影像学方法在乙型肝炎肝纤维化无创诊断中的临床应用

1、影像学方法在乙型肝炎肝纤维化无创诊断中的临床应用侯金林梁携儿专家笔谈 作者单位:510515南方医科大学南方医院感染内科【 摘要 】 本文介绍了目前影像学诊断在乙型肝炎肝纤维化无创诊断中的应用价值,并详细介绍了瞬 时弹性扫描无创诊断乙肝肝纤维化的研究结果及应用建议 。【 关键词 】 乙型肝炎; 肝纤维化; 影像学; 瞬时弹性扫描肝纤维化评估是各种慢性肝病管理过程中的重 要环节, 对明确诊断 、 评估病情 、 指导治疗及预测预 后等均有关键作用 。 影像学检查肝纤维化的手段, 包 括超声波检查 、 超声弹性成像 、 电子计算机 X 射线 断层扫描技术 (CT 、 磁共振成像 (MRI 、 磁共振

2、弹 性成像 、 单光子发射计算机体层成像等多种方式 。 较 早的研究表明肝右叶体积的缩小 、 肝左叶及尾状叶 的相对增大可作为超声波 、 CT 、 MRI 诊断肝硬化的 可靠指标 1。 传统的影像学检查如超声波检查 、 CT 、 MRI 等是建立在监测肝脏形态学改变基础上, 多局 限于检测肝硬化及其相关并发症,如门脉高压的表 现, 包括脾脏增大 、 门静脉增宽 、 侧支循环的形成等, 不足以应用于肝硬化筛选及诊断肝硬化前期肝纤维 化 。一 、 超声波检查传统的肝硬化超声波表现包括: 肝脏回声高 度增强, 肝实质回声粗糙而不均匀 、 或非肿瘤性 局灶性改变, 肝表面呈结节状, 肝内血管不清 晰

3、2; 临床实践中应用 B 超上述指标检查发现早期 肝硬化敏感性较低,不适合筛选试验的高灵敏度原 则:传统的超声检查, 对肝硬化诊断的灵敏度及特异 度分别为 55%、 86%, 但增加心脏搏动向肝脏表面的 传导作为评估参数,相应的灵敏度及特异度可达 85%、 93%3;尽管超声波评分系统将筛选代偿期肝 硬化的灵敏度提高到 85.7%,肝硬化漏诊率仍然高 达 14.3%,而较高的超声波评分 8诊断肝硬化的特 异度达 98.5%4; 总体而言, 传统超声波检查指标多 为相对晚期的肝硬化表现,其临床价值体现于确认 肝硬化诊断, 而对于肝活检结果处于中间状态, 或者肝活检结果不能反映临床实际时,传统超声

4、波检查 可以帮助确定肝硬化诊断 。 作为一种确认诊断手段,其局限性在于较低的诊断灵敏度,而这将限制超声 波作为筛选肝硬化常规检查方法 。二 、 超声弹性成像 除了形态学检查, 基于超声技术, 还可以检测肝 脏弹性硬度 。 肝脏弹性硬度与肝纤维化程度相关, 借 此可评估肝脏的纤维化程度 。 弹性成像技术可以集 成于传统超声成像系统, 通过特定的公式, 换算出肝 脏的实时弹性值, 一般称为实时弹性成像 (real-timeelastography, HI-RTE 。 134位慢性肝病患者的实时弹性值与瞬时弹性值对比表明, 采用 Fibroscan 检测 的瞬时弹性值 (Transient elas

5、tography, TE 诊断显著 肝纤维化及肝硬化的 ROC 曲线下面积分别为 0.84及 0.97, 优于实时弹性成像的诊断效能, 认为当前的 实时弹性成像技术不能替代瞬时弹性成像作为肝纤 维化的无创诊断方式 5。瞬时弹性成像 (FibroScan 的原理是基于一维 瞬时弹性波抟播速度与媒介硬度呈正比,通过测定 弹性波在肝脏的传导速度推测肝脏硬度 。 Fibrosca 的探头由一个固定在振动器上的超声换能器构成, 振动器发出低频弹性波 (50Hz 将机械性脉冲传导 至肝组织, 超声换能器发射频率 3.5MHz 的超声波 跟踪弹性波的传播并测量其速度,每次测定后仪器 将使用特定的运算法则将速

