氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展

1、氨噻肟酸与AE-活性酯合成的研究进展肖海焕 黎振球 宋玉叶 李敬华 黄彩霞（青岛科技大学化工学院 青岛 266042）摘要：综述生产氨噻肟酸的几种方法，并对各种方法的特点、存在的问题进行了分析，提出部分步骤采用超临界CO2作为反应体系。总结了工业上用氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑生产AE-活性酯的方法，提出用氨噻肟酸直接与硫醇基苯并噻唑合成AE-活性酯的方法，并从理论上研究其可行性，阐述了用氨噻肟酸直接与硫醇基苯并噻唑合成AE-活性酯的指导性意义。关键词：AE-活性酯；氨噻肟酸；二硫化二苯并噻唑；硫醇基苯并噻唑中图分类号TQ465 文献标识码：A 文章编号REVIEW OF RESERCH PRO

2、GRESS IN SYNTHESIS OF AMAA AND MAEMXIAO Hai-huan, LI Zhen-qiu, SONG Yu-ye, LI Jing-hua, HUANG Cai-xia(College of Chemical Engineering of Qingdao University of Science and Technology Qingdao 2640042)Abstract：The previously known production processes of 2-Methoxylimino-2-(2-aminothiazolyl)-4-acetic ac

3、id were reviewed, and characteristics and problems of each method were analyzed. Supercritical carbon dioxide was introduced as reaction system in some steps in basis of the analysis. Compared with the known production processes of 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid thiobenzothiazole

4、ester by using 2-Methoxylimino-2-(2-aminothiazolyl)-4-acetic acid and Dibenzothazole disulfide, the method that directly using 2-Methoxylimino-2-(2-aminothiazolyl)-4-acetic acid and 2-Benzothiazolethiol to synthesize 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid thiobenzothiazole ester was put f

5、orward. The feasibility was studied theoretically, and the guiding significance of the new method was expounded.Key words：2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid thiobenzothiazole ester; 2-Methoxylimino-2-(2-aminothiazolyl)-4-acetic acid; dibenzothazole disulfide，2-Benzothiazolethiol氨噻肟酸是一

6、种重要的附加值高的医药中间体，主要用于合成高效抗生素类药物第三代头孢菌素先锋霉素，是合成AE-活性酯1的主要原料之一。使用氨噻肟酸的头孢类药物的主要品种有头孢匹罗、头孢哌酮2、头孢噻呋钠3、头孢泊肟酸4、头孢三嗪、头孢地嗪等，且还有许多新品种不断被开发应用。氨噻肟酸主要与二硫化二苯并噻唑在缩水剂三苯基膦、催化剂三乙胺存在下进行缩合反应生产AE-活性酯，然后合成头孢菌素。头孢菌素抗生素属于内酰胺类抗生素，国外早已研究报道5，具有抗菌谱广、杀菌作用强，对人体毒性低、过敏反应少、药效持久等特点6-7。与传统的抗菌药青霉素相比，具有较大的优势。AE-活性酯是一种头孢类抗生素药物的中间体，是生产头孢三嗪

7、、头孢噻肟钠等药品的原料。由于头孢类抗生素具有高效低毒、抗菌谱广的特点，所以近几年发展很快。产品除供国内使用外，大部分出口，是具有发展前景的高附加值的医药中间体之一。1 氨噻肟酸合成路线氨噻肟酸化学名称为2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸或2-氨基噻唑-4-甲基异肟酸，英文名为2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acid，结构式为：目前国内生产氨噻肟酸技术已经日趋完善，大多数属于传统的生产工艺，多是单步法生产。如何对反应实施监控，利用液氯代替溴降低生产成本，阻止二聚体的生成等是传统工艺所面临的问题8。该法还存在着反应收率低、成本

8、高、反应体积大、中间产物量不宜确定、有机溶剂用量大、反应周期长等缺点。因此改进工艺，提高反应收率，降低成本是目前厂家急需解决的问题。 国内外生产氨噻肟酸的方法有: 乙酰乙酸乙酯单步法、乙酰乙酸甲酯法、4-氯乙酰乙酸酯法和乙酰乙酸乙酯一锅煮法4种，目前国内主要采用乙酰乙酸乙酯单步法生产。11 乙酰乙酸乙酯单步法9-16本法以乙酰乙酸乙酯为原料，经过肟化、甲基化、卤化、环合和水解五步反应合成氨噻肟酸。该工艺较为成熟，属于单步法反应。但其每一步需用大量溶剂，后处理相对复杂。111 肟化反应配方量的乙酰乙酸乙酯、亚硝酸钠和稀硫酸在58下搅拌反应，制得2-羟肟乙酰乙酸乙酯，反应式如下：粗品提纯用乙酸乙酯

