新华医院0712

1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗若干进展08 级中西医结合临床专业 杨育林 学号 2008020250乙型肝炎全球广泛分布，估计有 3、5 亿人呈慢性感染。年龄愈小， 愈容易成为慢性感 染,新生儿感染 90可发展为慢性感染，成人感染者 5 -10成为慢性感染。台湾一项慢性 HBV 感染人群 13 年随访资料显示，肝硬化和 HCC 的累计发病率随血 清 HBVDNA 水平增高而增高。而且， HCC 和慢性肝病的相对死亡风险也随血清 HBVDNA 的升高而升高 （1.2）。婴幼儿罹患慢性 HBV 感染， 早期死于肝硬化和 /肝癌的估计风险为 25% （3）。因此，对于 HBV 活跃复制的 慢性乙型肝炎需要积

2、极的治疗。慢性乙型肝炎治疗的总体目标是： 最大限度地长期抑制或消除 HBV ，减轻肝细胞炎症 坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、 HCC 及其并发 症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、 免疫调 节、抗炎保肝、 抗纤维化和对症治疗， 其中抗病毒治疗是关键， 只要有适应证， 且条件允许， 就应进行规范的抗病毒治疗。 （ 4）目前有循证医学证据， 并经国内外许多国家和地区批准使用的抗病毒药物有干扰素 （普 通干扰素、长效型 PEG-IFNa ），核苷类似物如拉米夫定（ LAV）、阿德福韦（ ADV ）、恩替 卡韦（ ETV ）

3、和替比夫定（ LdT ）。这些药物的应用，为乙型肝炎的 :治疗带来了很大的利益。今年是干扰素发现 50 周年， AASLD 专门举办了干扰素发现 50 周年纪念报告会，Adrian Reuben 博士介绍了干扰素发现至今 50 年的发展， Jay Hoofnagle 介绍了干扰素 在各种疾病中的应用。干扰素被喻为“抗病毒的青霉素” ，广泛应用于病毒性疾病的治疗， 特别在病毒性肝炎治疗领域的贡献尤为显著， 正如会议开篇词所说， 迄今为止， 没有一项科 学的发现如干扰素这样对病毒性肝炎治疗产生如此重大的影响。在一项大样本的国际多中心三期临床试验中， HBeAg 阳性患者， PEG-IFNa-2a1

4、80 微 克每周一次，治疗 48周，停药后 6个月评估， ALT 复常率为 41， HBeAg 血清转换率为 32， HBVDNA< 1x10 拷贝/mL 为32，HBsAg 清除率为 3（ 5）。HBeAg 阴性患者， ALT 复常率为 59， HBVDNA <2x1O 拷贝/mL 为43， HBsAg 清除率为 3（6）。对于 ALT< 2XULN 的患者亦同样有效。上述结果显示，长效型干扰素疗效优于LA V 。患者 HBV基因型与疗效有关，治疗后 HBeAg 血清转换率，感染 B 型者为 33-44，感染 C 型者为 21 -28（5），感染 A 型者为 47，感染 D

5、 型者为 25（ 7）。核苷类药物的应用是乙型肝炎治疗的重大突破， 该药口服进入体内后经磷酸化而活化， 和自然的核苷竞争与 HBV 复制时的 DNA 链相结合，从而抑制 HBV 聚合酶，阻断新的 HBVDNA 产生。该药虽可抑制 HBVDNA 逆转录，并切断了 cccDNA 的补给，但不能抑制 cccDNA ，前基因组翻译过程继续进行，所以90以上患者治疗后 HBVDNA 水平在 2 周内迅速下降，但 HBeAg 却仍然存在，且停药后 HBVDNA 可又复上升。 Nowak 等依据 LAV、 肝细胞及 HBV 在肝内的动态变化，以数学模式推算，认为抗病毒药物即使100有效，治疗一年仍有 8的肝

6、细胞内存在 HBV ，提出至少治疗一年以上才能确定持续的效果（8）。拉米夫定（ LAV ）： 100mg 每日一次，治疗慢性 HBV 感染和晚期肝纤维化患者的一 项长期临床试验，结果表明患者经治疗后，其血清 HBVDNA 水平明显下降，或降至不可检 测水平，并减少肝病并发病，降低疾病进展。随拉米夫定应用时间的延长 HBeAg 血清转换 率亦随之提高，第 1.2.3.4.5 年分别为 17%、27%、40%、 47%、50%。HBeAg 血清转换率还 随治疗前 ALT 水平的升高而升高。但 LAV 的耐药率随着治疗时间的延长而增加，第 5 年可 达 69%（ 9）。阿德福韦（ ADV ）：10m

