泮托拉唑肠溶片药动学及相对生物利用度

1、泮托拉唑肠溶片药动学及相对生物利用度摘要目的：比较国产和进口泮托拉唑肠溶片的相对生物利用度。方法：8名健康男性受试者交叉po单剂量国产和进口泮托拉唑肠溶片40 mg ，采用HPLC测定血浆中泮托拉唑浓度。结果：国产及进口制剂的体内药 动学主要参数分别为：cmax为(2932.3665.8)和(3251.9731.4) g.L- 1；tmax为(2.90.7)和(2.90.6) h；AUC0为(9920.75250 .9)和(10890.16015.6) g.h.L-1；t1/2为(1.80.4)和(2.10.4) h；MRT为(4.81.0)和(4.70.7) h。国产制剂的平均相对生物利用度

2、为(92.810.1)%。 结论：经统计学分析，两种制剂为生物等效制剂。关键词泮托拉唑；药动学；相对生物利用度Pharmacokinetics and relative bioavailability of pantoprazoleZhao Limei (Zhao LM),Jian Lingyan (Jian LY),Duan Xu (Duan X)(Department of Clinical Pharmacy,The second hospital of China Med ical University,Shenyang 110003)ABSTRACTOBJECTIVE:To compa

3、re the relative bioavailability o f domestic and imported pantoprazole tablet.METHODS:In random ized crossover design,single dose of pantoprazole domestic tablet or imported ta blet 40 mg was given to 8 healthy male volunteers.Plasma concentration was deter mined with HPLC method.RESULTS:The pharmac

4、okinetic parameters of domestic and imported products were cmax:(2932.3665.8),(3251.9 731.4) g.L-1；tmax(2.90.7),(2.90.6) h；AUC0 (9920.75250.9),(10890.16015.6) g.h.L-1；t1/2:(1.80.4), (2.10.4) h；MRT:(4.81.0),(4.70.7) h,respectively.CONCLUSION:The results demonstrated that there were no statistically s

5、ignificant diffe rence between the two products in AUC obtained from the studies.KEYWORDSpantoprazole,pharmacokinetics,relative bioavilabi lity泮托拉唑(pantoprazole，商品名潘妥洛克)是一种二烷基吡啶基苯并咪唑化合物，是新一代 的质子泵抑制剂。临床用于治疗十二脂肠溃疡、胃溃疡、卓-艾氏综合征，以及缓解中至重 度的反流性食管炎1。本实验对8名健康受试者单剂量po国产和进口泮托拉唑 肠溶片的药动学和生物利用度进行了比较，对国产制剂作出评价。1材料

6、与方法1.1药品与试剂国产泮托拉唑肠溶片(受试制剂，沈阳东宇制药有限公司，每片40 mg，批号990101)；潘妥 洛克肠溶片(对照制剂，德国百克顿药厂，每片40 mg，批号198591)；泮托拉唑标准品(沈阳 东宇制药有限公司提供，含量为99.4%)；内标奥美拉唑(沈阳药科大学提供，含量99.1%)； 乙腈为色谱纯，磷酸二氢铵为分析纯，甲基叔丁基醚为德国Fluka化学有限公司生产的分析 纯试剂。1.2仪器与色谱条件日本Shimaduzu公司LC-10AT型高效液相色谱仪，配以SDP-10A紫外检测器，C-R6A色谱数据处 理系统。色谱条件：色谱柱Hypersil BDS,10 l 150 m

7、m5.0 mm ；流动相：乙腈-0.05 mol.L-1磷酸二氢铵(3565)；流速1.0 ml.min-1；柱温30；UV 288 nm检 测。1.3研究对象健康男性志愿受试者8名，平均年龄为(29.23.1)岁，体重(61.32.2) kg。全部受试者经 询问病史及心电、肝肾功能等检查均为正常。8名受试者均无烟酒嗜好，试验前14 d及试 验期间内未用任何药物。1.4给药及采样本试验采用两制剂随机交叉试验设计。8名健康受试者以自身为对照，随机交叉，分别服用 被试制剂和对照制剂。服用被试制剂和对照制剂的间隔周期为一周。8名受试者于试验前1 d吃清淡晚餐后禁食，试验日晨每人空腹服药40 mg。于

8、服药前(0 h)和 服药后1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0，6.0，7.0，8.0，10.0，12.0 h， 取前臂静脉血3 ml，置肝素化离心管中，分离血浆，保存于-20冰箱中冷冻待测。实验期 间，受试者进食统一的清淡餐。1.5血药浓度测定1.5.1血浆样品的处理取0.5 ml血浆样品置于具塞试管 中，加入内标液50 l(8 g.ml-1的奥美拉唑溶液)，20%氨试液200 l，混匀。 再加入甲基叔丁基醚3 ml，震荡提取5 min，离心5 min，吸取有机相于室温下氮气吹干，残 渣用100 l甲醇溶解，进样50 l，记录色谱。1.5.2标准曲线制备取空白血浆0

