心脏营养素-1的心脏作用及其信号转导途径

1、心脏营养素-1的心脏作用及其信号转导途径心脏营养素-1（Cardiotrophin-1，CT-1)是Pennica等11995年利用心脏发育的胚胎干细胞模型首先克隆出来的一种促心肌肥大的细胞因子。随后，大量的研究发现CT-1参与机体多种生物学过程，并在生理病理过程中起重要作用，例如保护肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-）所致的疾病2、参与肝细胞代谢的调节和免疫反应3，4、促进神经元的存活5，6、对血液和肝脏以及神经系统有生长和分化作用7等等。近年来，CT-1作为心肌肥大、心衰和心肌重构的主要细胞因子8之一被广泛的研究。本文仅就CT-1的心脏作用及其信号转导通路作

2、简要的综述。1 CT-1的分子结构及其基因表达CT-1属于白介素-6(Interleukin-6，IL-6)/IL-10/IL-11/IL-12/睫状神经营养因子（Ciliary neurotrophic factor,CNTF）/抑瘤素M（Oncostatin M，OSM）/白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor，LIF）/红细胞生成素（Erythropoietin，Epo）/粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）/生长素（Growth hormone，GH）/催乳素（Prolactin）/干

3、扰素、（Interferon、，INF、）/瘦素（Leptin）等细胞因子的家族成员9。虽然该家族成员缺乏类似的氨基酸序列，但是它们都具有4个螺旋束，并且都通过gp130同源二聚体或gp130/LIF受体（LIF Receptor，LIFR）异源二聚体的形成进行信号传递。CT-1 cDNA 全长约1.4kb，其5-端有650bp的片段，为富含G+C区，内含开放阅读框架，可编码203个氨基酸、分子量为21.5 KD的蛋白质； 3末端非翻译区有一个约150bp的小鼠B1重复序列，末端Poly A序列，其前面有两个AATAAAA多聚腺苷酸加尾信号。所编码的蛋白质含一个半胱氨酸残基和一个潜在的N端糖基

4、化位点，无N端疏水氨基酸序列1。Funamoto 等10报道，老鼠CT-1基因长度为5.4 kb，有3个外显子和2个内含子，外显子1、2、3的核苷酸序列与人的同源性分别为96%, 84% and 81% 。人类CT-1基因也已被克隆，编码蛋白由201个氨基酸组成，与含有203个氨基酸残基组成的小鼠和大鼠CT-1有79%同源 11。人CT-1编码区由3个6-7kb的外显子组成。荧光原位杂交和体细胞杂交结果显示，人的CT-1基因位于第16号染色体p11.1p11.2之间，并且与IL-6细胞因子的其它成员无关。人CT-1的mRNA长约1.7kb，在心脏、骨骼肌、前列腺和卵巢中有较高水平的表达；而在肺

5、、胰腺、胸腺、睾丸和小肠中则较低；在脑、胎盘、肝脏、脾、结肠或外周血白细胞中几乎没有表达12。CT-1基因外显子1的5 ' 侧翼区约为1.1kb，含有几种潜在的顺式-肌纤蛋白元件，但增强子不含有TATA样元件，提示人CT-1有多个转录启动位点。启动子在-484位上有一个与GATA因子结合的位点，GATA结合蛋白是一组在结构上调控各种细胞基因表达和分化的转录因子。DNA结合蛋白的家族成员可识别GATA元件（motif）同源序列，该序列在许多基因启动子中是重要的顺式元件。提示GATA可能对心肌的分化和其它功能（如肌钙蛋白C，心脏-肌球蛋白重链和脑钠素的表达等）具有重要的调节作用。CT-1最

6、早出现在血管组织中，随着胚胎发育，开始在中枢和周围神经系统中表达，但以心肌表达为最强。胚胎晚期，在心脏、骨骼肌、肝脏和神经节等多种已分化组织中有CT-1表达，心脏的成纤维细胞中也可表达CT-1。用携带编码203个氨基酸残基开放阅读框架的重组质粒转染人293细胞，在介质中可检测到CT-1的表达，表明CT-1可作为分泌蛋白，以非经典途径分泌出细胞1。最近，Asai 等13用家兔抗血清识别人CT-1的N末端以及用重组的CT-1作为定标检测人血浆中CT-1的放射免疫活性，发现健康志愿者血浆CT-1的放射免疫活性为571±75 fmol/ml，主动脉和冠状窦处的血浆CT-1浓度明显升高，结果表

