四氮杂环蕃的合成及酶模拟

1、特约稿四氮杂环蕃的合成及酶模拟史 真，王陆瑶，白银娟（西北大学 化学系, 陕西 西安 710069）摘 要：“主客体化学”是有机化学研究中迅速发展起来的一个新的重要的研究领域。四氮杂对环蕃(Tetraazaparacyclophane)是人类模拟酶研究过程中发现的一类新化合物,也是主-客体化学中可以充当主体的一类重要化合物。对这一类化合物的修饰功能化, 可以产生理想的酶模型。本文综述四氮杂环蕃的主要合成方法及模拟酶研究进展。关键词：四氮杂环蕃；合成；酶模型中图分类号：O626 文献标识码：A 文章编号：1000-274X(2003)0008-07酶催化反应具有极高的效率和高度的选择性。酶催化反

2、应比相应的非酶催化反应可以快好几个数量级，而且反应在生物体所能承受的条件下进行，要求的反应条件温和。酶催化反应在区域选择性、立体选择性等方面所具有的高度选择性，也是普通非酶催化反应望尘莫及的。有机化学家今天所面临的基本问题之一，是怎样设计和实施高度选择性的反应。酶催化作用的模拟研究，就是用有机合成的方法，设计和合成一些简单的非蛋白分子作为酶模型，用这些分子来模拟酶对其作用底物的络合和催化过程，以实现有机化学反应的高选择性和高效性。也就是说，在分子水平上模拟酶活性部位的形状、大小等结构特征，以及作用机理等。酶催化作用的模拟是一个富有挑战性的研究领域，激发着化学家尤其是生物有机化学家浓厚的兴趣。尽

3、管目前报道的各种人工酶性能与天然酶比较还有很大的差距，但现代有机化学家在分子设计方面的创造性和有机合成方面的高超技术，使人们相信人工酶的性能超过天然酶不是不可能的，只是一个时间问题。四氮杂对环蕃(Tetraazaparacyclophane)是人类模拟酶研究过程中发现的一类新化合物，也是主-客体化学中可以充当主体的一类重要化合物。对这一类化合物的修饰，例如改变环的形状和大小或引入具有活性的基团，就有可能产生理想的酶模型。实验证实，经过修饰功能化的这一类化合物可以加快反应速率，可以选择性的控制反应，只有特殊的底物才能得到它的催化作用1,2。1 四氮杂环蕃的包合作用和酶模拟酶催化反应的高效性和高选

4、择性，来源于酶的疏水性腔体通过多点与底物分子接触，使底物分子适当地定位和取向，即通过对底物的多部位包结和多重识别功能，实现酶催化反应的高效性和高选择性。酶和底物的结合，是通过范德华力、静电力、氢键及疏水键等作用而实现的。酶和底物形成的络合物，使酶的催化活性部位与底物的反应部位互相靠近，有一种效应叫邻近效应。这种络合物的形成，可以使酶和底物在构象、张力等方面发生变化。这些都是酶催化反应活性高的原因。步人工合成的四氮杂环蕃，可以通过非共价键作用包结客体分子，因此能够对酶催化反应的第一即脱辅基酶进行模拟。等人1在四氮杂环蕃的合成和修饰以及它们的络合和催化性的研究方面有许多研究成果发表。水溶性四氮杂环

5、蕃分子中的两个苯环和亚甲基可以形成疏水的空腔，Odashima等人3首次报道了四氮杂大环环蕃化合物CP44与均四甲苯形成的包结物。他们用N, N-二对甲苯磺酰基-4,4-二氨基二苯甲烷和1,4-二溴丁烷作原料,在碳酸钾存在下，采用高度稀释的方法，DMF作溶剂，经环化首先合成四氮杂对环蕃CP44。 CP44可以溶解在酸性的水溶液(pH = 2 以下)中，并可以与均四甲苯形成包结物。从包结物的晶体结构(见图1)可以看出，均四甲苯被作为客体分子包结在环蕃分子中，苯环的体形与环蕃分子的疏水性腔体相匹配，环蕃分子通过非共价键作用包结客体分子。图1 CP44的均四甲苯包结物的晶体结构Fig. 1 Crys

6、tal structure of a durene complex of CP44文献还报道有其他四氮杂环蕃化合物的包合作用。如四甲基-2,11,20,29-四氮杂对环蕃1与有机分子，如苯、氯仿二氯甲烷等可以形成1:1的固体主-客络合物。由环蕃1组成的立方形环蕃，有6个面包围形成的一个大而相对坚硬的疏水空腔，每个面由一个对环蕃环组成。这种立方环蕃可以与有机溶剂分子，例如氯仿和苯形成稳定的1:1的主-客络合物，与氯仿形成的络合物很稳定，在100/13.33 Pa条件下加热 4 h，氯仿也不挥发。 1 Diederich等人4对环蕃化合物进一步作了修饰，化合物2是一种环蕃型的水溶性大环主体，可以对