9、.5 ml，依次加入泮托 拉唑标准系列溶液50 l，使之分别对应血浆浓度为20，50，100，500，1000，2000，4000 ng.ml-1，按“1.5.1”项下操作，以血浆中泮托拉唑浓度为横坐标，以样品与内标 的峰高比为纵坐标，以加权最小二乘法2进行回归计算，得回归方程即为标准曲 线。1.5.3方法的精密度与回收率取含有泮托拉唑低、中、高3个 浓度(分别为50，500，2000 ng.ml-1)的质量控制样本各2个，按“1.5.1”项下操作 ，连续测定3个分析批，并与标准曲线同时进行；计算质量控制样品的测得浓度，与配制浓 度相比，求得本法的精密度与回收率。2结果2.1分析方法确证2.1

10、.1色谱行为在所选用的色谱条件下，空白血浆、空白血 浆加标准品及受试者服药后血浆的色谱见1。其中，色谱峰为内标奥美拉唑，保留时 间为tR5.81 min；色谱峰为泮托拉唑，保留时间为tR7.62 min。1泮托拉唑血浆样品色谱：内标，tR=5.81 min;:泮托拉唑，tR7.62 min2.1.2标准曲线在上述标准曲线制备下，本法的标准曲线方 程为Y710-4X+8.8810-2，r=0.9995。本法的线性范围为204000 n g.ml-1，最低定量浓度即为标准曲线的最低点20 ng.ml-1。2.1.3方法的精密度与回收率在本试验条件下，求得低、中 、高3个浓度(分别为50，500，2

11、000 ng.ml-1)的日内RSD分别为8.9%，7.6%，7. 0%(n=6)；日间RSD分别为5.7%，7.0%，6.9%(n6)。人血浆中泮托拉唑的回收 率分别为93.2%，101.0%，95.3%(n=6)。结果表明，测定血浆中泮托拉唑的分析方法符 合有关规范要求3，可用于药动学试验。2.2药动学研究2.2.1血浆药物浓度经时过程按“1.5.1”项下测定受试者血 浆样品，并以当日的标准曲线计算各时刻样品中泮托拉唑的浓度。8名受试者po被试制 剂和对照制剂后的平均血药浓度-时间曲线见2。2.2.2药动学参数根据血药浓度的数据，采用梯形法计算AUC 0t值，AUC0AUC0t+Ct/。由

12、消除相的末4点 计算t1/2，并用TOPFIT 2.0 药动学软件求得主要药动学参数，结果见表1。28名健康受试者口服被试和对照泮托拉唑制 剂的血药浓度-时间曲线-被试制剂；-对照制剂表18名健康受试者po两种泮托拉唑制剂的 平均药动学参数.s,n=8参数受试制剂对照制剂cmax/g.L-12932.3665.83251.9731.4tmax/h2.90.72.90.6t1/2/h1.80.42.10.4MRT/h4.81.04.70.78名健康受试者po被试制剂及对照制剂后的药时曲线下面积见表2，其平均相对生物利用 度为(92.810.1)%。2.2.3统计分析结果采用1-2置信区间和双单侧

13、t 检验对主要药动学参数进行分析4，结果表明：AUC个体间变异(F)为105.6， 周期间变异(F)为3.87，两种制剂AUC的90%置信区间为84.2%98.5%；cmax 的90%置信区间为81.5%107.9%；tmax间无显著性差异(P0.05)。结 果两制剂生物等效。 3讨论表28名健康受试者po国产泮托拉唑的相对 生物利用度编号AUC 0/g.h.L-1相对生物利用度/%受试制剂对照制剂14529.44750.595.326671.38001.083.434244.63798.6111.7417609.121232.682.9515024.515485.497.0614009.21

14、4089.099.4711467.012765.489.885810.46998.283.09920.710890.192.8s5250.96015.610.1关于泮托拉唑人体药动学和生物利用度的研究，国外已有报道，但比较中国健康受试者po 单剂量国产和进口泮托拉唑肠溶片，评价二种制剂在体内的生物等效性作者尚未见国内有 报道。本试验首先在文献基础上，建立了测定血浆中泮托拉唑血药浓度的HPLC，采用碱化血 浆后，醚提取，大大缩短了分析周期，提高了提取回收率。本研究所得到的主要药动学参数 如cmax，tmax，t1/2与文献cmax(1100310 0 g.L-1),tmax(24 h)，t1/2

15、(0.91.9 h)比较， 结果表明，单剂量po相同剂量泮托拉唑肠溶片，中国受试者较西方受试者血浆中峰值浓 度高，消除半衰期略长。 肇丽梅(沈阳110003中国医科大学第二临床学院临床药学室)菅凌燕(沈阳110003中国医科大学第二临床学院临床药学室)段旭(沈阳110003中国医科大学第二临床学院临床药学室)参考文献1麦美琦，郭澄弘.质子泵抑制剂Lansoprazole和 Pantoprazole的药理与临床.国外医药.合成药、生化药制剂分册，1993，14(5)：279.2钟大放.以加权最小二乘法建立生物分析方法标 准曲线的若干问题.药物分析杂志，1996，16(5)：343.3Shah VP,Midha KK,Dighe S,et al.Analyt ical methods validation:bioavailability bioequivalenc