张茁首都医科大学附属北京安贞医 神经内科济南-抗血小板规范治疗.ppt

1、张茁张茁 主任医师，教授主任医师，教授1983 1983 年至年至 1996 1996 年在首都医科大学北京宣武医院神经内科曾任神经内年在首都医科大学北京宣武医院神经内科曾任神经内科主任，科主任，19961996年至年至20102010年在首都医科大学附属北京安贞医院神经内科曾任神经内年在首都医科大学附属北京安贞医院神经内科曾任神经内科主任、科主任、先后兼任北京海淀医院神经内科主任，北京鼓楼中医院神经内科主任先后兼任北京海淀医院神经内科主任，北京鼓楼中医院神经内科主任中华神经科学会北京分会副主任委员中华神经科学会北京分会副主任委员现担任卫生部卒中筛查与防治委员会专家组副组长、中国老年学学会心现

2、担任卫生部卒中筛查与防治委员会专家组副组长、中国老年学学会心脑血管病专业委员会常委脑血管病专业委员会常委国际动脉粥样硬化学会中国分会理事国际动脉粥样硬化学会中国分会理事中国老年保健医学会理事中国老年保健医学会理事北京神经科学会理事、北京脑血管病防治委员会理事、北京神经科学会理事、北京脑血管病防治委员会理事、中华医学科技奖评审委员会委员中华医学科技奖评审委员会委员中国动脉硬化杂志副主编中国动脉硬化杂志副主编中华老年心脑血管病杂志副主编、北京医学杂志副主编、中华老年心脑血管病杂志副主编、北京医学杂志副主编、中华脑血管病杂志、中国神经精神疾病杂志、中国神经免疫学和神经病中华脑血管病杂志、中国神经精神

3、疾病杂志、中国神经免疫学和神经病学杂志、实用心脑肺血管病杂志、中国卒中杂志、国际神经病学神学杂志、实用心脑肺血管病杂志、中国卒中杂志、国际神经病学神经外科学等杂志编委。经外科学等杂志编委。已发表已发表“心脏手术的神经系统损害心脏手术的神经系统损害”等等150150余篇论文。余篇论文。主编：主编：“缺血性卒中二级预防循证医学证据缺血性卒中二级预防循证医学证据”由人民卫生出版社出版由人民卫生出版社出版缺血性脑卒中抗血小板治疗缺血性脑卒中抗血小板治疗 张茁张茁首都医科大学附属北京安贞医首都医科大学附属北京安贞医 神经内科神经内科中国卒中的疾病负担Zhu Chen, The Third Nationa

4、l Survey on the cause of death. Ministry of Health, Peoples Republic of China. Peking Union Medical University Press 2008Liu M, Lancet Neurol, 2007,6:456-64Yi Long Wang, International Journal of Stroke, 2007,2:211-213. Top 5 of mortality from 2004 to 2005 in China (1/100000)Stroke 2008 2008 中国人死因调查结

5、果中国人死因调查结果25% 30% 20%其他血栓 5%静脉血栓20%动脉血栓75%Arch Neurol,1989,46 727-743Stroke. 2011;42:227-276血小板聚集形成血栓 血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 Arch Pathol Anat Phys Klin Med 1882;90:261-332.6血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂血小板黏附激活、聚集Marker proteins of platelet activation in patients with cer

6、ebrovascular disease. Arch Neurol. 1982;39:692695.常用抗血小板药物的作用机理常用抗血小板药物的作用机理ADP花生四烯酸花生四烯酸TXA2TXA2ADPGPIIb/IIIa阿司匹林阿司匹林氯吡格雷氯吡格雷GPIIb/IIIa拮抗剂摄取摄取纤维蛋白原纤维蛋白原ADPAMP腺苷腺苷西洛他唑西洛他唑缺血性卒中的全程管理（抗血小板治疗）抗血小板治疗）对于阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群（对于阿司匹林获益高于风险的心血管高危人群（1010年心血管风险年心血管风险6%-10%6%-10%），推荐使用阿司匹林预防心脑血管事件（包括不仅限于），推荐使用阿司匹