7、明基础状态下心脏分泌的CT-1通过冠状窦进入外周血液循环。因此，放射免疫活性测定CT-1已成为临床研究CT-1的重要手段。2 CT-1的心脏作用2.1 CT-1的心肌肥大作用 压力或容量超负荷引起一系列的细胞和分子事件，导致适应性心肌肥大反应,是维持正常心脏功能的重要反应。心肌肥大的特征是心肌细胞体积增大，蛋白合成增多，而细胞数目不变；以成纤维细胞为主的非心肌细胞则增殖，细胞外基质增多；激活一些编码转录因子的即时早反应基因如c-fos，c-jun和Erg-1等；一些胎儿基因重新表达，如心房钠尿因子（atrial natriuretic factor ，ANF）基因，-肌球蛋白重链（-MHC）基

8、因，骨骼肌-肌纤蛋白基因等。上述这些改变导致心肌肥大过程看成是心衰发生的始动步骤，最后导致心衰，其预后甚差14。CT-1诱导多种即时早期基因表达，包括c-fos、c-myc、c-jun、jun-B和tis-11等等。CT-1对小鼠胚胎和新生的心肌细胞DNA合成有促进作用，以胚胎的心肌细胞更为明显，但对心脏的成纤维细胞无明显作用。提示CT-1可能成为诱导心肌细胞肥大的主要因子。CT-1具有很强的诱导心肌肥大的作用，用不同的细胞因子刺激体外培养的心肌细胞结果显示，与IL-6家族其它成员的心肌肥大诱导作用相比，其强弱顺序为小鼠CT-1>小鼠LIF>人IL-11>人OSM>小鼠

9、CNTF或小鼠IL-61。Talwar等15报道，二尖瓣或/和三尖瓣、主动脉瓣病变所致的心肌肥大病人，血浆中CT-1放射免疫活性明显增高，提示CT-1分泌增高可能是导致心室舒张功能受损进而引起收缩功能损害的主要原因，血浆CT-1水平可用作监控瓣膜回流受阻而发展为心肌肥大的重要指标。许多生长因子，如-肾上腺素能激动剂，内皮素-1（ET-1）和血管紧张素等，通过G-蛋白偶联受体促进离体的心肌肥大反应。依赖G-蛋白通路的激活会使心肌细胞体积均匀增大，细胞宽度和长度增加，新的肌原纤维平行聚集。在转基因小鼠动物模型中发现ras蛋白的过度表达可导致向心性心肌肥大，提示依赖G-蛋白和ras通路激活是压力超负

10、荷心肌肥大的主要形式。然而，CT-1可能不作为压力超负荷心肌肥大的主要刺激因子，因为CT-1诱导心肌肥大反应的形态学特征主要表现为：细胞长度增加，宽度无明显变化；肌原纤维以肌小节的方式聚集，并以串联形式排列，但肌小节长度无明显改变，表明CT-1引起的细胞变长与新的肌小节形成有关。CT-1通过gp130途径诱导容量超负荷的心肌肥大。Kuwahara等研究发现，CT-1使心肌细胞培养液的脑钠素（Brain natriuretic peptide，BNP）浓度明显增加，但ANP增加不明显，用内皮素-1 （Endothelin-1 ，ET-1）刺激心肌细胞，则ANP与BNP浓度比值无明显变化16 ，进

11、一步表明CT-1所致的心肌肥大与ET-1等通过G-蛋白耦联生长因子所致心肌肥大的表型不同，CT-1可能是容量超负荷心肌肥大的主要刺激因子。Talwar等8对15例患有心衰和左心室收缩功能紊乱病人的血浆进行检测，发现他们的CT-1水平明显高于对照组，并与疾病的严重程度有明显的关系，提示CT-1是促进心肌肥大的主要细胞因子。2.2 CT-1的心肌保护和抗凋亡作用近年来的研究表明CT-1对缺血预处理心肌具有明显的保护作用。Ghosh等 17报道，将CT-1长期（24h）暴露于缺氧复氧的心肌可明显减轻缺氧复氧对心肌细胞的损伤作用，但是，短期（2h）暴露则对上述作用无明显影响。关于CT-1的心肌细胞保护

