密固达临床试验介绍ppt课件

1、密固达临床实验引见密固达临床实验引见目目 录录密固达简介密固达简介u通用称号：唑来膦酸注射液u商品称号：密固达Aclastau规格:100ml：5mg以唑来膦酸无水物计u性状:本品为无色的澄明液体双膦酸药物双膦酸药物不同的不同的 R2 侧链构造侧链构造3唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.高钙血症小鼠体内相对抑制强度体外相对抑制强度，骨培育100101102103104105106100101102103唑来膦酸唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐帕米膦酸Neri

2、dronate氯屈膦酸盐羟乙双膦酸盐R = 0.97动物研讨证明：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨外表附近高吸附力的双膦酸药物在骨组织中很少弥散，停留在骨外表附近BPBPBPBP经过循环强大的再吸附经过循环强大的再吸附作用作用BP低脱离低脱离BP迅速吸收迅速吸收G Russell 2019注射后几个月内组织液中仍可检测到双膦酸类药物唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力唑来膦酸与骨矿盐的强大结合力:HONNOO=PPOHOHOHOH唑来膦酸具有更长的作唑来膦酸具有更长的作用周期用周期唑来膦酸在骨组织循环的能够机制唑来膦酸在骨组织循环的

3、能够机制Sham OVXalendronate 200 g/kgZOL 0.8 g/kgZOL 4.0 g/kgGasser JA, Green J. Bone. 2019;30(3):41S.松质骨 BMD (%)周6040200048121620242832OVX + 1 x ZOL IVZOL 20 g/kg成人唑来膦酸5mg的等效剂量ZOL 100 g/kgZOL 500 g/kg唑来膦酸单次静脉给药唑来膦酸单次静脉给药对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用对于去卵巢大鼠的长期抗骨吸收作用Gasser JA, Green JR. Bone. 2019;30(3):41S.成人唑来膦酸5mg的

4、等效剂量单次静脉注射人类的等效剂量单次静脉注射人类的等效剂量对于骨组织微构造具有维护作用对于骨组织微构造具有维护作用唑来膦酸防止去卵巢大鼠唑来膦酸防止去卵巢大鼠骨组织构造恶化以及生物力学的降低骨组织构造恶化以及生物力学的降低防止去卵巢导致的以下参数降低防止去卵巢导致的以下参数降低: 骨体积分数骨体积分数 1 骨小梁厚度骨小梁厚度1 骨小梁数量骨小梁数量 1 衔接的密度衔接的密度 1 接受最大应力接受最大应力 (椎体椎体)1 接受最大压力接受最大压力 (股骨股骨: 3点弯曲实验点弯曲实验 )2能量吸收能量吸收2防止去卵巢导致的以下参数添加防止去卵巢导致的以下参数添加: 骨小梁间隙骨小梁间隙 1

5、构造模型参数构造模型参数 11. Glatt M, et al. Osteoporos Int. 2019;15:707-715.2. Hornby SB, et al. Calcif Tissue Int. 2019;72:519-527.1. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis.治疗比治疗比抑制矿化抑制矿化抑制骨吸收抑制骨吸收化合物化合物400200.05阿伦膦酸IC50 (M) 2IC50 (M)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑来膦酸 0.4氯屈膦

6、酸 50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用唑来膦酸抑制骨吸收与矿化作用具有更高的治疗比具有更高的治疗比* HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly).Reid IR, et al. N Engl J Med. 2019;353:898-908.HORIZON*-Pagets骨病临床研讨骨病临床研讨: 疗效终点疗效终点 2 个月1Zoledronic Acid(n = 176)% 产生治疗反响的患者百分比*

7、6 个月290639689%, P .001%, P .001反响患者 碱性磷酸酶正常患者% 产生治疗反响的患者百分比*产生治疗反响: 过高的SAP程度降低75%.Dosage: RIS: 60 days: 1 x 30 mg/day; Zoledronic Acid: single infusion of 5 mg. 1. Lyles K, et al. Poster presented at ECCEO5; March 16-19, 2019; Rome, Italy. 2. Reid IR, et al. N Engl J Med. 2019;353:898-908.治疗治疗2个月和个月