7、g 每日一次，长期治疗， HBeAg 阳性患者，可获进一步的病 毒学、 血清学和临床效益。 治疗第 144 周 HBeAg 血清转换率 46%，48%HBVDNA 降至不能 测出水平，ALT 正常者 80%（9）。治疗 HBeAg 阴性慢乙肝， 240 周治疗后，血清 HBVDNA<1000 拷贝/mL 的患者达 67， ALT 复常率为 69。192或 240周治疗后，炎症坏死和纤维化改 善率分别超过 83和 73。但病毒学耐药性变异的累积率为20%（ 10）。恩替卡韦（ ETV ）：今年 AASLD 报告了 ETV 治疗 108/146 例 HBeAg 阴性慢乙肝患 者治疗 4 年结

8、果： 0.5mg/天治疗，与 LAVl00mg/ 天疗效比较，获得更好疗效（ 022 和 901 研 究）：ETV 治疗者 HBVDNA<300cp/ml 占 91%（ 98/108 例），86%（96/112 例）ALT<1ULN ， HBeAg 消失率为 41%（39/96），HBeAg 血清转换率为 16%（ 15/96）。初治的慢乙肝患者 ETV 耐药变异率很低， 4年仅 1 例，成为慢乙肝抗病毒治疗的极佳选择。替比夫定（ LdT ）：1367例全球多中心、随机、双盲、对照试验显示：LdT 比LAV 具有更強的病毒抑制作用， HBVDNA 从基线下降值 Log10 拷贝/m

9、l（ 52周HBeAg 阳性患者： -6.5对-5.5， 104周为-5.7对-4.4。 HBeAg 阴性患者： -5.2 对-4.4，104周为-5.0对-4.2）; HBVDNA<300 拷贝 /mL 的百分率（ 52 周 HBeAg 阳性患者 60对 40%， 104 周为 56% 对 39%，HBeAg 阴性患者 90%对 73%，104 周为 82%对 57% ）（ 12）。基线 ALT.>2XULN 患 者 104 周 HBeAg 转阴率 41， HBeAg 血清转换率 36 。AASLD 会议上报告了 Tenofovir （TDF ）与阿得福韦（ ADV ）对比治疗慢

10、乙肝随机双盲 研究结果： Marcellin P 等报告（ GS-US-102 ）： TDF250 例， ADF120 例。完全应答率 （HBVDNA<400cp/ml 和组织学改善） TDF 为 71%,ADV 为 49% （ p<0.001）： HBVDNA<400cp/ml ，TDF 为 93%，ADV 为 63%（p<0.001 ），组织学改善 TDF 为 72%， ADF 为 69%;ALT 复常率 TDF 为 77%，ADF 为 77%： LAM 耐药者 TDF 治疗后 HBVDNA <400cp/ml 为 93%：TDF 耐受性良好，尚未发现耐药者。

11、 Heathcote E 等的研究结果 （GS-US-0103 ）相近： TDF176 例， ADF90 例。完全应答率（ HBVDNA<400cp/ml 和组织 学改善）TDF 为67%，ADF 为12%（p<0.001）; 组织学改善 TDF 为74%，ADF 为 68%（ p<0.05 ）， HBVDNA<400cp/ml ，TDF 为 76%，ADV 为 13%（ p<0.001）;ALT 复常 TDF 为 69%，ADF 为 54%;HBeAg 血清转换率 TDF 为 21%，ADF 为 18%（p<0.05） ;HBsAg 消失 TDF 为 3%

12、， ADF 为 0。未见 TDF 耐药，有良好耐受性。慢性乙型肝炎抗病毒治疗用药选择：美国 AASLD 慢性乙型肝炎临床指南（ 2007 ） 推荐意见可供参考。 （ 13、14）1. HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗（见表1, 表 2）：可选用已获批准的 6 种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素 、聚乙二 醇化干扰素 、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦或替比夫定，但优先选用聚乙二醇化干扰 素 、阿德福韦酯或恩替卡韦2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗（见表1,表 2）：可选用已获批准的 6 种抗病毒药物中的任何一种药物治疗，包括普通干扰素 、聚 乙二醇化干扰素 、拉米夫定、