7、林预防心脑血管事件（包括不仅限于脑卒中）脑卒中）一级预防AHA/ASA 2010脑卒中一级预防指南推荐在卒中风险足够高（推荐在卒中风险足够高（10年心脑血管事件风险为年心脑血管事件风险为6%-10%）的个体中使用阿司匹林进行心脑血管病预防（）的个体中使用阿司匹林进行心脑血管病预防（I，A）阿司匹林可用于风险足够高的女性预防首次卒中（阿司匹林可用于风险足够高的女性预防首次卒中（II,A）一级预防Meta-Analysis of Multiple Primary Prevention Trials of Cardiovascular Events Using Aspirin.（2011.4.7）A

8、m J Cardiol. 2011 Apr 7. Epub ahead of print美国阿拉巴马大学美国阿拉巴马大学Alfred,Aartolucc博士发表了最新的博士发表了最新的荟萃分析结果：阿司匹林一级预防可使心血管事件减少荟萃分析结果：阿司匹林一级预防可使心血管事件减少14%，其中非致死性心肌梗死减少，其中非致死性心肌梗死减少19%全因死亡和卒中全因死亡和卒中风险也降低但未达到统计学意义。风险也降低但未达到统计学意义。抗血栓试验者联合会抗血栓试验者联合会(ATTC)2009年曾发表一项年曾发表一项Meta分分析，析，Bartolucci博士等人在此基础上新加入了博士等人在此基础上新加

9、入了3项临床项临床试验：试验：AAA试验、试验、POPADAD试验和试验和JPAD试验，进行试验，进行了新的了新的Meta分析。分析。抗血栓试验者联合会抗血栓试验者联合会(ATTC)2009年发表一项年发表一项Meta分析，分析，Bartolucci博士等人在此基础上新加入了博士等人在此基础上新加入了3项临床试验：项临床试验：AAA试验、试验、POPADAD试验和试验和JPAD试验，进行了新的试验，进行了新的Meta分析。分析。 结果两项结果两项Meta分析的结果基本一致。分析的结果基本一致。最新最新Meta分析中，阿司匹林一级预防组的非致死性心肌梗分析中，阿司匹林一级预防组的非致死性心肌梗死

10、死比值比比值比(OR)，0.81；P=0.042、总心血管事件、总心血管事件(OR，0.86；P=0.001)显著减少；总冠心病显著减少；总冠心病(OR，0.85)、卒中、卒中(OR，0.92)、心血管死亡、心血管死亡(OR，0.96)和全因死亡和全因死亡(OR，0.94)也减少，但不具有统计学意义。也减少，但不具有统计学意义。Am J Cardiol. 2011 Apr 7. Epub ahead of printBartolucci博士认为，该博士认为，该Meta分析虽然存在局限性，但其分析虽然存在局限性，但其结果至少结果至少适用于心血管风险和出血风险均处于一般水平的适用于心血管风险和出血

11、风险均处于一般水平的人群，即阿司匹林一级预防对这类人群有益。人群，即阿司匹林一级预防对这类人群有益。 但也有学者评论认为该但也有学者评论认为该Meta分析的临床意义有限，原分析的临床意义有限，原因是各项临床试验在入组患者、试验结果等方面差别较大，因是各项临床试验在入组患者、试验结果等方面差别较大，并且未明确心血管风险的年降幅、预防并且未明确心血管风险的年降幅、预防1例心血管事件所需例心血管事件所需治疗的患者数，以及治疗的收益治疗的患者数，以及治疗的收益/风险比，风险比，因此阿司匹林在因此阿司匹林在一级预防中的价值仍有待探讨。一级预防中的价值仍有待探讨。然而，阿司匹林相关出血风险却是无法回避的问

