实验室过渡至工厂放大关键问题梳理工艺研究关键1

1、实验室过渡至工厂放大关键问题梳理工艺研究关键 1实验室研发到工厂放大要遵循的几个原则和能够充分的预测工业放大中的问题并提出预备方案： 从实验室研究到工厂放大是每一个工艺必须经历的过程，是 每一个工艺研究员必须考虑和经历的，实验室研究的最终目 的就是为了生产铺路，由实验室到工厂生产，工艺放大反应 起一个承上启下的作用，工艺放大反应有两个重要的目的： 分析和解决实验室中遇到的工艺问题和进行放大生产。然 而，由于放大过程中存在风险，所以参与项目的每一个研发 人员都应该下面几个原则来准备和进行工艺放大：C：A ：参与项目的每一个研发人员要完全彻底的掌握工艺过程；B :参与项目的每一个研发人员要确保工艺

2、放大的安全；研发人员要与进行工艺放大的研发人员讨论放大过程中可 能出现的问题，其中包括工艺过程的控制点与延长时间、混合以及工艺外可能出现的问题；D :研发人员和进行工艺放 大的研发人员要保证原料的质量和数量可以合成出合格数 量的产品；E:工厂可用的设备要保证能满足工艺生产的要 求；F:在实验室研发的基础上编写生产工艺，并严格按照工艺放大并严格监控工艺过程；G :通过在线观察反应的临 界状态，尤其是在第一次做的时候尤为重要，观察放大与实 验室反应现象的区别； 专业人员和良好的设备是实验室解决放大问题的关键。小试 时解决反应中的问题要比放大时再去解决压力要小得多。从 实验室到工艺放大综合考虑多方面

3、因素，尽量避免是由于技 术原因而导致实验失败。放大反应中往往需要延长工艺操作的时间，这与小试的操作 时间有关系，转移大量的溶剂和固体原料需要更多的时间。热传递的速率与反应釜的（表面积 /体积）成正比。所以越大 的反应釜需要越多的时间来达到反应的温度。大多数反应釜 是圆柱形的，其表面积与半径成正比，而体积与半径的平方 成反比。这最终会导致放大操作时间延长。若反应的收率低或反应的速率慢，延长反应时间往往会使副 产物增加。例如：在酯化反应中，酯化反应靠羧酸的催化， 而通过共沸去水可以加速反应的进行，因为酸浓度的增加会 有利于反应速率的进行。延长反应时间，产品可能会被高浓 度的杂质所污染，从而导致结晶

4、速度比预期的要慢，当操作 时间过量的延长，也有可能导致热力稳定的非预料异构体产 生。在放大反应中第三个问题是混合困难。彻底均匀的混合不是瞬间的事情。将原料投入反应釜中会产生集中混合或径相 分散，如果搅拌不均匀，使得反应物的局部浓度过高，从而 造成局部反应速率过快， 放热较快， 从而导致局部温度过高， 这种往往会导致副产物的增加。在后处理和分离的过程中要特别注意非均相情况，如果搅拌不充分，就难讲杂质从一相萃取到另一相中。萃取后反应釜内的残留物可能会污染到产品，在处理时间不够可能导致两相不能完全分离，从而导致 乳化现象，产品会被乳液污染。看不见的洗涤液可能悬浮在 萃取相中，造成污染。讨论从实验室研

5、发到工厂放大要考虑的实际问题：A ：明确放大目标和安全因素 准备工艺放大的第一步是要有明确的目标，知道所需产品的 质量和数量以及哪个更重要，该工艺是否满足放大的要求。为了确保实验室研发和放大的安全性，必须全面评估该工艺 过程中化学反应的危险性，并不是所有的反应都需要进行彻 底的分析。例如：脂类的水解反应，在比较的碱性溶液中是 不会发生危险，按照测试可以对反应放热多少热以及放大是 否会产生危险做出评估。而还原反应是放热反应，实验室小 试没有明显的放热反应，而在放大反应的时候，往往是剧烈 的放热反应，若控制不好温度，反应过程中放出的热量会使 溶剂剧烈沸腾，甚至由于反应放出的热量不能够及时的传递 出

6、去而导致爆炸的危险。另外，操作工人的安全也是要考虑的一个重要因素，尤其要 考虑投料和分离最终产品时操作人员的安全。比如工业上提 取植物碱（例如金雀花碱）用到的醇类往往使用乙醇而不是 用甲醇，是因为甲醇对人体的伤害要远远大于乙醇。B :确定关键工艺步骤 在编写工艺规程前，应该与参与工艺研发的研发人员一起讨 论。工艺规程应该考虑工艺过程中的每一个方面。如果加料 的速度很重要，那如何控制加料速度；试剂应该加载反应液 的上方还是下方；试剂加到低温的反应中是否会凝固成固体；反应温度、 水分应控制在什么范围； 反应终点怎么控制，是观察反应现象； TLC 监控还是开发终控的HPLC 方法；是否可以重结晶对中