12、机制有待进一步研究。心肌细胞存活对维持心脏的正常功能以及心脏的发育起关键性作用。与骨骼肌相比，心肌不含有卫星细胞，不可逆的心脏损伤导致不可逆的疤痕形成，最终降低整个心脏功能。在对机械刺激和血流动力学应激反应中，成年心肌激活以心肌细胞体积增大而不伴有心肌数量增加为特征的适应性肥大反应。然而，在长期暴露于高血压或其他形式的血流动力学刺激中，心肌肥大的独立形式可能被表现出来。心脏扩大常伴有纤维化、疤痕形成和整个存活的心肌细胞的缺失。由于心脏扩大和心肌退化的结果，心肌最终发展为不可逆的功能丧失，接着发生心衰。正因为这样，鉴定参与心肌肥大、功能障碍和心肌细胞存活的信息通路对最终阐明心衰的分子基础是极其重

13、要的。CT-1可提高胚胎或新生心肌细胞的存活能力，可以抑制或延缓心肌细胞凋亡的发生。Sheng等18实验发现CT-1具有促进胚胎和新生大鼠心室肌细胞的能力，CT-1和LIF共同作用于同一受体以促进新生心肌的存活，但IL-6另一成员CNTF则没有此作用，提示CT-1在心室生长和形态学形成中通过自分泌促进细胞存活和未成熟心肌细胞的分化。基因敲除（gene knock out）糖蛋白130(glycoprotein130，gp130）的小鼠，胚胎期出现心肌细胞凋亡、心室壁变薄，甚至导致胚胎死亡，说明CT-1抗凋亡作用很可能是通过依赖gp130信号途径。众所周知，细胞因子与急性冠脉综合征和慢性心力衰竭

14、有密切的关系，这两种疾病与心肌细胞的丢失有关。前炎症细胞因子（如TNF-）在心衰中血清浓度明显增加，并与Fas-配体结合而引起心肌细胞凋亡，IL-1、IL-2和干扰素可诱导心肌细胞产生TNF。辅助2型T淋巴细胞分泌的抗炎细胞因子（如IL-10，IL-4，IL-13等）可抑制上述前炎症细胞因子的生成，从而提高心脏功能和抑制心肌细胞的凋亡。由心肌细胞产生的CT-1，与抗炎细胞因子一样，在离体实验中可抑制细胞因子诱导的心肌细胞凋亡19。Yellon 等的实验证实了CT-1可抑制再灌损伤所致的细胞凋亡20。上述的研究有助于防止心肌细胞丢失，尤其是对研究抑制细胞因子诱导细胞凋亡的药物方面具有重要的生理和

15、药理意义。2.3 CT-1对血压和心率的影响最近，Hamanaka等21报道，静脉内注射4-100g/kg 的CT-1可使血压呈剂量依赖性降低，并反射性地使心率加快，但心输出量无明显变化；采用Northern blot 和逆转录聚合酶链反应（reverse transcription-polymerase chain reaction，RTPCR）技术发现，CT-1可增加肺和主动脉诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS) 的表达，但在心脏或肝脏不表达，iNOS抑制剂氨基胍可阻断上述效应；CT-1增加ANP和BNP的表达。以上结果表明，CT-

16、1的降压作用是通过依赖一氧化氮（nitric oxide，NO）机制实现的，可能有ANP和BNP参与调节。Jin等22也有类似的报道，大鼠静脉内注射CT-1可引起剂量依赖性的平均动脉血压降低，心率加快。CT-1（100g/kg）显著升高心输出量和心率，同时平均动脉压和体循环血管阻力下降，但每搏出量无明显改变，提示CT-1引起的心输出量增加是继发于心率升高的结果。在CT-1处理组和对照组中，左心室内压最大速率（dp/dt）没有明显差异，提示CT-1不参与介导心室收缩性。静脉给予NOS抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲基酯（N omega-nitro-L-arginine methyl ester，L-