13、阿德福韦酯、恩替卡韦或替比夫定，但考虑到长期治疗应优 先选用聚乙二醇化干扰素 、阿德福韦酯或恩替卡韦。3. 对于普通干扰素 、聚乙二醇化干扰素 治疗无应答的慢性乙型肝炎患者， 若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗。4. 对于核苷（酸）类似物治疗治疗后原发性无应答的患者，即至少6 个月血清HBV DNA 下降幅度< 2 log 10，应改变治疗方案继续治疗。表 1 批准用于治疗慢性乙型肝炎的药物的比较特点IFN LAMADVETVLdT治疗指征HBeAg(+)、ALT 正常无指征无指征无指征无指征无指征HBeAg （+）慢性乙型肝炎有指征有指征$有指征有指征有指征 $HBeAg （-

14、）慢性乙型肝炎有指征有指征 $有指征有指征有指征 $疗程HBeAg (+)慢性乙型肝炎412个月 #1年 * 1年 * 1年 * 1 年 *HBeAg (-)慢性乙型肝炎1年> 1 年>1年> 1 年> 1 年给药途径皮下注射口服口服口服口服不良反应较多可忽略潜在肾毒性可忽略可忽略耐药率第 1 年约第 1 年无耐治疗 2 年时治疗 2 年时20%药<1%?约 25%第 5 年约第 5 年约70%29%治疗费用 *高低中高中*以治疗 1 年的费用计算。# PegIFN 治疗12 个月。 *至少治疗 12 个月,出现 HBeAg/ 抗-HBe 血清学转换后至少再巩固治

15、疗 6 个月。 ?ETV 耐药见于第一年治疗 LAM 耐药的患者中。 $因存在较高的耐药率 , 故不 作为首选。表 2 对慢性乙型肝炎的治疗建议总结HBeAg HBV DNA (PCR)ALT 治疗策略+>20 000 IU/ml2 ULN+>20 000 IU/ml>2 ULN>20 000 IU/ml >2 ULN>2 000 IU/ml1>2ULN2 000 IU/ml1 ULN+/ 可测出肝硬化+/ 测不出 肝硬化1.目前的治疗效果差2.应定期观察 , 当 ALT 升高时可考虑治疗3.年龄> 40岁, ALT持续升高约 2 ULN, 有H

16、CC家族史者, 可行肝活 检4.若 HBV DNA >20 000 IU/ml, 且肝活检显示存在中至重度炎症或 显著肝纤维化 , 应考虑治疗1.观察 36 个月 , 若不发生自发性 HBeAg 转阴, 则治疗 2.代偿性肝病可考虑在治疗前进行肝活检 3.若出现黄疸或肝功能失代偿 , 应立即开始治疗 4.初始治疗可选用普通 IFN 、PegIFN 、 LAM 、ADV 、 ETV或LdT;LAM 和 LdT 不作为首选 , 因其耐药率较高5.治疗终点为 HBeAg/抗-HBe 血清学转换6.疗程: 普通IFN为16w, PegIFN 为48周; LAM 、ADV 、ETV、LdT至少 1

17、年, 获得 HBeAg血清学转换后应继续治疗至少 6个月7.IFN 无应答或有禁忌证时 , 改用 ADV 或 ETV 1.初始治疗可选用 IFN/PegIFN、LAM 、ADV 、ETV 或 LdT;LAM 和 LdT 不作为首选 , 因其耐药率较高 2.治疗终点尚不明确3.疗程: 普通 IFN/PegIFN均为 1年; LAM/ADV/ETV/LdT 至少 1年 4.FN无应答或有禁忌症时 , 改用 ADV 或 ETV 若肝活检证实存在中至重度坏死性炎症或显著肝纤维化 , 则治疗观察随访 , 若 HBV DNA 或 ALT 水平升高 , 则治疗1.代偿期: HBV DNA >2 000

18、 IU/ml 时, 治疗, 初始可选用 LAM 、ADV 、 ETV 或 LdT, 其中 LAM 和 LdT 因耐药率较高而不作为首 选。 HBV DNA <2 000 IU/ml 时 , 若 ALT 升高亦可考虑治疗2.失代偿期 : 与肝移植中心进行协作 , 首选 LAM( 或 LdT)/ADV 联合 治疗或 ETV; 必要时肝移植1.代偿期 : 观察2. 失代偿期 : 可考虑肝移植5、今年 8 月在印尼举行的第一届中国印尼肝病学术会议上美国Keeffe E B 教授作了Treatment of Chronic Hepatitis B: When to Start, When to S

