危险二重奏糖尿病高血压的发病机制ppt课件

1、危险二重奏糖尿病高血压的发病机制危险二重奏糖尿病高血压的发病机制从景象到本质，从景象到本质，RAS阻断剂阻断剂在治疗高血压合并糖尿病中的重要意义：在治疗高血压合并糖尿病中的重要意义：改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗DIO-PM011/01-9/2019内容提要内容提要 景象：高血压与糖尿病通常合并存在 本质：高血压与糖尿病具有共同的土壤胰岛素抵抗 RASS与胰岛素抵抗之间的“对话：两者构成恶性循环 RASI的重要意义：改善胰岛素抵抗高血压与糖尿病通常合并存在高血压与糖尿病通常合并存在ASCOT(N=19342)VALUE(N=15313)ALLHAT(N=33357)ASCC(N=26655中国人

2、群)26.6%31.7%36.2%26.7%高血压患者中合并糖尿病的比例%正常血糖IFGIGT糖尿病21.1%44.4%51.1%68.6%不同血糖程度合并高血压的比例%超越超越1/41/4的高血压患者合并糖尿病的高血压患者合并糖尿病超越超越2/32/3的糖尿病患者合并高血压的糖尿病患者合并高血压N=11247Shaw JE. MJA 2019; 179: 379-383.高血压与代谢综合征通常合并存在高血压与代谢综合征通常合并存在西班牙47.9%61%58.6%高血压患者中合并代谢综合征的比例%约一半的高血压患者合并代谢综合征约一半的高血压患者合并代谢综合征1.Garca-Puig J, e

3、t al. Am J Med. 2019;119(4):318-26.2.Scholze J, et al. BMC Public Health. 2019 Sep 2;10:529.3.闻静,等. 中华老年心脑血管病杂志 2019;9(8):512-514.德国中国 流行病学研讨显示：高血压与糖尿病通常合并存在景象本质高血压与糖尿病具有“共同的土壤胰岛素抵抗流行病学：高血压患者合并IR的比例高机制研讨：IR可导致高血压1. 肥胖症肥胖症2. 2 型糖尿病或型糖尿病或IGT3. 脂质代谢异常脂质代谢异常4. 高血压高血压5. 高胰岛素血症高胰岛素血症19881988年美国学者年美国学者Reav

4、enReaven首先提出首先提出“Syndrome X“Syndrome X高血脂肥胖糖尿病高血压Reaven以为高血压、2型糖尿病等具有共同的病理生理根底胰岛素抵抗Reaven GM. Diabetes 1988; 37:1595-1607. 指南关于指南关于IR是是MS根本机制的论述逐渐明确根本机制的论述逐渐明确1988年年美国学者美国学者Reaven首先提出首先提出“Syndrome X，并以为其根本病理并以为其根本病理生理机制为胰岛素生理机制为胰岛素抵抗抵抗2019年年WHO提出提出MS的任务定义，并的任务定义，并强调了强调了IR的中的中心作用心作用2019年年美国美国NCEP-ATP

5、III称其所称其所命名的命名的“MS植植根于根于IR2019年年美国美国ACE发表发表声明直接称其为声明直接称其为“胰岛素抵抗综胰岛素抵抗综合征合征2019年年美国美国ACE和和AACE坚坚持持ACE2019的声明，的声明，以为对胰岛素代谢作以为对胰岛素代谢作用的抵抗是促发用的抵抗是促发CVD和和T2DM的主要要素的主要要素2019年年第二届糖尿病前期第二届糖尿病前期和代谢综合征国际和代谢综合征国际大会，强调就大会，强调就MS机机制而言，最能够的制而言，最能够的解释是胰岛素抵抗解释是胰岛素抵抗高血压患者中存在胰岛素抵抗的比例高高血压患者中存在胰岛素抵抗的比例高研究研究患者患者例数例数IR比例比

6、例Zavaroni I, et al. 1992原发性高血压，接受或未接受降压药物治疗41例(23例接受降压药物治疗，18例为新诊断患者)41%Stefkov K, et al. 1993原发性高血压98例47%Lind L, et al. 2019原发性高血压，未接受降压药物治疗，无已知糖尿病或空腹高血糖420例27%Iimura O. 2019日本原发性高血压，未接受任何药物治疗44例45.4%高血压患者血糖及胰岛素程度均倾向高于正常受试者高血压患者血糖及胰岛素程度均倾向高于正常受试者提示高血压患者存在胰岛素抵抗提示高血压患者存在胰岛素抵抗在高血压患者及正常受试者中进展75gOGTT实验，

