肿瘤恶病质中西医探究进展

1、肿瘤恶病质中西医研究进展肿瘤恶病质(cacLexia)§肿瘤恶病质(cacLexia系指晚期肿瘤病人的 显著营养障碍状况。§临床表现为极度消瘦、营养摄取不足、乏力、各种代谢异常、贫血 和抵抗力低下等。 § 一般认为，癌症病人如果在 6 个月内下降的体重 比发病前超过 5，恶病质的诊断就可以成立。 约 80的上消化道肿瘤病人可出现癌性恶病质，这在很大程度上影响了病人的生活质量， 并严重缩短了病人的存活期限。§值得注意的是，恶病质的发生与肿瘤的大小和有无转移无相关性。§ 恶病质影响着手术、 化疗、放疗的实施； 许多肿瘤患者死于营养不 良和机体的消耗

2、， 若不治疗肿瘤，癌症恶病质常导致患者死亡。 因此， 加强这方面的研究有着重要的意义。肿瘤恶病质营养障碍的原因 §癌症恶病质病人营养障碍的原因除肿瘤的局部因素外，还有： § (1)全身性因素：食欲下降：由高乳酸、高酮血症引起的味觉、嗅觉变化，疼痛、发热等症状和不安等精神因素所致，代谢异常: 能量消耗增加， 代谢亢进， 葡萄糖消耗增加， 脂肪、肌蛋白分解亢进。§ (2)局部因素：消化道梗阻，消化、吸收障碍和体液异常丧失。§ (3)其它：手术侵袭、肝转移、化疗、放疗、癌症贫血诱发物质 (AIS)等因素。多数进展期肿瘤病人从食欲下降逐步发展为营养障碍，其原因有

3、： § (1)味觉、嗅觉的变化§(2)5羟色胺代谢障碍 § (3)IL-1 、TNF 的作用和 Zn 缺乏症 §(4)癌性疼痛，对肿瘤的精神不安状态 §(5)肿瘤转移，尤其是脑转移，肿瘤增大 §(6)肿瘤引起的消化道梗阻 §(7) 化疗、放疗和手术 西医对肿瘤恶病质的机制、治疗的认识 §肿瘤能量消耗增加 §摄入不足 §中间代谢紊乱 §谷氨酰胺 §细胞因子等 消耗增加 §肿瘤细胞过度增生需要大量的原料和能量； 肿瘤细胞又以糖酵解为 主要供氧形式而导致乳酸增加，肝脏需将

4、乳酸转化成糖以便肿瘤利 用，如此恶性循环，造成大量的能量消耗和糖的低效利用；另外，恶 病质的癌症病人代谢异常，脂肪、蛋白质分解增加。摄入不足 §由于肿瘤性、治疗性厌食的影响，机体对营养摄取不足： §1、因肿瘤本身的局部作用、味觉改变、食欲降低、下丘脑功能不 良、饱感调节机制异常及条件反射而引起厌食 § 2、许多化疗药物引起恶心、呕吐、粘膜炎症及胃肠功能不良§3、放疗可产生类似的急性期副作用，还可造成肠道狭窄 §4、手术后可出现肠梗阻、败血症所致的高代谢症侯群 §5、还有因住院患者经常被限制进食足够的营养物质 （医源性营养不良） 中间代

5、谢紊乱 §肿瘤恶病质常出现葡萄糖、脂肪、蛋白质三大物质的代谢异常： § 1、Shaw 和 Wolfe 等证实消化道肿瘤患者肝脏糖异生增加的程度 与肿瘤负荷成正相关。 因为对胰岛素的敏感性下降， 瘤体很大的患者 即使是给予葡萄糖输注的同时，其内源性的葡萄糖生成也并不受限 制。§ 2、Lundholm等发现，胰岛素p细胞受体对葡萄糖负荷的敏感性下降，表明荷瘤机体处于类似于糖尿病的状态。 由于胰岛素对组织的 合成代谢非常重要，所以这种改变对组织的消耗起着很大的作用。§ 3、Leevanadam等对肿瘤患者组、营养不良的非肿瘤患者组及健康对照组进行了对比研究后发

