重复经颅磁刺激治疗卒中后运动功能障碍有效性和安全性的Meta分析 - 图文-

1、·循证医学·重复经颅磁刺激治疗卒中后运动功能障碍有效性和安全性的Meta分析杨昉刘玲郭芮兵李敏张仁良顾永盛刘海波陈光辉摘要:目的系统评价使用高、低频重复经颅磁刺激(rTMS治疗卒中后运动功能障碍的有效性和安全性。方法检索Pubmed、EMbase、MEDLINE、Cochrane图书馆、中文期刊全文数据库(CNKI、中国生物医学文摘数据库(CBMdisc中,关于rTMS治疗卒中后运动功能障碍的随机对照试验(RCT。文献检索起止时间均从2001年1月2011年12月。对符合纳入标准的文献进行Meta分析。结果共纳入10项研究中的496例患者。其中273例采用rTMS治疗,22

2、3例为安慰剂形式的rTMS或空白对照。其中8项为有效性研究,2项为安全性研究。6项行Barthel指数(BI评估的研究显示,rTMS组的运动功能改善程度优于对照组,差异有统计学意义,治疗前后评分均数差(MD=1117,95%CI:1384 850。3项行Fugl-Meyer评分的研究显示,rTMS组的改善程度优于对照组,差异有统计学意义,MD=761,95%CI:1079 443。采用低频rTMS(1Hz治疗的4项分析结果表明,rTMS组BI的改善程度优于对照组,差异有统计学意义,MD=928,95%CI:1032 824;采用高频rTMS(!1Hz治疗的2项研究亦显示,rTMS组的BI改善程

3、度优于对照组,MD=2142,95%CI:2969 1315。2项进行不良反应的研究显示,rTMS组与对照组间差异无统计学意义,RR=075,95%CI:024 236。2项研究报道的不良事件主要包括头痛、焦虑、疲乏和麻刺感,无癫痫发作。结论对卒中后存在运动功能障碍的患者,采用低频或高频rTMS治疗,均可促进患者运动功能的恢复,并且安全、有效。关键词:经颅磁刺激;卒中;随机对照试验;康复;治疗效果;Meta分析;运动功能障碍Effectiveness and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation in patients w

4、ith post-strokemotor dysfunction:a meta-analysis YANG Fang*,LIU Ling,GUO Rui-bing,LI Min,ZHANG Ren-liang,GU Yong-sheng,LIU Hai-bo,CHEN Guang-hui*Department of Neurology,Nanjing General Hos-pital of Nanjing Military Command,Nanjing210002,ChinaCorresponding authors:LIU Hai-bo,Email:liuhaibochina163com

5、Abstract:Objective To systematically review the effectiveness and safety of high-and low-frequen-cy repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMSin the treatment of post-stroke motor dysfunctionMethods The randomized controlled trials(RCTsof post-stroke motor dysfunction treated by rTMS weresear

6、ched on Pubmed,EMbase,MEDLININE,Cochrane library,China National Knowledge Infrastructure(CNKIand Chinese Biomedical Literature Database on disc(CBMdiscfrom January2001to December2011Meta-analysis was conducted for the literatures met the inclusion criteriaResults A total of10RCTs and496patients were

7、 included,273patients were treated with rTMS,223were treated with placeborTMS or used as blank controlsEight of the RCTs were effectiveness studies,2were safety studiesSixRCTs evaluated with Barthel Index(BIshowed that motor function improvement in the rTMS group wasbetter than that in the control g

8、roupThe difference was statistically significantThe mean difference基金项目:国家自然科学基金资助项目(81070923,81100870,南京军区总医院院管课题(2011045作者单位:210002南京军区南京总医院神经内科(杨昉、刘玲、郭芮兵、李敏、张仁良、陈光辉;总装备部新乡干休所(顾永盛;南京军区空军司令部门诊部内科(刘海波通讯作者:刘海波,Email:liuhaibochina163com(MDof the score was1117(95%CI1384to850before and after treatmentTh

9、ree RCTs showed that the improvement of Fugl-Meyer score in the rTMS group was better than that in the control groupThe difference was statistically significant(MD=761,95%CI1079to443The results of4RCTs using the low frequency rTMS(1Hzshowed that the improvement of BI in the rTMS group was better tha