12、题。然而，阿司匹林相关出血风险却是无法回避的问题。ATTC研究研究者曾报告，阿司匹林一级预防潜在获益最大的人群者曾报告，阿司匹林一级预防潜在获益最大的人群(心脏病高危心脏病高危人群人群)同时也是阿司匹林相关出血的高危人群，因此，尚无充分同时也是阿司匹林相关出血的高危人群，因此，尚无充分证据支持在公众中推广阿司匹林一级预防。本次证据支持在公众中推广阿司匹林一级预防。本次Meta分析虽然分析虽然未发现消化道出血风险显著增加，但所纳入的未发现消化道出血风险显著增加，但所纳入的9项试验间消化道项试验间消化道出血发生率波动很大，为出血发生率波动很大，为0.3%4.5%不等。不等。Am J Cardiol

13、. 2011 Apr 7. Epub ahead of print新数据新数据支持支持阿司匹林一级预防，阿司匹林一级预防，但不足以一锤定音但不足以一锤定音Lancet. 1997;349;1569-81Lancet. 1997;349:1641-49治疗4周死亡率%P = 0.04阿司匹林组对照组3.003.253.503.754.003.3%降低143.9%CAST研究研究：阿司匹林降低卒中急性期死亡率14%IST研究研究：阿司匹林降低卒中早期复发率、死亡/非致死性卒中发生率阿司匹林对照14天缺血性卒中发生率P0.05.CARESSCARESS：ASA单药治疗组有单药治疗组有4例卒中复发例卒

14、中复发氯吡格雷联合氯吡格雷联合ASA组未发现大出血组未发现大出血/致命性出血致命性出血急性期p替代终点p样本小p尚不能改变临床实践Lancet Neurology. 2010年3月23日在线版CLAIR研究述评：急性期Published Online January 8, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(09)70364-3EARLY同期述评同期述评 急性期Graeme J Hankey Royal Perth Hospital, Perth, Australia Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 27384 “在急性缺血性

15、卒中和在急性缺血性卒中和TIATIA患者中，当卒中复发风患者中，当卒中复发风险最高的时候，如果立即给药并险最高的时候，如果立即给药并只在最初的几个月只在最初的几个月里里联合氯吡格雷和阿司匹林联合氯吡格雷和阿司匹林治疗，可能治疗，可能较单用阿司较单用阿司匹林更为有效匹林更为有效；同时又不会使患者面临长期联合用；同时又不会使患者面临长期联合用药相关的出血风险药相关的出血风险”阿司匹林 50-325 mg/d氯吡格雷 75 mg/d首剂600mg负荷量小卒中/TIA发作12小时内R氯吡格雷+阿司匹林0天90天主要终点：90天内严重的缺血性血管事件（缺血性脑卒中，心肌梗死和缺血性血管源性死亡）sour

16、ce: 1:1 年龄18岁 TIA高危（ABCD24） .或小卒中（NIHSS3）急性期阿司匹林 75mg/d75 mg/d首剂300mg负荷量脑卒中/TIA发作后24 h内R氯吡格雷0天21天3个月安慰剂主要终点：3个月内新发血管事件率（缺血或出血性脑卒中）source: CHANCE研究：氯吡格雷与阿司匹林用于卒中急性期的对照研究计划入选5100例患者急性期对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，推荐早期服用对于未接受溶栓治疗的脑梗死急性期患者，推荐早期服用阿司匹林（初始剂量阿司匹林（初始剂量15

17、0-325mg）【推荐等级：推荐等级：A 级级】建议缺血性卒中发病后建议缺血性卒中发病后48小时内给予阿司匹林（小时内给予阿司匹林（160-325mg负荷剂量）治疗（负荷剂量）治疗（I类证据，类证据，A级建议）。级建议）。急性期ESO 2008缺血性脑血管病指南急性期ESO:欧洲卒中组织欧洲卒中组织ACCP：美国胸科协会：美国胸科协会1977年AITIA研究1978年加拿大协作研究1987年ESPS研究1991年荷兰TIA研究1997年欧洲卒中预防研究2（ESPS2）1980年，美国食品及药品监督管理局批准阿司匹林用于TIA或脑卒中的二级预防AITIA：脑卒中阿司匹林使用试验：脑卒中阿司匹林使