17、NAME）预处理，显著增高CT-1降低血压和增加心率的效应，表明NO在介导CT-1的血液动力学效应方面起重要作用。3 CT-1的信号转导途径3.1 gp130 IL-6、IL-11、OSM、CNTF、LIF等细胞因子具有某些类似的生物学功能，如诱导髓样细胞系的增殖和分化，诱导APP的合成和分泌等。这种功能上的重叠性与上述细胞因子受体共用一个信号转导分子gp130有关。gp130属于细胞因子家族成员的受体，是IL-6相关细胞因子信号转导共同受体的亚单位，为一型膜蛋白分子。CT-1为IL-6家族成员，其信号转导也可能与gp130有关23 。实验研究证实，LIFR在心肌细胞内的gp130相关信号传递

18、系统中具有重要作用，因为心肌细胞存在LIFR，LIF的刺激可引起心肌细胞肥大和gp130的酪氨酸磷酸化。用CT-1作用于心肌细胞后，能迅速诱导gp130与LIF-R的酪氨酸磷酸化反应，表明CT-1也是通过gp130和LIFR异源二聚体将信息转导到细胞内，受体酪氨酸磷酸化是CT-1信号级联反应的第一步。用CT-1刺激的心肌细胞诱导c-fos原癌基因的表达可完全被抗gp130单克隆抗体所抑制，LIFR拮抗剂也可完全阻断CT-1诱导c-fos原癌基因的表达，进一步说明CT-1受体包含gp130和LIFR。gp130不直接与配体结合，但参与构成受体的高亲和力细胞因子结合位点24，并将膜受体配体结合的信

19、号转化为细胞内一系列的蛋白质的磷酸化过程，将信号传入核内，导致相应生物学效应。最近，Aoyama等25用RTPCR技术检测了CT-1 和gp130的 mRNA水平以及用Western blot 技术检测了CT-1 和gp130 的蛋白水平，发现心肌梗塞大鼠模型室间隔和右心室的CT-1以及gp130 mRNA和蛋白水平明显高于假手术组大鼠，同时CT-1和gp130的免疫反应活性在心肌梗塞7天后明显升高。以上结果表明，CT-1 在心肌梗塞后的心室重构中具有重要的作用，而gp130可能是CT-1信号通路的主要介导物。应用交联实验发现CT-1通过增加过量的非标记的LIF而展示出gp80亚单位,提示gp

20、80可能涉及到LIF受体的结构。用 DA1.a LIF敏感细胞株进行实验发现CT-1 与 LIF受体结合的低亲和力结合常数为 kd > 5pm，高亲和力结合常数为kd=4050pm.。但是尚未观察到CT-1R在DA1.a细胞表面的表达。提示gp80亚单位可能不需要高亲和力的LIFR，并且gp80成分可能有一个对CT-1敏感和专一性的链26,CT-1结合实验揭示了高亲和力和低亲和力的结合位点。自从gp190作为CT-1启动的主要成分以来，人们假设每一受体成分的表达水平可能影响细胞表面CT-1的亲和力，CT-1对Sk-N-MC细胞株的交联实验使人们对第三类关于80 kda的表面分子物质的认识

21、，在有配体存在时，CT-1R可能与抗体一起共同促进gp130或gp190,与CNTFR的报告结果相一致。Robledo等4发现CT-1可作用于细胞膜表面的三种受体复合物（即gp130信号转导蛋白、LIFR和gp80），从而激活gp130和LIFR，使其这些成分的酪氨酸磷酸化。在心肌细胞，CT-1 与CT-1膜受体结合后，激活gp130，形成gp130和gp190或LIFR的受体复合物，并连续触发激活JAK-STAT径路和MAPK信号途径16。3.2 JAK-STAT信号转导途径JAK，即Janus kinase or just another kinase（两面神激酶）,为胞浆非受体酪氨酸蛋白