19、top , and When to Alter Therapy 报告，摘录重点如下：（1）什么时候开始治疗 : 1） 高 HBVDNA载量;2） ALT 在正常值上限以上HBeAg 阳性代偿期 CHB治疗: HBV DNA 20,000 IU/mL, 对于 ALT 升高者应予以治 疗 ,Adefovir, entecavir, peginterferon 和 telbivudine* 作为一线药物 （* 治疗 24 周 HBV DNA 转阴）; 对于 ALT 正常的免疫耐者， 每 3 12个月监测 ALT, 年龄 >35 40 者建议肝活 检，显示肝脏病变者应治疗。 HBV DNA<

20、;20,000 IU/mL 一般不治疗，每 6 12个月监测一次。HBeAg 阴性代偿期 CHB治疗： HBV DNA20,000 IU/mL, 对于 ALT 升高者应予以治 疗 ,Adefovir, entecavir, peginterferon 和 telbivudine* 作为一线药物 （* 治疗 24 周 HBV DNA 转阴）; 对于 ALT 正常者? 监测 ALT 和 HBV DNA，因为 ALT经常有波动，考虑肝活检， 显示肝脏病变者应治疗。 HBV DNA<20,000 IU/mL 一般不治疗，每 612 个月监测一次。代偿期肝硬化治疗： HBV DNA 20,000

21、IU/mL ：1）选用 adefovir 或 entecavir ；2） 联合治疗作用可能更好； 3） lamivudine 耐药者伴随有明显的临床后果。若 HBVD NA<20,000 IU/mL ，可选择治疗或观察，如果治疗选用ADV或 ETV或联合治疗 ;联治疗作用可能更好。（2）什么时候停止治疗 : 传统的终点HBeAg-阳性 （ 野生株 ）1）HBeAg 消失 血清转换； 2）HBVD NA 降至很低或者不可测出水平； 3）HBeAg 血清转换后持续治疗 612 个月HBeAg-阴性 （ 前 C 期或核心启动子变异 ）1） HBV DNA 降至很低或者不可测出水平； 2）停药后

22、常有复发，因此要长期治 疗，HBV DNA 降至测不出水平持续数年可减低复发率。（ 3）什么时候改变治疗： HBV 治疗路径图概念和病毒学反应意义根据 24 周病毒学反应结果处理的规则为： VR 呈完全反应者，继续治疗， 持续监测每 6 个月一次； VR 呈部分反应加另外一种抗病毒药或者继续治疗，每 3 个月监测一次； VR 反 应不佳者加另外一种无交叉耐药的抗病毒药，每3 个月监测一次。HBV 路径建议1）治疗初每 3 个月监测一次2）若治疗 36 周患者达到“完全反应” ，监测时间可减至每 6 个月一次3）若治疗 36 周患者 HBVDNA 载量有所下降，但高于“完全反应”标准，则应每 3

23、 个 月监测一次4）若患者 HBVDNA 载量增高或处于高值，仍按 VR 不佳推荐意见予以治疗5）若患者疾病明显进展，则应密切监6. 核苷（酸）类药物应用的管理 核苷（酸）类药物的应用，可迅速抑制慢乙肝患者病毒复制，改善临床症状和肝功能， 肝组织病理学也得到改善。但所有核苷（酸）类药物在临床治疗过程中都可能发生耐药， 是 该类药物的共有特性，只不过是耐药发生迟早，耐药发生率高低问题。 因此，耐药的管理日 显重要。 对于耐药问题迄今尚有许多问题需要进一步解决， 如在治疗过程中如何评价患者 可能出现的耐药风险， 选择什么治疗时间段为最佳评估时机， 耐药的检测应采用何种方 法；耐药发生后如何处理。耐

24、药发生后若继续用药，有可能选择出更多的变异株，且可能 使临床取得的利益消失， 甚至病情加重， 但停用药物后又有可能使 HBV DNA 野生株恢复为优势株，导致病情复发。因此耐药发生后是加药还是换药，都是临床面临亟待解决的问题。耐药 HBV 感染的处理参考 AASLD 慢性乙型肝炎临床指南（ 2007）推荐意见表 3 （13、14）表 3 耐药 HBV 感染的处理预防1. 避免不必要治疗2. 初始治疗时选用抗病毒活性强、耐药发生率低的药物, 或联合治疗3. 对于原发性无应答的患者 , 改变治疗方案继续治疗监测1. 治疗期间每 36 个月检测血清 HBV DNA （PCR 法）2. 出现病毒学突破