10、n that in the control groupThe difference was statistically significant(MD=928, 95%CI1032to824;2RCTs using high frequency rTMS(1Hzalso showed that the improve-ment of BI in the rTMs group was better than that in the control group(MD=2142,95%CI2969to 13.15Two RCTs for adverse reactions showed that th

11、ere was no difference between the rTMs group and the control group(risk ratioRR=075,95%CI024to236The main adverse events reported in the2RCTs were headache,anxiety,weakness,and tinglingThere were no seizuresConclusion Both low-and high-frequency rTMS may promote the recovery of motor function for pa

12、tients with post-stroke motor dysfunction,both of them are safe and effectiveKey words:Transcranial magnetic stimulation;Stroke;Randomized controlled trials as topic; Rehabilitation;Treatment outcome;Meta-analysis;Motor dysfunction重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS是1985年由Barke

13、r等首次创立的一种非侵入性磁刺激技术。rTMS利用脉冲磁场作用于中枢神经系统,使之产生感应电流,改变了皮质神经元的动作电位,继而引起一系列的生理、生化反应,最终影响脑内代谢和神经电活动1-2。近年来, rTMS被广泛地应用于卒中患者的康复治疗中3-4,为卒中后患者运动功能的康复开辟了新领域,提供了新思路。众多学者也对rTMS进行了大量的临床和基础研究,探求其促进运动功能康复的疗效和机制,并力图寻求最佳的刺激方案5-6。但由于各研究的试验设计、纳入与排除标准、rTMS参数设置、观察结局指标等存在较大的异质性,导致研究结果存在一定的差异7-8。本研究对rTMS在卒中后运动功能康复的有效性和安全性进

14、行Meta分析,现将结果报道如下。1资料与方法11纳入的研究111研究设计:所有关于采用rTMS治疗卒中后患者运动功能障碍的随机对照试验(randomized con-trolled trial,RCT。112研究对象的入选及排除标准:入选标准为,年龄18岁。格拉斯哥昏迷量表评分8分,生命体征平稳。符合颈内动脉系统脑出血或脑梗死的诊断标准,并经CT或MRI检查证实。均存在不同程度的运动功能障碍。初次发病或虽既往有卒中发作,但未遗留神经功能障碍。入组前均征得患者的同意,并签署知情同意书。排除标准为,非卒中的神经系统疾病患者。合并严重的心、肺、肝、肾等重要脏器的疾病,生命体征不稳定。因严重认知及交

15、流障碍等原因而不能签署知情同意,或不能进行训练。存在rTMS治疗的禁忌证。113干预措施:rTMS组接受有组织、有计划的rTMS。对照组干预包括安慰剂形式的rTMS或空白对照。114结局指标:Barthel指数(Barthel index,BI评分,Fugl-Meyer评分(FMA;头痛、焦虑、疲乏、麻刺感等任何形式的不良事件。12检索策略英文检索:以“transcranial magnetic stimulation”和“stroke”为主题词,计算机检索Cochrane图书馆、Pubmed、MEDLINE、EMbase中所有关于运动功能障碍的RCT研究。中文检索:以卒中、重复经颅磁刺激、运

16、动功能障碍为主题词,计算机检索中国生物医学文摘数据库(CBMdisc和中文期刊全文数据库(CNKI中所有关于运动功能障碍的RCT研究。文献检案起止时间为2001年1月2011年12月。13资料提取由3名研究者阅读全文后进行资料提取,内容包括:样本的入选标准。样本量和分组的方法及过程。研究对象的基本资料。rTMS治疗的仪器类型和参数设定(包括频率、强度、部位、次数、治疗的时间。结局指标中连续指标的均数和标准差。治疗过程中的不良事件。如果原文中没有均数和标准差,则与通讯作者联系获得原始数据。部分文献中的数据可通过文中已提供的数据经统计学方法转换得到。14资料的分析利用Cochrane协作网提供的R

17、evMan51统计软件做Meta分析。首先通过2检验确定各个研究间是否存在异质性,若P01,I250%可认为多个研究间无明显异质性,选用固定效应模型进行Meta 分析;若P01或I250%,则做敏感性分析,剔除引起异质性的研究。计量资料统计分析采用均数差(mean difference,MD为效应指标,其为治疗前后的均数差值。计数资料分析采用相对危险度(relative risk,RR为效应指标。15偏倚的分析对所有被纳入文献的偏倚评价按照Cochrane handbook推荐的“偏倚风险评估”工具进行评价。评价的项目包括:随机分配方法。分配方案隐藏。对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者