7、检测其血浆葡萄糖及胰岛素程度Kotchen TA. Insulin Resistance and Hypertension胰岛素抵抗导致高血压的能够机制胰岛素抵抗导致高血压的能够机制胰岛素抵抗+高胰岛素血症Defronzo RA, et al. Diabetes Vasc Dis Res 2019;4:13-19.内皮素NO合成NE分泌SNS活性VSMC增生细胞膜内外离子(Na+,Ca2+)转运异常高血压RAS激活与IR彼此加剧，构成恶性循环水钠潴留 IR可经过促进RAAS激活等途径导致高血压的发生。在这过程中，RAAS激活发扬着至关重要的作用：RAS激活可与IR彼此加剧，构成恶性循环betw

8、een RAAS and IR胰岛素信号通路胰岛素信号通路PI3K途径MAPK途径IRS-1,IRS-2,IRS-3,IRS-4注：IRS：胰岛素受体亚单位Dipl-Pharm SG, et al. Can J Diabetes 2019;29(3):239-245.安康人群：安康人群：RAAS和胰岛素信号系统在血管张力调理中的对话和胰岛素信号系统在血管张力调理中的对话Ko SH, et al. Curr Hypertens Rep. 2019;12(4):243-51. between RAAS and IRRASS与胰岛素抵抗之间的“对话RASS激活促进IRIR促进RASS激活RAAS激活

9、促进胰岛素抵抗的机制激活促进胰岛素抵抗的机制RAAS激活，Ang升高，经过AT1受体介导：抑制PI3K途径主要途径激活MAPK途径减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取促进胰岛素抵抗Ang 经过经过AT1受体介导，抑制受体介导，抑制PI3K，激活，激活MAPKKo SH, et al. Curr Hypertens Rep. 2019;12(4):243-51.Ang 经过经过AT1受体介导，受体介导，对胰岛素信号通路对胰岛素信号通路PI3K途径产生抑制造用途径产生抑制造用Ang Henriksen EJ, et al. J Cell Physiol 2019;196(1):171-9.Ang 促进胰岛素

10、抵抗的作用位点促进胰岛素抵抗的作用位点胰岛素胰岛素受体+ +IRS激活，其酪氨酸残基磷酸化PI3K激活：P85和P110Glut-4上调调理葡萄糖摄取及代谢IRS与Grb2结合激活MAPK调理细胞增殖和血管收缩PI3K途径MAPK途径Ang 抑制抑制IRS酪氨酸残酪氨酸残基磷酸化基磷酸化Ang 促进IRS与Grb2结合，激活MAPK，促进细胞增殖和血管收缩刺激刺激Ang 抑制抑制PI3K活性活性Ang 下调下调Glut-4Henriksen EJ, et al. J Cell Physiol 2019;196(1):171-9.Dipl-Pharm SG, et al. Can J Diabe

11、tes 2019;29(3):239-245.Horiuchi M, et al. Endocr J 2019;53(1):1-5.Henriksen EJ, Jacob S. J Cell Physiol. 2019;196:171-9.Ang II显著抑制胰岛素刺激的显著抑制胰岛素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化p 0.05 vs.胰岛素和Ang II治疗的消瘦大鼠;*p 0.05 vs. 未治疗消瘦大鼠; p 0.05 vs. 胰岛素治疗的消瘦大鼠; p 0.05 vs. Ang II治疗的消瘦大鼠; p 0.05 vs. 胰岛素和Ang II治疗的肥胖大鼠;#p 0.05 vs

12、.未治疗肥胖大鼠; p0.05 vs. 胰岛素治疗的肥胖大鼠采用15周的雄性Wistar消瘦及肥胖大鼠的胸自动脉作为研讨对象，取其平滑肌细胞在DMEM培育液中培育Igarashi M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2019;75(3):267-77.AngII显著抑制胰岛素刺激的显著抑制胰岛素刺激的PI3K活性活性*P0.05 vs. AngII及胰岛素治疗的大鼠Carvalheira JB, et al. Endocrinology 2019;144(12):5604-14. PI3K与IRS-1偶联活性添加的倍数PI3K与IRS-2偶联活性添加的倍数0.5