22、激酶（PTK），已知的JAK的同型异构体有JAK1，JAK2，JAK3，TYK2和hopscotch。该家族成员有7个同源区（JAK homology 17 domain，JH17），其中JH1区为激酶区，JH2区为伪激酶区。JAK内无Src同源区2（Src homology 2 domain ，SH2），也不具备SH3结构域，因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活，故称之为Janus罗马神话中各有一张脸的门神。STAT，亦称为信号转导和转录激活因子（signal transducer and activators of tran

23、scription），共有6种STAT同型异构体，即STAT 16。STAT具有一个DNA结合结构域，一个SH2和一个SH3结构域，可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后，发生聚合成为活化的转录激活因子形式，进入胞核内与靶基因结合，促进其转录。STAT以其SH2结构域与受体分子胞浆区磷酸化相结合，为JAK激酶所磷酸化和活化。活化的STAT2和STAT3形成二聚体，进一步结合p48形成ISGF3复合物（interferon stimulated growth complex 3 ），此蛋白移至细胞膜，结合特异的DNA，刺激原癌基因如c-fos，c-myc等转录，促进细胞生长和增

24、殖27。Fukuzawa 等28也有类似的报道，CT-1增加心肌细胞血管紧张素原表达是通过激活STAT3实现的，CT-1使STAT3酪氨酸磷酸化和结合到血管紧张素原基因启动子St区域可被JAK2抑制剂AG490所阻断，而血管紧张素II I型受体拮抗剂科素亚（losartan洛沙坦）明显增加CT-1诱导的新生大鼠心肌细胞肥大。以上结果表明血管紧张素原上调和血管紧张素 II 产生对CT-1诱导的心肌细胞肥大反应具有重要作用,并提示G-蛋白耦联受体和细胞因子受体两者之间可能存在着相互作用。（）（）APPPIAS3APP mRNACT-1gp130/LIFRJAK1/JAK2/TYK2STAT1/3细

25、胞核DNA序列SOCS mRNASOCS（）图1 CT-1经JAK/STAT通路的信号转导及其负反馈调节机制在CT-1受体后机制的研究中，与IL-6细胞因子家族的其它成员一样，CT-1是通过gp130的同源二聚体或gp130和LIFR的异源二聚体触发下游信号途径，即受体与配体将引起gp130在膜上形成二聚体或多聚体，从而导致JAK家族激酶的酪氨酸磷酸化和激活，进一步激活含有SH2底物的STAT3蛋白，将信号传入细胞内26，29。序列分析发现，CT-1与gp130-gp190结合成转录复合体引起JAK1、JAK2、TYK2激酶的激活。活化的JAK激酶催化gp130胞内部分的酪氨酸磷酸化，以这些磷

26、酸化的酪氨酸为“锚点”，募集各种含特定SH2区的信号分子（如STAT3），使得胞浆内的STAT3分子（含有SH2功能域）结合于gp130的胞内部分并为JAK激酶磷酸化。活化的STAT3分子可形成同源二聚体而移向核内，结合于特定的DNA序列，调节基因的表达和开放30。通过上述JAK/STAT通路传递信号到胞核，使核中DNA转录细胞因子抑制剂（suppressor-of-cytokine-signalling，SOCS）蛋白，亦称为JAK结合蛋白（JAK-binding protein，JAB）或STAT诱导的STAT抑制剂（STAT-induced STAT inhibitor，SSIs）蛋白和

27、急性相蛋白（acute-phase protein，APP）激活。SOCS-1/JAB/SSI-1含有一个SH2区域以及一个JH1区域，可负反馈地抑制gp130、STAT1和STAT3的酪氨酸磷酸化，从而达到负反馈性地调节JAK/STAT信号传递通路的目的2 。此外还发现一种STAT3特异性抑制剂PIAS3，可阻断活化的STAT3与DNA结合，并且抑制STAT3介导的基因活化31。（图1）。在CT-1信号途径中检测不到STAT-1，提示CT-1的信号途径与IL-6家族成员的信号途径不同或者是组织差异的结果。此外，gp130也通过MAPK激酶途径进行信号转导32。3.3 MAPK通路MAPK是m