18、用试验ESPS：欧洲卒中预防研究：欧洲卒中预防研究二级预防阿司匹林有效预防心脑血管事件复发阿司匹林有效预防心脑血管事件复发 缺血性卒中风险下降缺血性卒中风险下降心血管事件风险下降心血管事件风险下降出血性卒中出血性卒中没有明显增加没有明显增加 严重血管性事件风险下降严重血管性事件风险下降Lancet,2009,373: 1849-1860. 2009 ATT 荟萃分析结论荟萃分析结论二级预防Lancet 1996; 348: 132939.人群 危险降低/增高 95%CI(%) P值卒中患者 7.3% -5.7-18.7 0.26心梗患者 3.7% -12-22.1 0.66PAD患者 23.8

19、% 8.9-36.2 0.0028全部患者 8.7% 0.3-16.5 0.042CAPRIE研究卒中亚组：氯吡格雷能降低卒中事件发生率，但无统计学意义-40-30 -20-10010203040有利于阿司匹林有利于氯吡格雷二级预防Lancet Neurol 2008; 7: 49499研究共纳入6个月内曾出现缺血性卒中的720例患者。将患者随机分入西洛他唑组和阿司匹林组,各组360例患者,平均随访1218月。主要终点事件为卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血)。P = 0.185.57%CASISP研究：中国进行了一项前瞻性、多中心、随机、双盲研究3.33%二级预防J Neur

20、ol Sci 1996;143:1-1316.3%P = 0.03918.1%P = 0.013双嘧达莫 vs 安慰剂 阿司匹林 vs 安慰剂20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%6602 例3个月内有卒中和/或TIA 的病人ESPS-2评价了4种方案（阿司匹林 25mg/d，双嘧达莫 200mg/次、Bid，阿司匹林 25mg/d +双嘧达莫 200mg/次、Bid，安慰剂）预防缺血性卒中复发的效果，随访2年。主要终点是卒中和死亡的发生率二级预防MATCH研究（氯吡格雷vs阿司匹林+氯吡格雷）CHARIMA研究（阿司匹林vs阿司匹林+氯吡格雷）阿司匹林阿司匹林+ +双嘧达莫双嘧达莫E

21、SPRIT研究（阿司匹林+双嘧达莫vs阿司匹林）PRoFESS研究（阿司匹林+双嘧达莫vs氯吡格雷二级预防MATCH研究是一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验n=7599近期脑卒中或TIA合并其他一项血管危险因素的高危患者0 随访期 18月氯吡格雷(75 mg/d )+阿司匹林(75 mg/d) （n=3797） 氯吡格雷(75 mg/d )+安慰剂（n=3802）主要终点：缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡或急性缺血性事件再入院发作Lancet 2004; 364: 33137二级预防Lancet 2004; 364: 33137降低1%随访时间（月）06121801361218氯吡格雷+安慰

22、剂P = 0.244累计事件发生率（%）氯吡格雷+阿司匹林绝对危险二级预防012345Placebo +ClopidogrelAspirin + ClopidogrelBleeding Events (%)MajorLife-threateningLancet. 2004;364;331-337.2.5%1.3%1.9%0.6%P .0001P .0001氯吡格雷+安慰剂氯吡格雷+阿司匹林随机化后时间（月）累计事件发生率（%）二级预防阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究0 随访期 28月阿司匹林75-162mg/d氯吡格雷75mg/d（n=7802） 阿司匹林75162m