6、率转变为硬度值 (liverstiffness measurement, LSM, 结果单位为 kPa 6。 TE 诊断肝纤维化 、 肝硬化的效能已在许多个研究中得 到验证, 并在欧 、 亚等多个国家及地区广泛应用 。 TE 的优势在于, 它是一项无创的肝纤维化诊断手段, 操 作便捷,重复性良好 7; TE 检测的是皮下 2565mm 、范围约 1cm 4cm 的肝组织, 标本大小相当 212-于经皮肝穿刺活检组织的 100倍,故更具有代表性 有利于减少取样误差;对不同病因的慢性肝脏疾病 的纤维化诊断均有良好效能 8-10。 然而, 肋间隙过窄 、 过度肥胖 、 腹水是 TE 检测的限制因素

7、6; 此外, 准确 的 LSM 获得需要 10次成功的测量 、 60%以上的成 功率及四分位值低于中位值的 30%11。 影响 TE 准 确反映肝纤维化的因素尚包括表现为 ALT 、 胆红素 升高的显著肝脏炎症活动 、 胆汁淤积等 12,13。 我们对 慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B, CHB 患者的动 态 LSM 观察发现, LSM 与血清 ALT 、 尤其是血清胆 红素水平密切相关,随着 ALT 、 胆红素水平下降, LSM 也明显下降 14。 故此, 有研究者提出根据不同 的 ALT 水平确定不同的临界值, 以提高 TE 诊断肝 维化 /肝硬化的准确性 15-17

8、。TE 在 CHB 中的应用研究最早见于法国及香 港 10,15, 此后在欧亚地区展开, 其诊断肝硬化及进展 性肝纤维化效能优于显著纤维化,诊断 AUROC 为 肝硬化 0.85-0.93、 进展性肝纤维化 0.87-0.93、 显著 肝纤维化 0.78-0.8610,15-18。 我们在大样本研究中确 定了基于胆红素及 ALT 水平的系列肝硬化诊断界 值 :血清胆红素正常时, LSM 排除及诊断肝硬化的 界值分别为 10.6kPa (灵敏度 93.2%、 阴性似然比 0.09、 阴性预测值 97.8% 、 16.9kPa (特异度 94.2%、 阳性似然比 10.2、 阳性预测值 72.2%

9、 , 据此 78.3%患者可免于肝穿刺活检而确定肝硬化状态,其诊断 正确率为 92.4%, 该建议诊断界值与法国研究 10较 为一致; 当 ALT 5倍正常值上限(ULN 时, LSM 排除及诊断肝硬化的界值分别为 10.4kPa (阴性似 然比 0.10 、 17.3kPa (阳性似然比 10.6 16; 对于 ALT 正常者,建议的肝硬化诊断界值及排除界值分别为 12.0kPa (PLR 12.9 、 9.0kPa (NLR 0 15。 在诊断进 展性 (桥接样 肝纤维化时, 诊断界值的确定需要基 于 ALT 及胆红素水平:胆红素正常且 ALT 2ULN 时, 排除界值 7.4kPa (灵

10、敏度 92.3%、 阴性似然比 0.11 及诊断界值 10.6kPa (特异度 92.2%、 阳性似然 比 10.5 , 80%患者可确定进展性肝纤维化状态而免 除肝活检;对于胆红素正常但 ALT 2ULN 者, 相 应的界值分别为 7.5kPa (灵敏度 93.1%、 阴性似然 比 0.11及 12.7kPa (特异度 95.8%、 阳性似然比 15.3 , 79.2%患者可免于肝活检 17; 而 ALT 正常者 的诊断界值则应调整为 6.0kPa (灵敏度 93.0%、 阴 性似然比 0.15及 9.0kPa (特异度 88%、 阳性似然 比 8.6 15。 对于显著肝纤维化, LSM 9

11、.8kPa 诊断的 特异度 94.5%、 阳性似然比 11.017。基于上述的诊断界值, 我们推荐 TE 诊断 CHB 肝纤维化演示图 (图 1 。此外, 应用声脉冲辐射力成像技术 (acoustic ra -diation force impulse, ARFI 可检测传统超声检查确 定的感兴趣区域的弹性特征, 结果的单位为 m/s, 可 获得较好的诊断显著肝纤维化 /肝硬化的效能 19,20。 ARFI 的优势在于,该技术可集成在传统超声系统 中, 容易获得实现, 并可自由选定感兴趣区域进行检 测 。 然而其检测结果的范围 (0.54.4m/s 较窄, 可 能限制其对指导临床实践的应用;并