7、间体进行严格的控制，建立较为严格合理 的质量标准；是否需要分离和干燥最终产品的专用设备等问 题都要考虑到并讨论。C:限定设备的使用范围 工厂里大部分用于放大的设备都是多用途的，很少选用专用 设备。事实上，工厂里用于放大的设备都限定了使用范围。例如，我们在做某个项目中有一步要无水无氧低温操作，而 且使用到了正丁基锂，所以我们选用的设备首先要耐低温并 耐强碱的腐蚀，所以要用到专用的反应设备，注意:要确保 转移正丁基锂溶液的管子，密封塞、探测器能够满足生产的需要；再比如氢化反应往往要用到高压氢化反应釜，强酸体 放大反应中使用在线监控 在线监控对有效放大很重要，由于要避免对操作者身体产生 伤害、对反应

8、造成影响、避免污染产品和反应釜的限制，从系不能用金属材质的反应釜作反应，否则容易腐蚀。D :在反应釜中采集有代表性的样品很困难。尤其是反应是非均相 的，要获得具有代表性的样品要注意更多的因素。当样品从 反应体系去除后，就要进行适当的分离以及分析该反应。样 品可能含有原料、产物、杂质和溶剂等关键组分要定量。E:设计不完全反应和失控反应的应急处理方案 作为工艺开发的一部分，必须设计应急方案以应对在规定时 间内没进行完全的反应。一般情况下是要延长反应时间直到 反应完全。不加试剂也是必要的，所以必须设计放大时补加 试剂的安全方案。处于安全考虑，如果没有及时开发出一种 安全的操作条件或所进行的反应会放出

9、大量热量的时候，必 须对可能失控的反应要设计应急处理方案。在这种情况下， 最好按照安全瓶，不管什么反应，即时反应液冲出反应釜也 会被安全瓶吸收。F:确定延长工艺过程或中断工艺过程带来的影响 在实验室中解决路线问题是进行成功放大的关键步骤之 放大中的影响因素在实验室中试可以检测出来的。比如，在 原反应釜中取一部分反应液，在原反应温度上保持两倍于通 常反应的时间，用在线分析方法分析，确定反应终点。要模 拟延长的浓缩过程中的时间，取萃取液的一部分浓缩汁所需 容量或水含量，然后通过在该浓缩温度下的数据预测放大操 作所需要的时间。要确定杂质是否会与产品一起结晶可以通 过将一部分的浆液绝热保持，然后分析结

10、晶物的方法来实现。加料过程的影响与实验室类似用这种方式渐变的确定工 艺过程中的节点。G :针对特定化学物研究路线 在投入资源和昂贵化学品的放大反应之前，应检查反应的部 分以确认能否得到预计的收益和提供预计的产率和质量的 产物。反应成分包括反应中用到的所有化合物:起始物料、 试剂、溶剂。不同级别的试剂和溶剂、不同批次的商业原料 和不同批次的中间体都应进行检测。有两种基本方法可以检 测:分析检测物质和通过一次实验。化学分析是检测反应物和生成物的手段。 简单的分析包括 pH 的测量、滴定、红外光谱与标准谱的对照、熔点的测定、折 射率的测定等。将这些数据与标准物相对比，从而得到化合物的质量。同城产物的

11、质量应该高于最低标准。同样杂质的含量应该杜宇最低标准。最后将制备中每中得到的数据总结。分析产品的过程中产生危险主要是因为该化合物没有 归纳为危险品。在实验中都能检测，可以保证产品的质量。如果其中有一步的检测方法不好，可以借用上一步的方法， 然后修改操作方案或等到替代方法延至后续批次符合标准。直觉很多时候是有帮助的，但不能完全依赖直觉。如果有怀 疑，要做实验，建立数据，用数据来说话。H :检验放大反应的最大承受量 如果时间允许，反应的一些参数需要检测，这些参数包括可接受的操作、收率、产品质量。在工厂里试剂滴加的体积误 差在 5%以内，质量误差在 1%-2% ，这个范围是以后实验的 可接受范围。如

12、果达不到该范围，精确地加入反应物的方式 就有待探究。如果时间允许，可以做破坏性实验。在这些试 验里，试剂要被过量的加入或低于加入量以确保允许的误 差。以确保与正常实验相似的条件、 pH 值、温度还有其他 参数，通过监控和分析对比， 可以得到一些有用的数据信息。I :确保建立最终产品的分析方法 当放大反应结束时，接下来就要进行一系列的产品分析：纯 度、杂质含量、残留溶剂、灼烧残渣、重金属残留、晶型测 试等。收率、纯度、质量都可以用来计算反应平衡。J:明确清洗工艺和废物处理工艺 清洗工艺目前变得越来越重要，它可以用来减少批次间产品 中的污染物，尤其是在多功能反应釜中生成不同产品的情 况。清洗工艺最佳方式是将反应产品溶解再转移。对于反应 液要进行合理的处理，酸性或碱性的反应液一定要先进行中 和之后再进行后处理、反应中所使用的溶剂基本做回收处 理，然后用回收处理的溶剂看是否能够再利用，若不影响反 应再建立其相应的质量标准。 K :书写技术转让书指南 很多时候，工艺研