23、g/d（n=7801）疗效主要终点疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡安全性终点安全性终点：严重出血、中度出血、致命性出血和颅内出血 *心脑血管事件高危患者：具有多个动脉粥样硬化危险因素人群，冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者N Engl J Med 2006;354:1706-17.二级预防非致死性缺血性卒中发生率在两组间无统计学差异1.72.1%P =0.07非致死性缺血性卒中发生率（%）N Engl J Med 2006;354:1706-17.二级预防研究人群NRR (95% CI)P 值值CVD疾病人群 12153 0.88 (0.77, 0.998) 0.046

24、-冠心病58350.86 (0.71, 1.05)0.13 -脑血管病43200.84 (0.69, 1.03)0.09 -PAD28380.87 (0.67, 1.13)0.29多重危险因素32841.20 (0.91, 1.59)0.20所有人群156030.93 (0.83, 1.05)1.41.2氯吡格雷+阿司匹林更佳 阿司匹林单药更佳1.60.4Bhatt DL. Presented at ACC 2006.二级预防增加62%增加25%（）双抗组阿司匹林组203严重出血率1.61.4P=0.39中度出血率2.11.3P0.0011中度出血：为次要安全终点，需要输血

25、治疗，但尚未到达重度出血程度重度出血：为主要安全终点；致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血N Engl J Med 2006;354:1706-17.二级预防稳定期2739例6个月内TIA或轻度卒中患者，无心肌梗死病史随机化分组0 随访期 3.5月阿司匹林30-325mg/d, n=1363阿司匹林30-325mg/d+双嘧达莫200mg,2/d,n=1376Lancet 2006; 367: 166573心血管病死亡， 非致死性卒中、 非致死性心梗、大出血主要终点ESPRIT（The European/Australasian Stroke Prev

26、ention in Reversible Ischaemia Trial )评价了联合应用Aspirin 和Dipyridamole 预防血管事件复发的安全性和有效性二级预防主要终点为心血管源性死亡、非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死或大出血并发症的复合终点缺血事件包括脑卒中、心肌梗死和血管性死亡HR=080阿司匹林（n=1363）阿司匹林+双嘧达莫（n=1376）随访3.5年HR=082Lancet 2006; 367: 1665732018二级预防 联合治疗组35例发生大出血，阿司匹林组为53例 联合治疗组发生71例发生小出血，阿司匹林组为168例（risk ratio, 1.03; 95%

27、 CI, 0.84-1.25）Lancet 2006; 367: 166573二级预防氯吡格雷替米沙坦安慰剂ASA+MR-DP替米沙坦安慰剂脑卒中二级预防患者3个月脑卒中复发后残疾程度认知状态mRSBarthel指数MMSEASA+MR-DP=阿司匹林(20 mg)+双嘧达莫缓释片(200 mg)mRS=Rankin量表MMSE=简易精神状态检查脑卒中再发Lancet Neurol 2008; 7: 87584二级预防次要终点：卒中、心梗、血管病死亡 主要终点：卒中复发Lancet Neurol 2008; 7: 87584二级预防Guidelines Ischaemic Stroke 200

28、8抗栓治疗2008ESO卒中二级预防指南病人都应接受抗栓治疗病人都应接受抗栓治疗( (I I类类, ,A A级级) )未接受抗凝治疗的病人需进行抗血小板治疗。未接受抗凝治疗的病人需进行抗血小板治疗。( (I I类类, ,A A级级) ). . 如有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用如有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用氯吡格雷。还可以选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水氯吡格雷。还可以选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗方案。杨酸作为替代治疗方案。( (I I类类, ,A A级级) )2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐意见IA对于

29、非心源性栓塞性缺血性卒中或对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹、阿司匹林林(50325 mg/d)都可以做为首选药物都可以做为首选药物有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如例如不稳定型心绞痛，无不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷联合应用氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林IAIA非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154160 u单用阿司匹林(50325 mg) u阿司匹林25 mg联用缓释双嘧达莫200 mg