8、和6个月时个月时唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临床疗效唑来膦酸具有比利塞膦酸更好的临床疗效Risedronate (n = 171)47267458Zoledronic Acid(n = 176)Risedronate (n = 171)天数010203040506070809010010286391182*7% 碱性磷酸酶程度正常患者百分比 (%) *P .001.唑来膦酸与利塞膦酸治疗：唑来膦酸与利塞膦酸治疗：碱性磷酸酶正常化疗效比较碱性磷酸酶正常化疗效比较Zoledronic Acid (n = 176)Risedronate (n = 171)Reid IR, et al. N Engl

9、 J Med. 2019;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%*P .0010 10286391182天数0100200300400500全血碱性磷酸酶程度 (U/L)*唑来膦酸 (n = 176)利塞膦酸 (n = 171)正常范围Reid IR, et al. N Engl J Med. 2019;353:898-908.*P .001*P .001*P .001*P .001唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶程度恢复正常唑来膦酸使平均血浆碱性磷酸酶程度恢复正常HORIZON-PFT (Pivotal Fracture Trial关键部位骨折实验关键部位骨折实验

10、) 2301 研讨中心内容研讨中心内容Health Outcomes and Reduced Incidence With Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture TrialThe NEW ENGLANDJOURNAL of MEDICINEESTABLISHED 1812MAY 3, 2019VOL. 356 NO. 18Once-Yearly Zoledronic Acid for Treatmentof Postmenopausal OsteoporosisDennis M. Black, Ph.D., Pierre D. Delmas,

11、 M.D., Ph.D., Richard Eastell, M.D., Ian R. Reid, M.D.,Steven Boonen, M.D., Ph.D., Jane A. Cauley, Dr.P.H., Felicia Cosman, M.D., Pter Lakatos, M.D., Ph.D.,Ping Chung Leung, M.D., Zulema Man, M.D., Carlos Mautalen, M.D., Peter Mesenbrink, Ph.D., Huilin Hu, Ph.D.,John Caminis, M.D., Karen Tong, B.S.,

12、 Theresa Rosario-Jansen, Ph.D., Joel Krasnow, M.D., Trisha F. Hue, M.P.H.,Deborah Sellmeyer, M.D., Erik Fink Eriksen, M.D., D.M.Sc., and Steven R. Cummings, M.D.,for the HORIZON Pivotal Fracture TrialBlack DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.HORIZON Pivotal Fracture TrialHORIZON关键骨折临床研讨关键骨折临

13、床研讨(PFT) 概述概述u研讨目的：察看唑来膦酸5毫克治疗降低绝经后骨质疏松患者骨折风险的疗效u为期3年，随机、双盲、抚慰剂对照、多中心临床研讨u27个国家，239各研讨中心的7736名女性入组 u治疗方法：u每年一次静脉输注唑来膦酸5毫克或抚慰剂u根底补充钙剂 10001500 mg/d; 维生素 D 4001200 IU/du主要疗效终点u第I层面：降低3年椎体骨折风险u第I和II层面：延伸3年发生髋部骨折的时间ZOL = zoledronic acidBlack DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.新发椎体骨折发生率新发椎体骨折发生率

14、%60%*(43%, 72%)71%*(62%, 78%)010203年年1.5%(42/2822)3.7%(106/2853)2.2%(63/2822)7.7%(220/2853)3.3%(92/2822)10.9%(310/2853)70%*(62%, 76%)*P .0001, relative risk reduction vs placebo (95% confidence interval) Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年椎体形状骨折发生率降低达年椎体形状骨折

15、发生率降低达70%ZOL 5 mg 抚慰剂唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年多发年多发(2)椎体形状骨折椎体形状骨折发生率降低达发生率降低达89% 89%*(77%, 95%) 3年多发年多发(2)椎体骨折椎体骨折0.2%(7/2822)2.3%(66/2853)多发多发(2) 椎体骨折发生率椎体骨折发生率%0213ZOL 5 mg 抚慰剂*P = .0001, relative risk reduction vs placebo (95% confidence interval)Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.