28、itogen-activated protein kinaes（丝裂原激活的蛋白激酶）的简称，又称为胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）。活化的MAPKs有两种形式:p44MAPK（ERK1）,p42MAPK（ERK2）,它们能催化AP-1，NF-IL-6，TCF等核转录因子的磷酸化，从而调节基因的表达开放，引起一系列细胞增生、分裂效应31。MAPK是Ras途径中的下游信号分子，具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性，可激活c-fos，c-jun等转录调节因子，形成AP-1作用于核内,激活特定的基因从而传递信号。已知IL-6细胞因子家族可以

29、激活Ras和MAPK的级联反应 ，但是Ras/ MAPK通路对JAK/STAT途径的独特作用尚未清楚29。在经型 INF 刺激过的细胞中，MAPK与INFR-链相互作用而被活化,随之与 STAT1相结合并促进其活性。从以上现象可推论：STAT是MAPK的天然引物之一，细胞中存在着MAPK-STAT这一信号传导的旁路或调节方式。CT-1抑制心肌细胞凋亡的信号转导与MAPK通路有关29,因为用MAPK激酶抑制剂PD098059引起细胞凋亡的抑制作用与CT-1的作用效应相一致。以往的研究提示MAPK激活可能参与-肾上腺素能或内皮素-1诱导的心肌肥大30，32，但是CT-1诱导的心肌肥大可能不需要MA

30、PK的激活，同时伴随着CT-1诱导胚胎反应标记的ANF基因。因此认为，CT-1诱导的心肌肥大，MAPK信号途径的激活可能不是主要的，或许通过其他途径实现。CT-1通过促进gp130同源二聚体或gp130/LIFR异源二聚体而激活下游反应，依次激活JAK，最后激活依赖STAT3和MAPK通路，通过MAPK途径最终抑制心肌细胞凋亡，激活STAT3通路则导致心肌细胞肥大29（图2）。 CT-1 gp130和/或 LIFR JAKs STAT3 Ras/Raf MAPK 心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡图2 CT-1参与心肌细胞肥大和心肌细胞凋亡的可能信号通路此外,CT-1还通过其它信号转导途径参与不同的生

31、理病理过程。有人33报道，在培养的心室肌细胞中，磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidy inositol 3-OH kinase, PI3K）/蛋白激酶B(Akt)通路参与CT-1促进心肌细胞存活和抗细胞凋亡的作用，提示PI3K/ Akt通路很可能成为体内心室肌细胞坏死导致心衰以及存活或凋亡前过程的重要成分，对临床预防和治疗心肌肥大所致的心衰具有重要的意义。还有研究发现，用CT-1预处理的心肌细胞可减少热休克所诱导的热休克蛋白的表达，可能是通过转录或转录后机制所致34，但是，关于该效应的详细机制有待进一步探讨。总之，越来越多的实验支持CT-1在心脏活动的调节中起着重要的作用，认识CT-1对心

32、脏的调控作用将有助于我们了解心脏的生理和病理过程以及对心脏病的诊断和治疗；CT-1通过胞内信号转导通路调控着心肌细胞活动，但是，胞内信号的转导是一个复杂的调节网络，各条通路存在交互联系、相互制约，同时受细胞代谢和生化反应的调节。因此，CT-1对心脏的作用及其信号转导通路的调控机制将为我们提供广阔的研究前景。参 考 文 献1 Pennica D,King K,Shaw K,et al.Expression clone of cardiotrophin-1,a that induces cardiac myocyte hypertrophy . Proc Natl Acad Sci USA 199

33、5;92:114211462 Benigni F,Sacco S,Pennica D et al.Cardiotrohin 1 inhibits tumer necrosis factor production In the heart & serum of lipopolysaceharide-treated mice and in vitro in mouse blood cells. Am J Pathol 1996;149:184718503 Robledo O,Guillet C ,Chevalier S ,et al.Hepatocyte-derived cell line

34、s express a functional Receptor for cardiotrophin-1 . Eur Cytokine Netw 1997;8:2452524Robledo O, Chevalier S,Froger J,et al.Regulation of interleukin 6 expression by cardiotrophin 1. Cytokine 1997;9:6666715Horton AR,Barlett PE,Pnnica D,et al .Cytokines promote the survival of mouse cranial sensory n