7、稠环芳烃作选择性分离，具有分子识别能力。2经过修饰的功能化的环蕃化合物，不仅可以与底物形成包结物，而且可以模拟酶对反应的催化作用。 胰凝乳蛋白酶是哺乳类动物胰腺分泌的一种蛋白水解酶，环蕃模拟胰凝乳蛋白酶的研究已有报道。一些功能化的环蕃化合物可以使酯的水解得到加速，实现了酶催化酯水解过程的模拟。维生素B12全酶，可以催化分子内的1,2-自由基转移的异构化反应，一些环蕃化合物在水溶液中可以形成维生素B12全酶模型，加快反应速度。此外，环蕃化合物在模拟转氨酶、细胞色素P-450酶等方面的研究工作也有报道，已经成功地对这些酶进行了部分模拟，显示出了比较好的催化活性。2 四氮杂环蕃的合成作者曾与教授等人

8、对四氮杂环蕃的合成进行过研究，提供了四氮杂环蕃比较成功的合成方法5。四氮杂环蕃化合物(CPnn)的合成采用高度稀释技术，CP66的合成以4,4-二氨基二苯甲烷和对甲苯磺酰氯为原料，首先合成得到N,N-二对甲苯磺酰基-4,4-二氨基二苯甲烷。接着与1,6-二溴己烷在高度稀释的条件下环化得到1,8,22,29-四对甲苯磺酰基-1,8,22,29-四氮杂对环蕃，后者用苯酚和氢溴酸处理得到1,8,22,29-四氮杂8.1. 8.1对环蕃(CP66)。其合成路线如下。1,8,22,29-四对甲苯磺酰基-1,8,22,29-四氮杂对环蕃的合成：在6 L 的三口烧瓶中，放入DMF 4 L，碳酸钾55.3 g

9、 (0.4 mol)和1,6-二溴己烷24.5 g (0.1 mol)。N,N-二对甲苯磺酰基-4,4-二氨基二苯甲烷50 g (0.1 mol)溶解在500 mL的DMF中，搅拌下在室温滴加到上述混合物中，搅拌72 h。蒸除大部分溶剂，然后加入1 L 水、3 L 浓盐酸。抽滤，沉淀物用水洗涤至中性，再用甲醇和乙醚洗涤，干燥，得粗产品60.7 g，直接用于1,8,22,29-四氮杂对环蕃的合成。1,8,22,29-四氮杂对环蕃（CP66）的合成：在 1 L 的三口烧瓶中，放入 1,8,22,29-四对甲苯磺酰基-1,8,22,29-四氮杂对环蕃的粗产品60.7 g，48%的氢溴酸607 mL

10、和苯酚121.4 g，搅拌下加热回流5 h。放冷后分去水层，有机层用含15%丙酮的乙醚洗涤多次，直至乙醚洗涤液变为无色。加入600 mL 30%的氢氧化钾水溶液，室温搅拌过夜。抽滤，分别用250 mL饱和氢氧化钾溶液、10 mL水和1 L 丙酮洗涤，然后加入500 mL乙酸乙酯，加热回流2 h。过滤除去未溶的固体物质，滤液浓缩至大约50 mL。粗产品用硅胶柱分离，乙酸乙酯洗脱。除去溶剂，加入大约300 mL热的乙酸乙酯，过滤后向滤液中加入60 mL丙酮，用冰水浴冷却使沉淀完全。抽滤，得无色的针状结晶9.8 g (两步产率34.8%)，m.p.159160。3 四氮杂环蕃的修饰四氮杂环蕃化合物中

11、环的大小可以根据需要设计和调节，氮原子和苯环上可以引入不同的取代基，这种修饰可使其水溶性得到改善，提供人工模拟酶化合物。作者对1,8,22,29-四氮杂8.1. 8.1对环蕃(CP66)进一步修饰合成，得到多种未见文献报道的四取代四氮杂对环蕃。 以1,8,22,29-四正十六烷基-1,8,22,29-四氮杂对环蕃的合成为例5：三口烧瓶中加入1,8,22,29-四氮杂对环蕃(CP66)1.1 g (2.0 mmol)、1-溴十六烷3.7 g (12.0 mmol)、碳酸钾2.2 g (16.0 mmol)和DMF60 mL。搅拌下，反应混合物在95100反应24 h。减压蒸除DMF和未反应的1-