6、现，肿瘤组患者蛋白消耗增加。§ 4、非小细胞肺癌患者全身蛋白消耗增加， 3甲基组氨酸生成增多，肌肉蛋白水解增加。§ 5、 Noron 等测定了患肉瘤肢体动脉静脉血中氨基酸水平的差异， 同时以非瘤肢体作对照， 发现肿瘤肢体上各种氨基酸的释放量均较对 照为少，这是由于肿瘤的生长需要氨基酸所致。6、Shaw和Wolfe利用放射性同位素技术测定甘油和脂肪酸动力学发现，消瘦的肿瘤患者较体重正常的肿瘤患者其甘油和脂肪酸的转化率增加。这些消瘦的患者体内不能以正常速度氧化内源性脂肪酸或血 脂，在葡萄糖输注时又不能抑制脂肪的分解。谷氨酰胺 § 谷氨酰胺是许多肿瘤赖以生长的主要原料，

7、 为肿瘤线粒体极好的氧化底物，肿瘤对循环中谷氨酰胺的摄取率比相应正常器官高50。因为瘤体必须与宿主竞争氨基酸， 而瘤体内血管较少， 故它们必须建 立高效的机制以摄取营养，特别是在较血浆的营养水平低的环境中(如瘤体内 )。§研究表明，来源于不同细胞株的实体瘤细胞， 无论其组织来源如何，Na 依赖 的谷氨酰胺转运几乎均靠一个高效、高亲和力载体来完 成，每种类型细胞的谷氨酰胺载体都有一系列动力学参数， 但是氨基 酸受抑制的机制几乎相同，这与外周系统的 ASC 载体系列对氨基酸 的摄取有关。细胞因子§细胞因子是机体对生长中的肿瘤反应的重要调节因子， 是生长着的肿瘤诱发宿主机体细胞产

8、生的多肤信号，它介导着肿瘤宿主体内多种营养和代谢紊乱的过程。§包括促恶病质因子及抗恶病质因子两类。§肿瘤恶病质的发生与此两类细胞因子综合作用有关。§促恶病质因子如： §肿瘤坏死因子 (TNF)§白细胞介素 -l(IL-1)§IL-6§ r-干扰素(INF-r)等§抗恶病质因子如：§ 可溶性肿瘤坏死因子受体 (sTNFR)§ IL-l 受体拮抗物 (1L-1ra)§ IL-4§ IL-10 等 促恶病质因子 促恶病质因子有刺激基础代谢率、 葡萄糖的吸收， 动员贮存中的蛋白 质和

9、脂肪的利用， 减低脂肪细胞脂蛋白脂酶的活性， 增加肌肉氨基酸 的释放，激发肝脏氨基酸转运活性等作用。恶病质的防治对策§在过去的岁月中，肿瘤恶病质被认为是肿瘤进程中不可避免的结 果，人们的注意力均集中在最后的病理过程中，采取各种治疗措施， 进行标准的营养支持，提供肿瘤病人适当的营养物质和热能。然而， 由于代谢异常未能得到纠正，所作的努力收效甚微。随着肿瘤恶病质机制不断地被揭示， 既然肿瘤生长和免疫系统作用导 致细胞因子产生，然后细胞因子在不同靶器官的特殊受体上发挥协同 作用。细胞因子可能通过自身分泌或旁分泌机制， 影响宿主代谢， 最 终产生恶病质。基于该理论基础因而就提出丁一系列新的防

10、治措施， 有目的、选择性地抑制细胞因子的合成和作用， 或者纠正细胞因子所 造成的代谢异常。§1、抑制细胞因子产生的制剂： § 孕激素类§皮质类固醇§ 甲基黄嘌呤§ Cannabinoids§ w-3 不饱和脂肪酸§ 2、抑制细胞因子作用于靶器官的药物§ 3、作用于细胞因子产生代谢异常的药物§ 同化激素§ 生长激素§ 胰岛素样生长因子 -1(IGF-1)§ 硫化肼§ 支链氨基酸§谷氨酰胺(Gin)§精氨酸§ 核苷酸 具体介绍如下 :孕激素

