一、羟喜树碱立项依据

1、羟喜树碱分散片简介一、 一般情况1 项目名称：羟喜树碱分散片 2 剂型及规格：分散片，规格为5mg/片3 适应症：抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、膀胱癌、直肠癌、食道癌、肺癌、乳腺癌、头颈部癌、白血病等恶性肿瘤均有疗效。4 注册类别：化学药注册分类2 二、立项目的及依据喜树碱类化合物是目前唯一用于临床的拓扑异构酶抑制剂，被认为是继紫杉醇之后的第二个由植物衍生的重要的抗癌药。1979年，我国率先将羟喜树碱用于临床；1985年，羟喜树碱选择性抑制DNA拓扑异构酶的新的抗癌作用机理被发现；1994年，日本首先上市了“伊立替康”（7乙基10羟喜树碱）；1996年，美国FDA批准“拓扑替康”（9二甲氨甲基

2、10羟喜树碱）上市。据估计，2001年喜树碱及其衍生物类抗癌药的总销售已超过10亿美元。可见，喜树碱及其衍生物已成为临床使用的抗肿瘤药物的重要组成部分。羟喜树碱是所有各种天然存在或合成的喜树碱类似物中活性最高的化合物，研究证实其对拓扑异构酶的抑制作用不仅强于喜树碱，而且强于拓扑替康（toputecan）。20多年来，其疗效得到了充分的肯定和验证。由于因为知识产权的原因，国外制药厂商对天然提取物的羟喜树碱并非重点开发，而是把精力放在喜树碱母核的结构改造上。但我国在资源上得天独厚的优势和原料合成来源已经完全能够满足我国目前的临床需要，因此对羟喜树碱进行深度开发研究更有意义。羟喜树碱是水不溶、脂难溶

3、性的药物，目前国内以羟喜树碱钠盐注射液用于临床。但根据近10多年来的喜树碱类似物的构效关系研究，表明喜树碱 E环上的羟基内酯环系统是该类化合物抗肿瘤活性的必需基团。而我国70年代开发的羟喜树碱注射剂，通过羟喜树碱与NaOH作用形成了钠盐助溶，其内酯环被打开，活性下降，影响疗效。同时静注可能带来感染、血栓形成及药物外渗造成组织坏死的危险。因此研究开发E环未被打开的生物利用度高的羟喜树碱口服制剂具有重要意义。注射途径给药必须在医院中，在医师的监护下进行，而口服方式提高了给药的灵活性，适合喜树碱这类需长期用药的化疗药物，也利于早晚、隔日给药等各种化疗方案的实施。口服方式减轻了病人注射给药的痛苦和不便

4、，提高病人生活质量，对恢复期及出院病人的治疗也很方便，病人出院后仍可继续治疗，从而缩短住院周期，病人家属也可恢复正常工作与生活，降低治疗费用。我们通过固体分散技术提高了羟喜树碱在体外的溶出度，解决了其在水中不溶而难以吸收的问题；同时采用的分散片剂型为国家级药物制剂新产品开发指南推荐开发的剂型，分散片的制备工艺同普通片剂，不需特殊生产条件，投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液或溶液，适合于难溶性药物，以便提高生物利用度。分散片特别适合老年或吞咽困难的癌症病人服用，而且服用分散后的羟喜树碱可避免局部浓度过高，减小对胃肠道粘膜的刺激性，有利于减轻羟喜树碱的恶心、呕吐等不良反应。三、国内外有关该产品的研

5、究现状及生产使用情况羟喜树碱是从我国特有的洪桐科乔木喜树种子中分离提取的一种有抗癌作用的微量生物碱，于1969年提取分离得到。化学结构如下： C20H16N2O5 分子量363.47我国于1968年开始对喜树的抗肿瘤有效成分进行系统研究， 1979年，正式批准了羟喜树碱及制剂羟喜树碱注射液。虽然我国率先将羟喜树碱用于临床，但临床有效性曾一度受到质疑。直到1985年美国约翰霍普金斯大学的Hisang等发现了羟喜树碱独特的作用机理羟喜树碱的作用靶点是拓扑异构酶I，即通过嵌合有选择性的抑制DNA拓扑异构酶I，干扰癌细胞DNA的复制。这一重大发现引起国外学者极大关注，使得喜树碱类药物的开发成为世界性的

6、热门课题。美国、英国、日本、加拿大等国先后合成了数百个衍生物进行筛选。1994年，伊立替康(Irinotecan)在日本上市，1996年5月盐酸拓扑替康(topotecan hydroxychloride)在美国上市。这两个化合物均为羟喜树碱同型物，随后此两药在世界各国陆续应用于临床，并逐渐成为治疗大肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等肿瘤的主要药物。结构类似的其他拓扑异构酶I抑制剂如9氨基喜树碱、鲁比替康（Rubitecan）等药也正在进行临床研究。1997年，美国学者对羟喜树碱的研究结果表明羟喜树碱比喜树碱和拓扑替康（Topotecan）的抗癌活性更强。目前基本认定羟喜树碱是一临床有效的抗癌药物；

7、有效瘤谱大致包括胃肠道癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌（肝动脉灌注）、膀胱癌（表浅膀胱癌，膀胱内保留灌注）、非小细胞肺癌等。不良反应方面，骨髓毒性及腹泻低于伊立替康（Irinotecan） 和拓扑替康(Topotecan)。四、项目特点1、采用原形药物保留E环结构，活性更高。2、采用固体分散技术提高生物利用度，确保疗效。3、采用分散片提高适应性，方便患者。详细比较如下：羟喜树碱注射剂羟喜树碱分散片1带来感染、血栓形成及药物外渗造成组织坏死的危险。口服给药方便灵活，也利于早晚、隔日给药等各种化疗方案的实施。2不方便，病人痛苦，不适合喜树碱这类需长期用药的药物。口服给药，减轻病人痛苦和不便，生活质量高。3静注对血管刺激性大，会形成静脉炎等。分散后服用，适合老年或吞咽困难的癌症患者，同时减小了对胃肠道粘膜刺激性。4注射剂通过用NaOH增溶，内酯环被打开，活性下降。通过固体分散技术和制剂处方工艺，解决水溶性问题，使原型直接发挥作用。5要在医生监护下实施治疗，须长期住院。对恢复期及出院病人的治疗很方便，出院也可用药，降低治疗费用。五、项目进展本项目于2003年11月获得临床批件。该品种为独家品种，本项目已经申请制剂工艺专利。六、合作转让1 转让内容：临床批件，全部试验及文献资料，相关知识产权，大生产技术指导和支持