18、采用盲法。结果数据的完整性。选择性报告研究结果。其他偏倚来源。每个偏倚项目均按照Cochrane handbook发布的标准来评价,每个偏倚项目有三个水平,包括:不清楚(unclear risk、低度偏倚(low risk和高度偏倚(high risk。2结果21纳入研究的一般情况初检出相关文献191篇,其中中文39篇,英文152篇。剔除重复发表的93篇,经阅读文题、摘要后,再排除明显不符合纳入要求的文献74篇。最后通过查找全文,并详细阅读后再排除其中因研究类型不符、纳入标准不符、无观察结局指标等原因的文献14篇。最终纳入10篇RCT,共496例患者,273例为rTMS组,223例为对照组。其

19、中8篇为疗效性相关文献,2篇为安全性评估文献;英文文献4篇,中文6篇。22rTMS治疗效果的评价剔除异质性较大的文献后,共有6项研究报道了rTMS对卒中后患者BI改变的影响8-13,异质性检验,P=011,I2=45%。Meta分析结果显示,rTMS 组患者BI的改善优于对照组,差异有统计学意义, MD=1117,95%CI:1384 850,见图1。共有3项研究报道了rTMS对卒中后患者FMA评分改变的影响12-14,异质性检验,P=062,I2= 0%。Meta分析结果显示,rTMS组FMA的改善程度优于对照组,差异有统计学意义,MD=761, 95%CI:1079 443,见图2。23r

20、TMS治疗参数的设定231刺激频率:在亚组分析中,采用低频rTMS (1Hz刺激局部皮质的研究有4项8,11-12,15,异质性检验,P=053,I2=0%。Meta分析显示,低频rTMS 组患者BI的改善优于对照组,差异有统计学意义(MD=928,95%CI:1032 824,见图3。采用高频rTMS(1Hz刺激的研究有2项89,异质性检验,P=032,I2=0%。Meta分析显示,高频rTMS组BI的改善优于对照组,差异有统计学意义(MD=2142,95%CI:2969 1315。见图4。与低频rTMS组比较,似乎高频rTMS组的BI 改善程度更显著(MD为9.28比21.42。Khedr

21、 等8研究的数据提示,低频rTMS组(1Hz和高频rTMS组(3Hz治疗后,BI的改变方面差异并无统计 学意义。然而,仅有该研究对比了低频和高频(3Hz rTMS治疗的疗效,其他研究均不符合本研究的纳入标准。因此,无法进行Meta分析来加以比较孰优孰劣。232刺激的部位:由于赵合庆等11的研究采用了低频rTMS刺激患侧或对侧皮质,故我们提取了其中刺激对侧皮质的研究数据,重新进行Meta分析。共纳入了4项研究8,11-12,15,异质性检验,P=025, I2=27%。Meta分析提示,rTMS刺激患侧皮质后, BI的改善优于对照组,差异有统计学意义(MD=9.35,95%CI:1040 830

22、,见图5。图4中所纳入的研究均为高频rTMS刺激患侧皮质的研究,不仅显示疗效优于对照组,而且比低频rTMS刺激对侧皮质的疗效似乎更为显著(MD为2142比9.35。24rTMS的安全性共有2项研究符合安全性评估的纳入和排除标准1617,异质性检验,P=055,I2=0%。Meta分析结果显示,rTMS组与对照组不良事件的发生率相比,差异无统计学意义(RR=075, 95%CI:024 2.36,见图6。2项研究报道的不良事件包括头痛、焦虑、疲乏和麻刺感,无癫痫发作不良事件发生。25偏倚的分析在随机分配方法方面,2项研究使用了随机数 字表或封存信封来进行随机,偏倚评为低度偏倚, 1项按照入院次序

23、进行随机,为高度偏倚,而其他7项未提供详细信息;在分配方案隐藏方面,1项使用封存信封,评为低度偏倚,1项仅根据入院次序进行分组,为高度偏倚,其他8项未提供详细信息;在对研究对象、治疗方案实施者采用盲法方面,6项研究使用了可信的盲法,为低度偏倚,其他4项因未使用盲法,为高度偏倚;在研究结果测量者方面,5项使用了独立评定人,为低度偏倚,5项未提供详细信息;在结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源方面,10项研究未见明显偏倚,为低度偏倚。3讨论31rTMS治疗的有效性和安全性卒中发生后,两侧大脑半球间的生理平衡被打破。受累半球对未受累半球兴奋性的抑制作用减弱,造成未受累半球的兴奋性增强,