11、类药物 孕激素类药物是最早用于治疗 CAC 的药物，并为目前 CAC 的一线 用药，主要使用的有甲地孕酮和甲羟孕酮， 其作用机制还不完全清楚， 但可能与糖皮质激素的活性有关， 并可通过刺激 CNS 神经肽 Y 刺激 食欲，至少部分通过下调致炎细胞因子的合成和释放而发挥作用。 有 多项研究发现这类药物可增加体重，刺激食欲，并具有剂量相关性。甲地孕酮的口服剂量为一日160 1600mg,最佳剂量为一日 480800mg, §但综合考虑不良反应及其治疗费用，推荐临床起始 剂量为一日160mg，而根据临床反应增加用药剂量，部分患者用量 可达一日320mg,极少数需要使用一日480mg。甲羟孕

12、酮的使用剂 量为一日300-4000mg,推荐剂量为口服一日1000mg。§ 两药的不良反应有： 增加血栓栓塞、 外周水肿、阴道出血、高血糖、 高血压和柯兴综合征危险，但临床因不良反应而停药者极少。（在已大量使用的药物中，孕激素类药物被认为是最安全有效、耐受性较好的 CAC 治疗药物。开发研究中的药物如沙利度胺、己酮可可 碱、褪黑激素和克仑特罗前景较好。 ）皮质类固醇 §几项研究发现， 这类药物如地塞米松、 泼尼松龙和甲泼尼龙可对厌 食等症状产生短暂 （几周）的作用，但对体重均未见有益影响。这类药物有止吐作用，并可减轻衰弱，治疗疼痛。但其在 CAC 治疗中的作 用机制还不十

13、分清楚，目前已知其可抑制前列腺素活性以及 IL-1 和TNF 的产生；然而，由于其具有公认的不良反应，因此仅用于晚期 癌症患者。 有关剂量和服用方法还未建立， 临床推荐的使用剂量为相 当于1mg/kg以下的泼尼松。甲基黄嘌呤 是一种治疗精神病的抑制药， 通过抑制 TNF 基因转录而抑制 TFN 产 生。最近研究还发现， 它也能抑制其他细胞因子的产生， 可提高外周 单核细胞和小神经胶质细胞的活性。 甲基黄嘌呤作为抗肿瘤制剂的药 理作用是抑制 TNF 分泌而增加食欲，从而减轻肿瘤病人体重丢失。由于它可抑制细胞因子的产生， 故可减轻放、 化疗后的毒性症状。 最 近一些临床双盲试验证实它有预防和治疗肿

14、瘤恶病质的作用。Cannabinoids己酮可可碱， 一种从大麻中提取的自然复合韧， 最早用来减轻恶性肿 瘤病人化疗后引起的恶心， 其机制可能是通过内啡呔受体抑制前列腺 素合成。最近研究发现它能抑制 IL-1 分泌。临床研究表明，它在治 疗肿瘤厌食和恶病质中有效。 应用后可明显改善食欲、 病人情绪和恶心症状，体重增加。临床上接受该药治疗的病人中，有20%可出现不良反应，表现为欣快感、震颤、嗜睡和意识模糊，从而不得不减少 剂量或停止治疗。w 3 脂肪酸 §补充 w3 多不饱和脂肪酸可通过阻滞 COX 和脂氧合酶途径而抑 制IL-1和TNF- a的产生。在一项对结肠直肠癌患者进行的研究中

15、,IL-1 、用EPA、DHA和丫 -亚麻三烯酸长期治疗可明显降低血清中IL-6、TNF- a和IFN 丫水平。近期两项研究报道了 w-3脂肪酸治疗因患胰腺癌而出现体重降低的情况。§在第一项研究中，口服鱼油胶囊剂(一日12粒，含18% EPA和12%DHA)3个月，体重明显增加，平均一个月增加 03kg,而此前体重每月平均减少29kg。另外，还发现急性期蛋白产生显著减少。在第二 项研究中，EPA治疗4周后通过抑制IL-6的产生而减少了 C反应蛋 白。目前还需要更多临床研究以确定 w-3 脂肪酸用于 CAC 治疗的有 效性。抑制细胞因子作用于靶器官的药物 §抗细胞因子单克隆抗