9、萃取，饱和食盐水洗涤，再用碳酸钾洗涤。也可用碳酸钠代替碳酸钾。112 甲基化反应在制得的2-羟肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，搅拌下反应，然后用乙酸乙酯抽提，酯层水洗，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，加入氯仿结晶，正己烷重结晶，得2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯。其反应式如下：甲基化反应是制得氨噻肟酸的重要步骤，提出使用复合溶剂法，在反应容器中加入CO2，改变压力和温度使CO2达到超临界状态。超临界CO2在超临界流体色谱、超临界流体萃取、超临界抗溶剂沉析技术、制备药物外壳等方面均有应用，CO2的超临界状态为：临界温度31 ,临界压力7390kPa。在超临界流体的相图中,其相行为对温度和压力都极为敏感，

10、因此在后处理过程中，可通过控制压力或温度的变化实现相的分离。另外，可加入改性剂（如甲醇）对临界压力或临界温度作稍微的改变17-20，以实现其利用的目的。使用CO2作为反应体系具有无毒、无污染等优点，可减少有机溶剂的用量，后处理过程简单，对后续反应无影响，因此具有较好的前景。1.1.3 溴（氯）化反应2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯用溴进行溴化或用硫酰氯进行氯化得到4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，反应式如下：溴素有剧毒，此步反应是危险性较大的一步，而溴素造价高，是成本居高不下的原因。傅德才等21曾研究加入双氧水减少溴的用量，防止溴化氢的溢出，进一步进行环合反应的实验, 结果并不影响环合物的收率和

11、含量, 达到了减少污染, 降低成本的目的。另外，用液氯代替溴素可降低成本，但氯化物在环合时收率较低。 环合反应由上步粗品4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与硫脲反应，反应完毕后用碳酸钠调节PH值，析出沉淀，抽滤、洗涤、干燥制得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯，反应式如下：1.1.5 水解反应2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸乙酯先用氢氧化钠进行皂化，再用醋酸中和得到最终产品氨噻肟酸，反应式如下：12 乙酰乙酸甲酯法由乙酰乙酸甲酯与亚硝酸钠发生肟化反应制得的2-羟肟乙酰乙酸甲酯，2-羟肟乙酰乙酸甲酯与硫酸二甲酯反应制得2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯，上述产物与溴素或硫

12、酰氯制得4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯，4-溴（氯）-2-甲氧亚胺乙酰乙酸甲酯与硫脲反应环合制得2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸甲酯，所得产物用氢氧化钠进行皂化，再用盐酸中和得到氨噻肟酸，分为肟化、甲基化、溴化、环合、水解五步，流程如下：13 4-氯乙酰乙酸酯法22该法由4-氯乙酰乙酸甲酯（或乙酯）为原料，与亚硝酸钠肟化得到4-氯-2-羟肟乙酰乙酸甲酯（或乙酯），上述产物与硫酸二甲酯反应制得4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯，4-氯-2-甲氧亚胺乙酰甲酯与硫脲反应环合而得到2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-4-甲氧亚胺乙酸甲酯（或乙酯），然后在碱性条件下进行皂化，再用盐酸中和得

13、氨酸肟酸。反应式如下:肟化：甲基化：环合：水解:14 乙酰乙酸乙酯一锅煮法23一锅煮法制备氨噻肟酸，在单元操作内完成溴化、肟化环合、甲基化、水解步骤，效率达70%反应过程如下：此法若能成功用于工业生产，则会大幅度的降低生产成本，但此法尚未成熟，且现在厂家大多采用传统方法生产，因此将其应用于生产实践将面临巨大的压力。2 原料二硫化二苯并噻唑的制备由硫醇基苯并噻唑用次氯酸钠、双氧水、氯气等氧化而制得。以次氯酸钠为例，反应式如下：3 AE-活性酯的合成AE-活性酯的生产大多采用传统制备方法氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑缩合反应，作者提出用氨噻肟酸直接与硫醇基苯并噻唑合成氨噻肟酸，从而省去了用硫醇基苯并噻

14、唑合成二硫化二苯并噻唑的步骤。3.1传统制备AE-活性酯方法传统制备AE-活性酯方法是以三苯基膦为脱水剂，在98%99%的氨噻肟酸与精制后的二硫化二苯并噻唑在催化剂三乙胺存在下进行缩合反应，反应式如下： 三苯基膦造价高，使得AE-活性酯的成本居高不下，因此有人研发出以价格较低的缩水剂代替价格昂贵的三苯基膦，可使AE-活性酯的价格大幅度下降。但未见有产业化报道。 32改进的制备方法本合成工艺是在综合文献方法24-29的基础上，总结出直接用氨噻肟酸和M为原料，生产AE-活性酯的方法。从理论上讲，传统制法中二硫化二苯并噻唑分子的一部分基团有效，另一部分转化为产物，以M的形式存在，有效基团的效率为50