16、*Relative risk reduction vs placebo (95% confidence interval)Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.P = .00241230Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875)初次髋部骨折发生的时间初次髋部骨折发生的时间 (月月)036912151821242730333641%*(17%, 58%)唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年髋部骨折累积危险性降低达年髋部骨折累积危险性降低达41%累积危险性累积危险性 (%)P .000

17、1累积危险性累积危险性(%)发生第一次临床椎体骨折的时间月发生第一次临床椎体骨折的时间月036912151821242730333677%*(63%, 86%)Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875)1230*Relative risk reduction vs placebo (95% confidence interval)Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年临床椎体骨折年临床椎体骨折累积危险性降低达累积危险性降低达77%P = .000

18、2发生第一次非椎体骨折的时间月发生第一次非椎体骨折的时间月24681012036912151821242730333625%*(13%, 36%)Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875)0*Relative risk reduction vs placebo (95% confidence interval)Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年非椎体骨折年非椎体骨折累积危险性降低达累积危险性降低达25%累积危险性累积危险性(%)Values

19、above bars are 3-year cumulative event rates based on Kaplan-Meier estimates. *P = .0024; P .0001; P = .0002; relative risk reduction vs placebo Hip fracture was not excluded from analysis of non-vertebral fracture.Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.41%*(17%, 58%) 77%(63%, 86%)25%(13%

20、, 36%)临床椎体骨折临床椎体骨折髋部骨折髋部骨折非椎体骨折非椎体骨折1.4%(52/3875)0.5%(19/3875)2.5%(88/3861)2.6%(84/3861)8.0%(292/3875)10.7%(388/3861)3年新发临床骨折累积危险性年新发临床骨折累积危险性%010515唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年降低临床骨折累积危险性年降低临床骨折累积危险性髋部、椎体、非椎体髋部、椎体、非椎体ZOL 5 mg Placebo061218243036月月2.00.02.04.06.08.05.90*3.66*2.39*与基线比较变化率与基线比较变化率 % ZOL 5 mgPlaceb

21、o268262236228265258226212ZOL n =PBO n =Bracketed values are least square mean difference, ZOL vs placebo*P .0001, P-value computed from 3-way ANOVA with treatment, stratum and center as explanatory variables.Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.6.71%*与抚慰剂比较与抚慰剂比较唑来膦酸治疗唑来膦酸治

22、疗3年显著添加全髋年显著添加全髋BMD2.01.00.01.02.03.04.03.05.035153516322830613543354232483077ZOL n =PBO n =Bracketed values are least square mean difference, ZOL vs placebo*P .0001, P-value computed from 3-way ANOVA with treatment, stratum and region as explanatory variables.Adapted from Black DM, et al. N Engl J

23、Med. 2019;356:1809-1822.061218243036月月2.83*1.93*4.70*ZOL 5 mgPlacebo6.02%*与基线比较变化率与基线比较变化率 % 与抚慰剂比较与抚慰剂比较唑来膦酸治疗唑来膦酸治疗3年显著添加股骨颈年显著添加股骨颈BMD061218243036月月2.01.00.01.02.03.04.03.05.02.17*1.58*3.89*ZOL 5 mgPlacebo35223522323430673549354832543083ZOL n =PBO n =Bracketed values are least square mean differe

24、nce, ZOL vs placebo*P .0001, P-value computed from 3-way ANOVA with treatment, stratum and region as explanatory variables.Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2019;356:1809-1822.5.06%*与基线比较变化率与基线比较变化率 %Placebo CT检测骨构造结果显示检测骨构造结果显示唑来膦酸治疗后骨小梁构造得到保管唑来膦酸治疗后骨小梁构造得到保管Recker R, et al. Presented at:

25、 34th European Symposium on Calcified Tissues; May 5-9, 2019;Copenhagen, Denmark. Abstract PO21-M.ZOL 5 mg唑来膦酸与抚慰剂组间比较唑来膦酸与抚慰剂组间比较骨小梁体积骨小梁体积(BV/TV(BV/TV，16.59% vs,13.52%,16.59% vs,13.52%, P0.015 ) P0.015 )骨小梁数量骨小梁数量(1.31/mm vs.1.22/mm, (1.31/mm vs.1.22/mm, P0.006),P0.006),骨小梁空间骨小梁空间(0.76 mm vs.0.82 mm, (0.76 mm vs.0.82 mm, P0.008),P0.008),衔接的密度衔接的密度(4.32/mm3 vs.3.57/mm3, (4.32/mm3 vs.3.57/mm3, P0.052).P0.052).唑来膦酸静脉给药后唑来膦酸静脉给药后3天内出现的常见病症天内出现的常见病症 5% 0246810121416给药次数给药次数发热肌痛流感样病症头痛关节痛12312312312