24、继而通过胼胝体通路对受累半球产生了较强的抑制,在临床上可以阻碍运动功能的康复。因此,针对上述问题,临床上常使用的刺激频率分为高频率(1Hz和低频率(1Hz两种类型,其对大脑皮质功能会产生截然相反的作用。高频刺激可以使局部皮质的兴奋性和血流量增加,其中血流量的变化与刺激频率和强度呈正相关。相反,低频刺激可以降低皮质兴奋性和血流量,这种抑制作用也可扩散到脑的其他部位1。因此,医师可以通过调节刺激频率来改变皮质兴奋性及代谢状况。采用高频rTMS作用于患侧半球,可直接提高其皮质脊髓束的兴奋性和间接增加其对非病变侧皮质的抑制作用,从而达到改善瘫痪肢体的运动功能18。高频刺激引起的皮质兴奋可以在脑内扩散,

25、达到一定强度时,甚至有诱发癫痫的可能。而低频rTMS作用于未受累半球,可以降低未受累半球经胼胝体通路对患侧半球的抑制作用,充分活化病变皮质的神经网络,诱发皮质功能重组,从而产生运动功能恢复的效果。本研究结果提示,采用高频、低频rTMS刺激患者的皮质后,运动功能障碍的改善情况均优于对照组;而且在运动功能的改善方面高频刺激似乎优于低频(MD为2142比928。但值得重视的是, rTMS可诱发包括正常人(刺激频率一般要10Hz,刺激强度均在阈强度以上在内的癫痫发作,能否诱发癫痫发作主要取决于刺激频率、强度、持续时间等因素。有报道显示,高频rTMS有诱发癫痫发作的可能,而且诱发癫痫的风险随着刺激频率的

26、增强而增大19。因此,对既往有癫痫发作或有癫痫家族史的患者应严格掌握适应证。目前,尚未有低频rTMS诱发癫痫发作的报道19,提示低频治疗在避免癫痫发作方面有一定的优越性,而且频率为1Hz的低频刺激还有抗癫痫的作用,低频刺激治疗似乎更适合有癫痫发作风险的残疾患者20。Rossini和Rossi21综述了数千例rTMS治疗的病例,诱发癫痫发作的不足10例。因此,需综合评估患者具体情况、患者可能的获益、不良事件等因素,慎重选择rTMS的治疗频率。低频rTMS相对安全性虽较高,但同样提倡在专业人员或医务人员的指导下进行,严格按照rTMS的操作说明来进行治疗。可见,未来仍然亟需设计大型的RCT,比较低频

27、和高频rTMS在治疗卒中后运动功能障碍中的优先选择,还应特别注意两组之间在不良反应特别是癫痫发作方面的差异性。rTMS诱发的癫痫具有自限性,不会遗留严重的后遗症。迄今为止,rTMS治疗卒中后运动功能障碍尚未见到明显的并发症。rTMS技术相对是比较安全的,对人体的不良反应较小,较常见的不良反应有头痛,休息或服用对乙酰氨基酚后可缓解。此外,rTMS治疗也可引起局部头皮灼伤、耳鸣或听力暂时变化等,罕有诱发癫痫的报道。在治疗方案的选择上,由于rTMS的干预方案在刺激的部位、频率、强度和持续时间上变异较大,报道的结果差异较大以及选择的结局指标多样,还有可提供进行Meta分析的RCT研究较少,无法分析评价

28、其最佳方案,故暂无可建议采用的方案。可见,为了最大程度地发挥rTMS技术的优势和效果,达到为患者提供最大获益的目的,未来仍需设计一些大型的、高质量的RCT来阐明这些重要的问题,更好地为临床服务,为患者运动功能康复提供更好的治疗策略。我们对rTMS刺激频率和大体的刺激部位进行了Meta分析,然而刺激强度、具体刺激的皮质区、刺激次数、持续时间等,也是影响rTMS效果的重要参数。遗憾的是,由于RCT研究的缺失和各个方面因素导致设计并实施RCT的局限性,无法对这些参数进行分析。未来仍需大量的RCT研究来确定影响rTMS效果的各项参数,并总结出达到最佳效果所需要的最佳参数的组合。中国脑血管病杂志 201