15、%。直接使用氨噻肟酸和硫醇基苯并噻唑反应制备AE-活性酯，从结构式看，有效基团的效率达到了100%，其它产物仅为水，且反应后处理简单。反应式如下：此方法可省去由硫醇基苯并噻唑制备二硫化二苯并噻唑的过程，简化了工艺流程，降低了成本，但需摸索反应条件，选出合适的催化剂，确定最佳工业条件进行验证，以及在工业生产中的可行性。4结束语氨噻肟酸和AE-活性酯是一系列产品，在单步法生产氨噻肟酸过程中，实施反应监控，控制原料比例，提高氨噻肟酸反应收率，用氯代替造价高的溴等都是研究的热点；改进生产方法，研发复合溶剂，用超临界CO2作为反应体系，减少有机溶剂的使用，增加氨噻肟酸的反应活性，提高反应收率，降低成本也

16、是研究的方向。在生产AE-活性酯过程中，积极开发下游新产品，研发低造价的缩水剂，探索用氨噻肟酸和硫醇基苯并噻唑合成AE-活性酯，此法可省去由硫醇基苯并噻唑制备二硫化二苯并噻唑的过程，具有较好的前景。参考文献1Zhou, Hong-juan ,et al .Synthesis of 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetic acid 2-benzothiazolyl thioester .Huaxue Shijie, 43(12), 647-649 (Chinese) 2002 Shanghaishi Huaxue Huagong Xueh

17、ui.2Chen, Xiao-ping; Gong, Shao-gang et al . Synthesis of some new-style cephalosporin and their intermediate. 34(2), 79-81 (Chinese) 2005 Yingyong Huagong Zazhishe.3Cao, Yujian; Yang, Mei et al . Preparation of Ceftiofur sodium salt. 28(11), 645-646 (Chinese) 2003, Zhongguo Kangshengsu Zazhishe.4Ku

18、mar, Kyatendra; Arora.et al, Improved preparation of cefpodoxime acid.Indian IN 189315 A 8 Feb 2003, 13 pp. (English). (India).5 Waker Durckheimer,Jurgen BlumbochRecent Development in the Field of-Lactam AntibioticsJAngew Chem lnt Ed Eng1，1985，24：180-2026李军.氨噻肟酸的生产与市场J.医药化工.2004, 6：29-357傅德才.头孢菌素类抗生

19、素与氨噻肟乙酸J.河北化工，1997(1)：52-558王荣耕. 氨噻肟酸与AE-活性酯J .精细与专用化学品,2001 , (10) :18-19.9苏为科，和潮洪.医药中间体制备方法 第一册，抗菌药中间体（一）M，化学工业出版社，2001.358-364.10朱宝泉，李安良，杨兴中等.新编药物合成手册，上卷M，化学工业出版社，2003.382-383.11李从宝，赵美发. 氨噻肟酸的生产和应用上 J .化工科技场,2002(10) .15-1612王之德. 氨噻肟酸的用途和制法J .四川化工,1995 ,(1) :45-4713朱赛芬,严招春. 氨噻肟酸生产技术与应用J .化工生产与技术，

20、2001，8(5)：39-4114张小林,梁兵,全水清,等. 氨噻肟酸及其衍生物合成新工艺的研究J .南昌大学学报,2000 ,22(3) :93-96.15刘静,杨锋，鹿锋等. 氨噻肟酸乙酯的生产工艺改进J,青岛科技大学学报，2003(24).412-41416刘志平，金惠明，周振国. 去甲氨噻肟酸乙酯生产新工艺的研究J.上海化工，1998.22(3)：22-2617任轶锴,孙永利,贾绍义.超临界技术的研究和应用进展J.天津化工，2003,17(3)：15-1718丁一刚,霍旭明 .超临界流体的技术与应用J.医药工程设计杂志，2003.17(3)1：14-1719李湘南.超临界流体技术在制药

21、工业中的应用J.适用技术， 2002(10).24-2620金秀丽，王淑清，吕红岩. 超临界流体技术在医药工业中的应用J. 齐齐哈尔医学院学报，2002，3(6)：689-69021 傅德才，周鸿娟. 氨噻肟乙酸生产过程中溴代反应的研究J.化学世界，1994-2006(4):185-18622Huwiler ATenud LProduction of 2-(2-aminothiazole-4-ly)-2-(syn)-methoxyiminoacetic esterP.US：4503234 1987-03-24.23 葛洪玉，张静，方志杰. 氨噻肟酸的生产及工艺评析J.技术与装备，2005，33(1)47-5024 Ochiai M ，Morimoto A，matsushita Y，et a1Synthesis and structure-activity relationships of 7-2-(2-aminothiazol-4-y1)acetamidocephalosporin derivations，Synthesis of 2-(2-aminothazol-4-y1)-2-methoxyimino