13、0.41.03.23.41.81.6研讨对象为Zucker大鼠n=4，给大鼠注射AngII及胰岛素，5min后用免疫沉淀法测定PI3K与IRS-1/2偶联的活性结果：与根底值相比，注射Ang后PI3K与IRS-1及IRS-2偶联的活性分别下降50%及60%；而注射胰岛素后，其活性分别较根底值添加3.2倍及3.4倍。同时给予胰岛素及Ang后，其的活性仅为根底值的1.6倍及1.8倍，明显低于单独注射胰岛素组。阐明Ang对PI3K活性具有抑制造用。1.0AngII可刺激可刺激IRS-1/2与与Grb2结合，从而激活结合，从而激活MAPK途径途径*P0.05 vs. AngII治疗的大鼠Carvalh

14、eira JB, et al. Endocrinology 2019;144(12):5604-14. 研讨对象为雄性Zucker大鼠n=4，给大鼠注射AngII及胰岛素，5min后用免疫沉淀法测定IRS-1/2与Grb2的结合率1.03.12.85.11.02.72.4RAAS激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取RASI可抑制此作用可抑制此作用骨骼肌血流和糖摄取缓激肽一氧化氮ACE抑制剂ARBACE抑制剂血管紧张素 II血管紧张素 I肾素血管紧张素原缓激肽降解产物血管紧张素转换酶Henriksen EJ. Am J Physiol Regul Integr Comp

15、Physiol. 2019;293(3):R974-80. between RAAS and IRRASS与胰岛素抵抗之间的“对话RASS激活促进IRIR促进RASS激活胰岛素抵抗激活胰岛素抵抗激活RAAS的机制的机制胰岛素抵抗高胰岛素高血糖RAAS激活AngHenriksen EJ. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2019;293(3):R974-80.高胰岛素程度可显著升高血管紧张素原及其产物高胰岛素程度可显著升高血管紧张素原及其产物分别大鼠胸自动脉的血管平滑肌细胞，在细胞培育液中进展培育Kamide K, et al. Hypertens

16、ion. 2019;32(3):482-7.胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、RAAS激活：恶性循环激活：恶性循环降低降低NO合成，促进合成，促进ET-1合成，导致血管收缩、内皮损伤合成，导致血管收缩、内皮损伤1胰岛素抵抗对胰岛素抵抗对RAS的作用的作用2RAS系统激活加剧胰岛系统激活加剧胰岛素抵抗素抵抗Liu ZQ. Current Diabetes Reports 2019, 7:3442 u高血压与糖尿病具有共同的土壤：胰岛素抵抗uRAAS激活与胰岛素抵抗相互促进，构成恶性循环因此，RASI对于高血压合并糖尿病患者的重要意义在于：改善胰岛素抵抗机制研讨：RASI阻断AT1R介导的不利作用，改善IR

17、临床研讨：RASI可改善高血压患者的胰岛素抵抗循证证据：RASI可预防新发糖尿病RAS阻断剂改善胰岛素抵抗的能够机制阻断剂改善胰岛素抵抗的能够机制RASI经过阻断经过阻断AT1受体介导的不利作用，改善胰岛素抵抗：受体介导的不利作用，改善胰岛素抵抗：RASI经过作用于胰岛素信号通路，直接改善胰岛素抵抗：经过作用于胰岛素信号通路，直接改善胰岛素抵抗：Ang抑制抑制IRS酪氨酸残基磷酸化，而酪氨酸残基磷酸化，而RASI那么可拮抗此作那么可拮抗此作用用Ang抑制抑制PI3K活性，而活性，而RASI那么可提高那么可提高PI3K活性活性Ang下调下调Glut-4，而，而RASI那么可上调那么可上调Glut

18、-4RASI可经过添加骨骼肌血流和葡萄糖的摄取，间接改善胰岛可经过添加骨骼肌血流和葡萄糖的摄取，间接改善胰岛素抵抗素抵抗Henriksen EJ, et al. J Cell Physiol 2019;196(1):171-9.Dipl-Pharm SG, et al. Can J Diabetes 2019;29(3):239-245.Horiuchi M, et al. Endocr J 2019;53(1):1-5.Henriksen EJ, Jacob S. J Cell Physiol. 2019;196:171-9.Henriksen EJ. Am J Physiol Regul