29、2 年 6 月 18 日第 9 卷第 6 期 Chin J Cerebrovasc Dis， Jun 18 ， 2012 ， Vol. 9 ， No. 6 · 289· 3 2 本研究的局限性和对未来研究的启示 国内外有关 rTMS 治疗卒中后运动功能障碍的 22922294 6 Chang WH，Kim YH，Bang OY， et al Longterm effects of rTMS on motor recovery in patients after subacute stroke J J Rehabil Med， 2010 ， 42 （ 8 ） ： 758764

30、 7 Malcolm MP， Triggs WJ， Light KE， et al Repetitive transcranial magnetic stimulation as an adjunct to constraintinduced therapy： an exploratory randomized controlled trialJ Am J Phys Med Rehabil， 2007 ， 86 （ 9 ） ： 707715 8 Khedr EM，AbdelFadeil MR，Farghali A，et al Role of 1 and 3 Hz repetitive tran

31、scranial magnetic stimulation on motor function recovery after acute ischaemic strokeJ Eur J Neurol， 2009 ， 16 （ 12 ） ： 13231330 9 Khedr EM，Ahmed MA，Fathy N， et al Therapeutic trial of repetitive transcranial magnetic stimulation after acute ischemic stroke J Neurology， 2005 ， 65 （ 3 ） ： 466468 10 杨

32、雅琴， 刑德利， 赵性泉， 等 经颅磁刺激对急性脑梗 中 国 康 复 理 疗 与 实 践， 死患者运动功能的影响J 2005 ， 11 （ 7 ） ： 516517 11 赵合庆， 葛永春， 戴永萍， 等 低频重复经颅磁刺激对 中华物理医学 脑梗死患者神经功能恢复的影响J 2011 ， 33 （ 5 ） ： 357360 与康复杂志， 12 池登科， 吴爱玲， 龚凌云， 等 重复经颅磁刺激在卒中 中西医结合心脑血管 后运动功能康复中的作用J 2008 ， 6 （ 6 ） ： 743744 病杂志， 13 Jin X，Wu X，Wang J，et al Effect of transcrania

33、l magnetic stimulation on rehabilitation of motor function in patients with cerebral infarctionJ Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2002 ， 82 （ 8 ） ： 534537 14 饶江， 由丽， 邵伟波， 等 重复经颅磁刺激对卒中后运 J 中国民康医学， 22 （ 21 ） ： 动功能康复的临床观察 27122713 15 李辉萍， 徐伟， 宋治， 等 重复经颅磁刺激对急性脑梗 6 及 神 经 功 能 康 复 的 影 响J 死患者血清 白 介 素2010 ， 13 （ 33 ）

34、 ： 37093711 中国全科医学， 16 Fregni F，Boggio PS，Valle AC，et al A shamcontrolled trial of a 5day course of repetitive transcranial magnetic stimulation of the unaffected hemisphere in stroke patients J Stroke， 2006 ， 37 （ 8 ） ： 21152122 17 Emara TH，Moustafa RR，ElNahas NM，et al Repetitive transcranial magne

35、tic stimulation at 1Hz and 5Hz produces sustained improvement in motor function and disability after ischaemic stroke J Euro J Neurol，2010 ， 17 （ 9 ） ： 12031209 18 Kim YH，You SH，Ko MH，et al Repetitive transcranial magnetic stimulationinduced corticomotor excitability and associated motor skill acqui

36、sition in chronic strokeJ Stroke， 2006 ， 37 （ 6 ） ： 14711476 19 Lomarev MP， Kim DY， Richardson SP， et al Safety study of highfrequency transcranial magnetic stimulation RCT 较少， 且在纳入与排除标准、 干预措施、 干预方 研究的质量和观察的终点指标等方面差 案的选择、 异较大， 这些对研究间的异质性产生了较大影响。 为了提高 Meta 分析的质量， 纳入高质量的 RCT 研 究， 我们按照 Cochrane library 系统分析的标准（ 异质 I2 50% ） ， 性检验时要求 P 0 1 ， 通过敏感性分