12、且正如传统超 声检查一样, ARFI 的操作者间及操作者内 部 的 可 重复性有待进一步验证,目前也缺乏广泛的验 证研究 。三 、 电子计算机 X 射线断层扫描技术CT 及 MRI 除了检查肝脏形态特征,也可用于 纤维化的定量分析 。 数字化常规螺旋 CT 检测 CT 加权平均纤维化分数 (Fibro-CT 研究表明, Fibro-CT 与肝组织学纤维化程度显著相关,其诊断显著 肝纤维化及进展期肝纤维化的 ROC 曲线下面积分 别为 0.83及 0.8621; 动态增强 CT 扫描测量肝脏的 灌注参数, 包括肝脏灌注 、 动脉分数 、 分布容积 、 平均 通过时间等, 可用于区分肝硬化者及对照

13、组, 肝脏灌图 1瞬时弹性扫描技术诊断慢性乙型肝炎肝纤维化演示图213 -注 、 动脉分数 、 平均通过时间等参数与肝病的严重程 度有统计学相关 22。 增强 CT 的明显局限是不能用 于肾功能衰竭及对造影剂过敏者 。四 、 磁共振成像MR 弹性成像 (MRE 是另一种检测肝脏弹性硬 度的技术 。 MRE 将肝脏的弹性硬度表达为剪切模 量,与基于超声技术的 TE 所表达的杨氏模量不能 直接换算比较 。 但 MRE 及 TE 均是基于脏肝的弹性 硬度与肝纤维化程度具有显著相关性的前提 。 研究 表明, MRE 可用于区分轻 、 中 、 重度肝纤维化, 并不 受肝脂肪变性的影响,且诊断效能优于弥散

14、加权 MR 23,24。 MRE 理论上可检测整个肝脏的弹性硬度, 减少取样误差; 并且不受肥胖 、 腹水 、 操作者经验等 因素影响 。 需指出的是, MRE 及 TE 均是检测肝脏 弹性度, 而非肝脏纤维化程度; 肝脏弹性及肝纤维化 程度的非线性相关,使 MRE 诊断早期肝纤维化的 效能减弱 25。 同样, MRE 测量的肝脏弹性弹性硬度 也受肝脏炎症活动 、 肝血管充血 、 胆汁淤积 、 门脉高 压等因素影响,如何分辨这些混杂因素对 MRE 的 影响的相关研究有待进一步开展 。此外,应用分子磁共振成像特异性可检测肝脏 的胶原成分, 在四氯化碳所致的鼠肝纤维化模型中, 验证了分子 MRI

15、对肝纤维化诊断的作用 26。 这种直 接的无创诊断肝纤维化的方法有待进一步验证 。 五 、 其它影像学方法单光子发射计算机体层成像 (SPECT 是另一种 核医学成像技术 27,28。 应用特定的示踪剂, 多个研究 均表明, SPECT 的多个参数与肝脏疾病严重程度指 标相关 29,30。 虽然 SPECT 检测的肝脏容量在肝硬化 、 无硬化的慢性肝病 、 非肝病者之间无显著差别, 但肝 脏对示踪剂的总摄取量以及摄取量 /ml在肝硬化患 者中最低,肝脏摄取量与肝硬化患者 Child-Tur -cotte-Pugh 评分显著相关 31。 SPECT 可望用于肝功 能及肝病严重程度的无创评估 。肝

16、纤维化是各种慢性肝病进展的共同结局, 肝 纤维化 /肝硬化是全球范围的主要公共问题 。 为满足 临床医生或科学研究的需要, 无创诊断肝纤维化 /肝 硬化的验证研究结果尤其关键 。 这些无创诊断的方 法包括血清血指标 、 影像学检查等, 以及多种方式相 结合的各种诊断模块 。 影像学检查在肝纤维化 /肝硬 化的无创诊断中的作用不可或缺,尽管起初的广泛 研究证实 TE 是诊断效能最好的进展性肝纤维化 /肝 硬化无创诊断方法, 但单独应用于诊断肝纤维化 /肝 硬化仍然无法完全替代肝活检,多种检查方式相给 合以提高诊断效能及准确性,应是未来研究的主要 方向 。参考文献1Afdhal N H, Nune

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27、肝脏伴随慢性损伤的一种动态结构 改变, 具有可逆转性 。 肝活检因其有创性而不适于频繁检测, 其 “ 金标准 ” 地位因其准确性受到取样误差 和病理学阅片经验影响而逐渐受到质疑;血液生物学标记物在肝纤维化无创诊断中的应用研究在近10年日益加强 。 与肝活检相比,血液生物标记物应 Transient Elastography for Detecting Advanced Fibrosis in Patients with Compensated Chronic Hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol, 2012,27:1219-1226.18Degos F, P

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