16、体或细胞因子特殊受体拮抗剂在实验研究和 临床研究中的应用，以抑制细胞因子在肿瘤或感染时所起的生物效 应。但由于其价格昂贵，临床上尚不能广泛应用。实际上，要起到阻 止细胞因子生物效应， 需要大量的细胞因子阻滞剂。 例如，每个细胞 可能有 2000 个或 2000 个以上的 IL-1 受体，而每个细胞只有少数受 体必须被 IL-1 结合才能产生生物效应。然而，大量的受体存在就需 要大量的 IL-1 阻滞剂，仅仅是为了避免少数受体被 IL-1 所占据。同化激素这类药物为睾酮衍生物， 具有比睾酮更强的同化代谢作用而 雄激素活性较弱， 它可促进氮积累和维持体内蛋白质贮存。 因为恶性 肿瘤病人体重丢失程度

17、与性激素低水平相关， 所以应用同化激素对机 体氮贮存有利。 临床研究表明， 短期使用睾酮可明显减轻进展期非小 细胞肺癌病人的体重丧失。 但是，固醇类同化激素的使用受到一些不 良反应的限制。 生长激素 可促进体内正氮平街， 增加机体瘦组织群， 增加脂肪合成和脂肪酸氧 化。恶性肿瘤病人的生长激素代谢作用可能在体重丢失时维持葡萄搪 和蛋白质的贮存， 这一现象在实验动物中已得到证实。 在荷瘤大鼠强 入生长激素可保持体内瘦组织群， 减少肿瘤蛋白质合成。 在 AIDS 和 癌肿病人中也取得类似效果。但是否刺激肿瘤生长有疑虑。胰岛素样生长因子 -1(IGF-1)§该因子可刺激氨基酸摄取和蛋白质的合

18、成， 同时抑制脂肪分解， 因 而可缓解肿瘤恶病质的发生。动物实验表明，皮下持续给予 IGF-1可缓解宿主肌肉蛋白和瘦组织群的消耗， 而不刺激肿瘤生长。 临床上 肿瘤病人摄入 IGF-1 也可减少宿主消耗，但该结果尚需有严密的对 照研究来证实。硫化肼 糖异生作用增强是肿瘤病人代谢特征之一，该过程使成糖氨基酸消 耗，骨骼肌蛋白质分解。 摄入硫化肼可抑制糖异生， 从而改善体内代 谢降低成糖氨基酸量，保护体内瘦组织群。一些临床研究发现，硫 化肼对治疗肿瘤恶病质有效。支链氨基酸 §肿瘤病人应用支链氨基酸有利蛋白合成而无刺激肿瘤生长的不良 反应。支链氨基酸具有拮抗色氨酸的功能， 增加血浆支链氨基

19、酸浓度 可降低色氨酸进入大脑的量，从而减少大脑中 5 羟色胺的产生，以 增强肿瘤病人的食欲。这一假设最近已被临床所证实。谷氨酰胺（ Gln）§ Gln 是体内含量最丰富的氨基酸，也是代谢快速细胞 （包括肿瘤细胞）必需的能源物质。 动物实验和临床研究均已证实， 肿瘤细胞是 Gln主要消耗者，肿瘤生长导致 Gln 消耗，而 Gln 的消耗可影响机体免 疫功能、胃肠道粘膜完整性和机体蛋白质代谢。临床上将含 Gln 的 肠外营养应用于接受大剂量放、 化疗的恶性肿瘤病人， 可改善氮平衡、 降低感染发生率，缩短住院时间。精氨酸 正常机体 摄入药理剂量精氨酸可产生一系列生物效应，增强免疫功 能，刨

20、口愈合加快。精氨酸作用机制包括刺激垂体释放生长激素和IGF-1 。精氨酸是 NO 的前体，后者参与巨噬细胞介导的系灭肿瘤细 胞和细菌的过程。 近年来的研究表明， 精氨酸具有抑制肿瘤生长及远 处播散的作用， 这可能与精氨酸增强巨噬细胞的吞噬活性、 促进脾细 胞对 CoA 的有丝分裂反应和 IL-2 的产生有关。 有作者发现， 精氨酸 仅增加机体对免疫原性肿瘤的抗肿瘤作用， 而对免疫缺陷或非免疫原 性肿瘤则无作用。 因此，目前认为精氨酸抑制肿瘤生长的作用是通过 提高荷瘤机体的特异及非特异免疫功能完成的。核苷酸 §是 DNA 和 RNA 合成的前体，它参与机体许多重要的代谢反应。近年来的研