35、eurones at different developmental stages . Eur J Neurosci 1998;10:6736796Ito Y, Yamamoto M, Li M, et al. Temporal expression of mRNAs for neuropoietic cytokines, interleukin-11 (IL-11),oncostatin M (OSM), cardiotrophin-1 (CT-1) and their receptors (IL-11Ralpha and OSMRbeta) in peripheral nerve inju

36、ry. Neurochem Res，2000 ，25:111311187Pennica D,Shaw KJ,Swanson TA,et al.Cardiotrophin-1:Biological activities &binding to the lekemia inhibitory factor receptor/gp130 signaling complex . J Biol Chem 1996;270?:10915109228Talwar S, Squire IB, Downie PF, et al. Elevated circulating cardiotrophin-1 i

37、n heart failure: relationship with parameters of left ventricular systolic dysfunction. Clin Sci ， 2000 ，99:83889Heinrlch PC，Behrmann L，Müller-Newen G，Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/JAK/STAT pathway . Biochem J 1998;334:29731410Funamoto M, Hishinuma S, Fujio Y, et al.

38、Isolation and characterization of the murine cardiotrophin-1 gene: expression and norepinephrine-induced transcriptional activation. J Mol Cell Cardiol，2000，32:1275128411Erdmann J,Hassfeld S ,Kallisch H, et al.Cloning and characterization of the 5-flanking region of the human cardiotrophin-1 gene .

39、Biochem Biophys Res Commun 1998;244:49449712Pennica D,Swanson TA,Shaw KJ,et al.Human cardiotrophin-1:Protein and gene structure biological and binding activities,and chromosomal localization .Cytokine 1996;8:18318913Asai S, Saito Y, Kuwahara K, et al. The Heart is a source of Circulating Cardiotroph

40、in-1 in Humans. Biochem Biophys Res Commun 2000 ，279:32032314Glennon PE, Sugden PH, Poole-Wilson PA,et al. Cellular mechanisms of cardiac hypertrophy. Br Heart J 1995;73:49649915Talwar S, Squire IB, Davies JE,et al. The effect of valvular regurgitation on plasma Cardiotrophin-1 in patients with norm

41、al left ventricular systolic function. Eur J Heart Fail，2000，2:38739116Kuwahara K ,Saito Y,Ogawa Y,et al. Endothelin-1 and cardiotrophin-1 induce brain natriuretic peptide gene expression by distinct transcriptional mechanism. J Cardiovas Pharmacol 1998;31(Supll 1):S354S35617Ghosh S, Ng LL, Talwar S

42、, et al. Cardiotrophin-1 protects the human myocardium from ischemic injury. comparison with the first and second window of protection by ischemic preconditioning. Cardiovasc Res ，2000，48:44044718Sheng Z,Pennica D,Wood W,et al.Cardiotrophin-1displays early expression in the murine heart & promot

43、es cardiac myocyte survival. Develoment，1996; 122: 419 42819Pulkki KJ. Cytokines and cardiomyocyte death. Ann Med 1997;29:33934320Yellon DM, Baxter GF. Reperfusion injury revisited. is there a role for growth factor signaling in limiting lethal reperfusion injury? Trends Cardiovasc Med,1999,9:245249

44、21Hamanaka I, Saito Y, Nishikimi T,et al. Effects of cardiotrophin-1 on hemodynamics and endocrine function of the heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2000，279:H388H39622Jin H,Yang R,Ko A,et al .Effects of cardiotrophin-1 on haemodynamics and cardiac function in conscious rats. Cytokine 1998;10:1

45、92523Wollert KC,Taga T,Saito M,et al.Cardiotrophin-1 activates a distinct form of cardiac muscle cell hypertrophy . J Biol Chem 1996;271:9535954524Hibi M,Murakami M,saito M, et al. Molecular cloning and expression of an IL-6 transducer,gp130. Cell 1990;63:1149115725Aoyama T, Takimoto Y, Pennica D,et al. Augmented expression of cardiotrophin-1 and its receptor component, gp130, in both left and right ventricles after myocardial infarction in the Rat. J Mol Cell Cardiol，2000，32:1821183026Robledo O,Fourcin M,Chevalier S et al.Signaling of the cardiotrophin-1 receptor.Evidence f