19、Integr Comp Physiol. 2019;293(3):R974-80.ARB(缬沙坦缬沙坦)可在可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的根底上进一步显著大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的根底上进一步显著促进促进IRS-1酪氨酸磷酸化，而对胰岛素受体酪氨酸磷酸化那么无显著影响酪氨酸磷酸化，而对胰岛素受体酪氨酸磷酸化那么无显著影响Shiuchi T, et al. Hypertension. 2019;43:1003-1010.采用KK-Ay雄性大鼠作为研讨对象，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d延续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，延续14天。骨骼肌细

20、胞膜预备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立刻提取后肢肌肉作为标本进展免疫印记和免疫沉淀法检测*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照A和B图显示，缬沙坦可在胰岛素刺激的根底上，进一步显著刺激IRS-1酪氨酸磷酸化ARB(缬沙坦缬沙坦)可在可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的根大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的根底上进一步显著添加底上进一步显著添加PI3K活性活性Shiuchi T, et al. Hypertension. 2019;43:1003-1010.采用KK-Ay雄性大鼠作为研讨对象，在年龄8周时给予输注Ang2 720u

21、g/kg/d延续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，延续14天。骨骼肌细胞膜预备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立刻提取后肢肌肉作为标本进展免疫印记和免疫沉淀法检测*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照注：PI3K主要由p85与p110两个亚基构成，其中p110为催化亚基，而p85为调理亚基ARB(缬沙坦缬沙坦)可在可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的根大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的根底上进一步显著上调底上进一步显著上调Glut-4Shiuchi T, et al. Hypertension. 2019

22、;43:1003-1010.研讨对象为KK-Ay雄性大鼠T2DM ，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d延续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，延续14天。骨骼肌细胞膜预备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立刻提取后肢肌肉作为标本进展免疫印记和免疫沉淀法检测*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照ARB(缬沙坦缬沙坦)显著添加显著添加T2DM大鼠骨骼肌胰岛素介导的大鼠骨骼肌胰岛素介导的2-脱氧葡萄糖的摄取脱氧葡萄糖的摄取Shiuchi T, et al. Hypertension. 2019

23、;43:1003-1010.*P0.05 vs 对照；PD123319为AT2受体拮抗剂GASTRO-W：腓肠肌白色部分；GASTRO-R：腓肠肌红色部分；SOLEUS：比目鱼肌；EDL：趾长伸肌研讨对象为KK-Ay雄性大鼠(T2DM)，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d延续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，延续14天作用机制研讨显示作用机制研讨显示RASI可改善胰岛素抵抗：可改善胰岛素抵抗：RASI经过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗经过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗RASI经过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改善胰岛经过改善骨骼肌血流和

24、葡萄糖摄取间接改善胰岛素抵抗素抵抗从机制从机制临床研讨：临床研讨：RASI改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗临床研讨同样显示，临床研讨同样显示，RASI可改善临床患者的胰岛素抵抗可改善临床患者的胰岛素抵抗34*All patients in study group received valsartan 80 mg once daily. P 0.001 vs hypertensive pretreatment.HOMA-IR = homeostasis model assessment estimated insulin resistance.05101520259.819.68.7空腹胰岛素程度

25、(lU/mL) HOMA-IR2.21.94.40510152025正常血压 (n = 20)运用缬沙坦治疗前 (n = 20)运用缬沙坦治疗后 (n = 20)Top C et al. J Int Med Res. 2019;30:15-20. ARB(缬沙坦缬沙坦)显著改善肥胖高血压患者的胰岛素抵抗显著改善肥胖高血压患者的胰岛素抵抗*P0.01，*P0.05，*P=NS vs. 抚慰剂；P0.01 vs. 缬沙坦 BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评价胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系较基线变化率 (%) BMI血浆瘦素HOMA-IR胰岛素抵抗指数血浆去甲肾上腺素缬沙坦 80-160 mg/d (n=46)非洛地平 5-10 mg/d(n=45)-20-10010203040-4.7*0.1-10.1*0.6-20.0*-3.8-13.8*38.8*Fogari et al. Hypertens Res 2019;28:209-214.作用机制研讨显示作用机制研讨显示RASI可改善胰岛素抵抗：可改善胰岛素抵抗：RASI经过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗经过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗RASI经过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改善胰岛经过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改