21、究发现， 核苷酸是一种必需的营养物质， 它对维持机体的 细胞免疫起着重要作用。 肠内、肠外营养液中加入核苷酸则可提高机 体的迟发性超敏反应能力， 增强机体抗感染能力， 增加 1L-2 的产生。核苷酸对 T 细胞成熟和表型的标识表达是必需的。动物实验发现， 提供核苷酸可增强机体免疫系统功能、 自然杀伤细胞活性和抗感染能 力。在手术后或危重病人， 肠内摄入核苷酸可改善机体氮平衡、 减少 感染发生率和切口并发症， 缩短住院时间。 还有研究表明， 核苷酸可 减轻接受放、化疗的肿瘤病人的不良反应。中医药研究肿瘤恶病质一般发生在疾病的后期， 人体正气虚，涉及多个脏器、气血阴阳的不足，故应属于中医 虚劳”虚

22、劳多由积渐成，病久体赢叫虚”久虚不复称损久不复谓劳”。§ 1、临床研究辨证论治专方专药§ 2、实验研究单味中药中药提取成分医药研究作者药物方法结果显示王守 峰以健脾疏肝理气为主： 党参、白术、茯苓、黄 芪、柴胡、白芍、陈皮、 半夏、焦三仙等，合并 黄疸加茵陈、郁金、金 钱早、大黄；合并腹水 加大腹皮、椒目、黑白 丑、桂枝；疼痛甚加延 胡索；呕吐加竹茹、旋 覆花、代赌石辨证论 治配合 小剂量 化疗治 疗晚期 原发性 肝癌恶 病质状 态在改善食欲、增加体重等方面，具有较 好的疗效金嫣 莉济生肾气九加红参观察对 妇科癌 患者恶 病质倾 向的改 善作用血清白蛋白、胆碱脂酶升咼张静一

23、组用益气养血、健脾 和胃的中药，另一组用 甲地孕酮米用配 对法将 中晚期 癌症患 者分为中药组改善食欲、提高生活质量、升高 血红蛋白均优于甲地孕酮组两组， 疗程30天黄曙康莱特注射液配合胃 肠外营 养治疗 癌症恶 病质31例，并与胃 肠外营 养支持 疗法治 疗癌症 恶病质34例进行对 昭治疗组治疗后生活质量提高（用 Karuafsky计分制统计> 50分病例增 多）、体重增加、血清白蛋白增高，与对 照组比较差异有显著性意义（P<0.05）;厌食、疼痛、癌热等症状缓解率54.8%姜军康莱特注射液对晚期 癌症恶 病质患 者的作 用结果示：患者中75.7% KPS评分提高， 64.9%进

24、食量增加，54.1%体重增加。 同时，患者机体免疫功能得到提高。治 疗前后差异有显者性意义（P<0.05）王守 峰以健脾疏肝理气为主： 党参、白术、茯苓、黄 氏、柴胡、白芍、陈皮、 半夏、焦三仙等，合并 黄疸加茵陈、郁金、金 钱早、大黄；合并腹水 加大腹皮、椒目、黑白 丑、桂枝；疼痛甚加延 胡索；呕吐加竹茹、旋 覆花、代赌石辨证论 治配合 小剂量 化疗治 疗晚期 原发性 肝癌恶 病质状 态在改善食欲、增加体重等方面，具有较 好的疗效金嫣 莉济生肾气九加红参观察对 妇科癌 患者恶 病质倾 向的改 善作用血清白蛋白、胆碱脂酶升高张静一组用益气养血、健脾 和胃的中药，另一组用 甲地孕酮采用配 对法将 中晚期 癌症患 者分为中药组改善食欲、提高生活质量、升 高血红蛋白均优于甲地孕酮组康莱特注射液黄曙康莱特注射液姜军李同度 等并予康莱特对癌症