25、的患者核实用药依从性3. 进行耐药基因检测 , 确认存在耐药突变治疗1.拉米夫定耐药： （ 1）加用阿德福韦酯或替诺福韦 ; （ 2）停用拉米夫定 , 改用恩曲西他平和替诺福韦复合片剂（ Truvada） ; （ 3）停用拉米夫定 , 改用恩替卡韦（之前有拉米夫定耐药变异使恩替卡韦耐药易发生）2.阿德福韦酯耐药： （1）加用拉米夫定 ;（ 2）停用阿德福韦酯 , 改用恩曲西他平和替诺福韦复合片剂 （ Truvada） ; （ 3）改用或加用恩替卡韦3. 恩替卡韦耐药：改用加用阿德福韦酯或替诺福韦4. 替比夫定耐药： （1）加用阿德福韦酯或替诺福韦 ;（ 2）停用替比夫定 , 改用恩西他平和替诺

26、福韦复合片 剂（ Truvada）; （3）停用替比夫定 , 改用恩替卡韦（之前有拉米夫定变异使恩替卡韦耐药易发生）4. 替比夫定耐药：（1）加用阿德福韦酯或替诺福韦 （; 2）停用替比夫定 , 改用恩西他平和替诺福韦复合片剂 （Truvada）; （3） 停用替比夫定 , 改用恩替卡韦（之前有拉米夫定变异使恩替卡韦耐药易发生） . 拉米夫定或替比夫定耐药患者的治疗：若使用阿德福韦酯治疗，应当无限 期继续使用拉米夫定或替比夫定， 以降低肝炎发作的风险和减少继发阿德福韦酯耐药。 若 使用恩替卡韦， 应当停用拉米夫定或替比夫定， 因为拉米夫定或替比夫定突变株持续存在将 增加发生恩替卡韦耐药风险。.

27、 阿德福韦酯耐药患者的治疗： 对于没有接受过其他核苷 （酸） 类似物治疗患者， 可以加用拉米夫定或恩替卡韦。 对于曾经发生拉米夫定耐药， 在改用阿德福韦酯治疗时已 经停用拉米夫定的患者可以加用拉米夫定治疗， 但是治疗应答的持久性尚不清楚， 而且已经 有再次出现拉米夫定耐药突变的报道。 . 恩替卡韦耐药患者的治疗：可以使用阿德福韦酯治疗。体外实验研究证实阿德福 韦酯对恩替卡韦耐药株有抗病毒活性，但尚缺乏相关临床资料。7、治疗前景批准上市III 期试验II 期试验Interferon alfa-2b恩曲他滨 (HBV)PradefovirLamivudine替诺福韦 (HBV)Valtorcita

28、bine （LdC）Adefovir dipivoxil克拉夫定AmdoxovirEntecavirRacivir （RCV）Peginterferon alfa-2aANA 380 （LB80380）Telbivudine （LdT）HepX-B恩曲他滨 (HIV)Hi-8 HBV替诺福韦 (HIV)EHT899 Accessed June 19, 2007联合治疗的可能作用? 优点（1）减少耐药的发生率（2）提高疗效? 缺点（1）增加费用（2）可能增加毒性反应? 有益于以下患者治疗（1）耐药病人（有很强的证据证明）（2）肝硬化（3）肝移植后（4）所有病人？主要参考文献1、Chen CJ,Y

29、ang HI， Su J,et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA2006;295 ： 65-732、lloeje UH ,Yang NI,Su J,et al.,Predicting cirrohosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.Gastroenterology 2006;130:678-863、Ganem D,Pri

30、nce AM.Hepatitis B virus infection:natural history and clinical conseguence.N Engl J Med 2004;350（11）:1118-294、中华医学会肝脏病学会和中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志 2005； 13：881-915、Lau GK,Piratvisuth T,Luo Kx,et al.Peginterferon Alfa-2a,Lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N En

31、gl J Med 2005;352:2682-956、Marcellin P ,Lau GK,Bonino F ,et al.Peginterferon Alfa-2a HBeAg-nagetive chronic hepatitis B study group.Peginterferon alfa-2a alone,Lamivudine alone,and the in combination in patients with HBeAg-nagetive chronic hepatitis B.N Engl J Med2004;351-1206-177、Janssen HL,van Zonneveld M,Senturk H,et al.HBV 99-01 study group :Rotterdam Foundation for Liver Rese