12、溴十六烷，加氯仿100 mL，用水(3×100 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。粗产品用硅胶柱分离，乙酸乙酯-石油醚(5:3)混合物洗脱。带1除溶剂后，加入50 mL丙酮即有固体析出。抽滤，少量丙酮洗涤，干燥，得到浅黄色固体57。四取代氮杂环蕃的四甲基化，使用碘甲烷作甲基化试剂时，产率也非常低，改用三氟甲基磺酸甲酯，结果比较满意。4 桥联四氮杂环蕃的合成四氮杂环蕃的修饰，除在四氮杂环蕃的4个氮原子上引入不同取代基外，作者还对四氮杂环蕃的桥联做了研究，合成出了几种桥联的四氮杂环蕃6，试图提供新的人工模拟酶模型。四(6-溴己酰基)-1,8,22,29-四氮杂对环蕃3的合成6：三口烧瓶中加入C

13、P66 1.5 g (2.7 mmol)、乙基二异丙基胺2.4 g (16.2 mmol) 和无水无醇氯仿70 mL，冰盐浴冷却。搅拌下缓慢滴加-溴己酰氯4.6 g (21.6 mmol)的氯仿(30 mL)溶液，保持温度不超过0，滴加完后室温搅拌4 h。反应混合物用水洗(3×100 mL)、无水硫酸钠干燥，蒸除氯仿后柱层分离，乙酸乙酯-石油醚(4:1)作淋洗剂，得白色固体2.1 g (61.2%)，105。 31,8,22,29-二桥-1,8,22,29-四氮杂对环蕃4和5的合成6：1,8,22,29-四(6-溴己酰基)-1,8,22,29-四氮杂对环蕃1.0 g (0.8 mmo

14、l)、碳酸钾0.22 g (1.6 mmol)和DMF400 mL混合，搅拌下，在4050滴加苯磺酰胺(0.25 g,1.6 mmol)的DMF(100 mL)溶液，滴加时间约1 h。滴毕，在8085搅拌4 h。蒸除大部分溶剂后，加水200 mL，过滤沉淀物，水洗涤，在60干燥。硅胶柱层分离，乙酸乙酯-甲醇(3:1)作淋洗剂，得淡黄色晶体0.13 g (12.8%)，100。产物可能是3 种二桥氮杂对环蕃的混合物，除列出的两种外，还有一种可能具有对位氮原子桥联起来的交叉的二桥结构。 4 5作者还从CP66合成和报道了另一种具有网状桥联结构的四氮杂环蕃化合物62。这种环蕃化合物特殊的网状结构形成

15、了一个半包围的疏水空腔，可能对某些分子有包合作用，具有分子识别能力。这种环蕃化合物合成产率很低，有关络合性能有待研究。6 Urushigawa等7从化合物7和8，经环化、还原合成得到一种立方形环蕃9： 7 8 9参考文献:1 SCHNEIDER H JMachanisms of molecular recognitionJAngew Chem Int Ed Engl, 1991,30:1 417-1 4362 史 真环蕃化学现代杂环化学选论M西安：陕西科学技术出版社，19963 ODASHIMA K, ITAI A, LITAKA Y, et alHost-guest complexforma

16、tion between a water-soluble polyparacyclophane and a hydrophobic guest moleculeJJ Am Chem Soc, 1980,102: 2 504-2 5054 DIEDERICH F, DICK KA new water-soluble macrocyclic host of the cyclophane typeJAm Chem Soc, 1984, 106: 8 024-8 0365 史 真四烷基氮杂对环蕃的合成J西北大学学报(自然科学版)，1993，23(6)：517-5206 SHI ZhenSynthesi

17、s of dibridged macrocyclic tetraazaparacyclophanesJSynthetic Commu- nications, 1997, 27 (13): 2 235-2 2397 URUSHIGAWA T I, YOSHINO TSynthesis of three new azaparacyclophanes containing four benzene ringsJBull Chem Soc Jpn, 1971, 44: 2 546-2 549（编辑 张银玲）Synthesis of tetraazaparacyclophane serving as t

18、he model of enzymeSHI Zhen WANG Lu-yao BAI Yin-juan(Deparment of Chemistry, Northwest University, Xian 710069, China ) Abstract: “Host-guest chemistry” is an exciting and rapidly growing field of organic chemistry. Macrocyclic tetraazaparacyclophane is a unique class of compounds found in the studie

19、s of host-guest chemistry. A considerable variation of cyclophanes structure makes it easy to prepare modified macrocyclic host molecules for very specific interaction with certain guest molecules. The modification to these compounds, e.g., adjustment of the macrorings shape and size or introduction of active groups may provide ideal model for enzyme-like catalysis. Synthetic methods of tetraazaparacyclophane and the progress in the study on tetraazaparacyclophane serving as the model