD* Th 再由细胞表面的MHCH类抗原分子呈递给细胞。多肽分子，从而参与抗肿 APCCT可产生淋巴因子增强的功能并可激活巨噬细胞或其他瘤作用。I 2. CTfi T细魁rCD犷丁细認在机体抗肿瘤骰应中起黄德作用比外阿歩、DC等抗原述旱扫煦町摄取、加 丁处理和蹇呈肿樹抗原.通过徼茨特异性T蝴威 免疫而发挥抗肿瘤蝴或.»过蘇童体说别肿病削胞上的特异性2t在Thfli腮的轴助下活化T直接杀布解麟牺腥.活化的CTL-*CK4P dgT丽播杀伤肿瘴舸聰k畀有51115英分子圏M的糸備作用 L匚D1+丁細胞携与R细脂、巨噬址魁、讯K细胸和CH.的牯化 和抗欄號应 特异性识别肿

41、*如T直活k坤或其它4PL-.> 与抗肿痼效应 具有MHOI】类分于陽制的杀瘤作用释腰务种CK 辟彊CT【的功能如：l/Tf杀伤嚅师胸+ UTi -+MygNKC MAF 7縣活巨啤輛胞十M*承瘤能力增骚.1 C0&+CTL1F kCDBCTLH 卞识和?,Fr1kCD4*Wm 捉粧的細HMM尹一、博甲齢忙山乩鬥椅彳件鱼怙-勺 ，-脸MCDS+过弘CTL社閘CDe+CTLff;7；怕匚D4+Th兰J<初毎抓胞砾i MHOJ f , ; 的脾霜抗更圧込脫公爼TNF甲井E!号”皑關舱Fb>H TNF-ftr.汁 后*湎过草誌暄内 Cjispaw 盗耳凡網 也欄代yBTfl

42、F：定执行非特并党 疫作用的T细胞.分布于也股 和上皮组织.町直接杀伤某些肿臨细咆， 杀伤机制与CD8+CTL=F胞基 本相同，也可分建枣种细利 市注弁质和阿胞因作与机 休抗肿癒免疫作用工 墓于F崛血为件AUE点的解霑实呛性免畫疔注15JW11谆內活RCTL的饋琦在輕论上，溝寻杭肿滞保护性仲疔应弄护可诫ii主為免陛于擬爭塚玄的，日內洁比CTL尼沱力-血柏成用挥承基吕律迷岳有三崇.1. 1 iMiitt-hti的DC成杆酒腿聊AFC临卅中介"M用DC强尢的抗ffiY*gl3力倉进行抻桶含嵐讯咒就饥馬St体旳債背CTL的盎试+这些牌尊扰05观崔山am 除W1r矣丹于序出连旳.rr*上%掘

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46、胚胎时期的 蛋白细胞癌变过程中使原本不表达的基因基因突变；产生原因一一可能机制为：抗原合成过程的某写环节发生异常（如糖基化异常导致蛋白质特殊降被激活； 某些基因产解产物的产生）：胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达；外 源性基因（如病毒基因）的表达。物尤其是信号转导分子的过度表达；的单抗 药物，其作用靶点是her2靶点的赫赛汀是一种针对乳腺癌 HER2靶向治疗2her -胞外域，其受体在多种癌细胞（包括某些乳腺癌）表面都表达，其可使麦罗塔） 是人源化受体的表达下调，制止信号通路，可诱导细胞凋亡。（Mylotarg °cd33细胞 性蛋自单抗，该单抗的作用靶是细胞表面的90%该抗原在

47、以上髓糖点白血病患 者 的白细胞表达。（见图片）I -UttLun *IXIET血科笛青甲抚h兀常MBbrhcml鼻*準L垦包靑人凰JI舸足U HI*良单萬苛喪人啊点牛 艮牡.UrtiiMnftftWtAtfiiiM!讯屯潅曲西牧SU扭諛®去込希ffB纸麹土據来扈上司凸$卜左 肯户証胯E%忧核fL叫相¥事的时E甑畫H!I粗口泾芷琳管量二圧！&冏斤蛊这COlJftWvW *犧帝令曲巴均臣歳ii it：适为日烟11乍需奇吉埔l.tlnlint UWiTJiM.nwh.ffl覽氐睥单嫌"岸作科亍占豪人髀局中桂W于忸HEIR J 陀齟外榔 Ylm«l I

48、血曲zn 1 .氏生»在人悴的上肄需吗百真达.JC屮直対骸.畑的孔履品:Hwwpiii HElt-2Kli的握迭下刖离世瓏炖前内勺屯域上廉上空斗划嵋展亡iiaOftM乜建机計右爻"体申也苓世杞乩痒舸Jt相介耳葷裁tl ADC<H:EiT；是牛呻豹榔礼蛹CK询眦沁想郴觀-山嵐蓉號 HHU哪附勺屉 頫，血ii诃1±就为E 粋轻純脯也皿朋越期% 6 feutr TimoiH里一牛底的負颅HE松.ihhOK的审抗tjHfili?矗處討M，A*却上 恥伽n祁I鮭曲辺IF为血吋的B疗注才紳刖贞耐血価脚丈號详疗 禎酬耶7F*M 超归匚閘.醉曹单住用也利封I那口电颐讥応跆韓

49、，卅訓 怦财是貼生翎理*IECFk康雌芒事飓 州戟也幽酣阿、鼻叢廈扣惯恳 则往辟申EGFR蛹1H魁° E駙HEGF1齡耳10揪躬删砂占畛WN KMWft= EMuumEGH趙铁脈科解占陀普昶鈴见 計骗噺H合肝汙箱騷;简述抗体多样性产生的机制（90页）简述抗体结构及功能（见 34/42页）6.说明肿瘤抗体药物可能的作用机制。受体激动：（a）直接的肿瘤细胞杀伤可通过 下列方式抗体杀伤肿瘤细胞的机制。受体拮抗剂活；，引起凋亡剂活性，如抗体与 肿瘤细胞表面受体结合并使其活化，如抗体与细胞表面受体结合并阻断受体二 聚化、激酶活化及下游信号通路性， 信号通路阻滞和抗体与酶结合可诱导中和作用、从而导致增殖减少及细胞凋亡；）或放射性核素如药物、毒素、小干扰 RNA细胞死亡；偶联抗体可输送效应分 子（补;:诱导吞噬作用到肿瘤细胞。（b）免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过下列方 式通过单链抗体将基因修饰的（ADCC）;体活化；抗体依赖的细胞介导的细胞 毒细胞活T引起 细胞靶向肿瘤细胞；抗体介导的抗原交叉提呈到树突状细胞T（c） 4 （CTLA4）的抑制。如细胞毒 T淋巴细胞相关抗原化；T细胞抑制受体， 血管受体拮抗剂或配基捕获诱导血管和通过间接作用于肿瘤血管和基质细胞：输送毒素到血输送毒素到基质细胞；未显