乳腺癌分子靶向药物治疗进展

1、整理ppt 乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展 张清媛哈尔滨医科大学附属肿瘤医院哈尔滨医科大学附属肿瘤医院整理pptChemotherapyEndocrine therapyTargeted therapiesTreatmentofBCHIGHLIGHTS IN BREAST CANCER DISEASE BIOLOGY整理pptu针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物u针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗u针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物u其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等等

2、乳腺癌分子靶向药物治疗乳腺癌分子靶向药物治疗整理ppt中位生存期的缩短HER2 扩增/过度表达3 年HER2 正常表达6 - 7 年HER2 原癌基因扩增原癌基因扩增HER2在约在约20% 30%的乳腺癌组织中过度表达的乳腺癌组织中过度表达Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标HER2成为乳腺癌治疗的理想靶点，是预测赫赛汀疗效的重要指标成为乳腺癌治疗的理想靶点，是预测赫赛汀疗效的重要指标整理pptl全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体全球第

3、一种治疗实体瘤的单克隆抗体整理pptInhibition of HER2-mediated signallingActivation of ADCC赫赛汀的作用机制赫赛汀的作用机制Additional mechanismsu Prevents formation of truncated HER2 (p95)u Inhibition of HER2-regulated angiogenesisADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity整理ppt赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM

4、77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBCHER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic

5、 breast cancer整理ppt13,000 13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005; Slamon et al 2006NCCTG N9831 (USA)HERA (ex-USA)BCIRG 006 (global)NSABP B-31 (USA)IHC / FISH (n=5,090)Observation1 year2 yearsIHC / FISH (n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC / F

6、ISH (n=2,030)1 yearDocetaxelDocetaxel + carboplatinDoxorubicin + cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy整理ppt赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 year2Median follow-up, yearsOverall

7、 survival benefitBCIRG 006 ACDH3BCIRG 006 DCarboH3FavoursHerceptinFavours noHerceptinHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007H, Herceptin; AC, doxorubicin, cyclophosphamide P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin HR, hazard ratioSize of square represents sample size; horizontal

8、 bars indicate 95% confidence intervals整理ppt无论肿瘤大小，赫赛汀均显示无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益获益Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 20072-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0-2 cmN9831 / B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+ nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007整理ppt无

9、论年龄大小，赫赛汀均显示无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益获益35-49 yearsHERA35 years50-59 years60 yearsN9831 / B-3150 (5.1%-5.4%) Use of hypertensive medications (6.8%) Baseline LVEF 50-54 (12.9%)Rastogi et al. Abstract LBA513 ASCO 2007整理pptu考虑到心脏不良反应事件，临床上不建议Trastuzumab与蒽环类药物联合。uTrastuzumab可以在AC方案后与紫杉醇联合使用或者在化疗完成后序贯使用。u目前Trast

10、uzumab治疗疗程为1年，建议每三个月一次进行心功检查。整理ppt心功能监测心功能监测LVEF低于低于50%恢复至恢复至50%以上以上不恢复、或继续恶化不恢复、或继续恶化终止终止Herceptin治疗治疗继续用药继续用药暂停暂停Herceptin治疗，观察或对症处理治疗，观察或对症处理整理ppt 赫赛汀临床应用赫赛汀临床应用2008年年NCCN复发或复发或IV期乳腺癌指南期乳腺癌指南HR阴性，HER2阳性具有内脏危象复发或IV期乳腺癌u曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗化疗赫赛汀联合辅助化疗方案赫赛汀联合辅助化疗方案uAC THuAC DHuTCHu化疗HuDH FEC用法： 每周方案 首剂4mg/k

11、g，维持2mg/kg 三周方案 首剂8mg/kg，维持6mg/kg整理ppt帕妥珠单抗帕妥珠单抗Pertuzumab(2C4): anti HER2 agent u以HER-2为靶位的人源化单克隆抗体u与HER-2 受体胞外结构域区结合，抑制二聚体的形成u抑制HER2 与 EGFR 和 HER3形成二聚体。 整理pptHerceptin + pertuzumab provides clinical benefit to patients progressing on HerceptinGelmon et al 2008ResponseCRPRORRSD for 6 months ( Cycle

12、 8)CBRPDMedian PFSn (%)n=665 (7.6)11 (16.7) 16 (24.2) 17 (25.8)33 (50.0)33 (50.0)24 weeks整理pptHerceptin + pertuzumab is a well-tolerated combinationPatients (%)Adverse events, all gradesAdverse events, grades 3/4Gelmon et al 2008整理pptu针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物u针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗u针对肿瘤血

13、管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物u其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等等整理ppt针对针对EGFR的靶向治疗的靶向治疗u小分子酪氨酸激酶抑制剂 (SMTKIs)uEGFR单克隆抗体(MAbs)u多靶点抗肿瘤抑制剂整理ppt酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂u拉帕替尼（拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb） u吉非替尼（吉非替尼（ZD1839，Iressa，Gefitinib，易瑞沙），易瑞沙） u埃罗替尼（埃罗替尼（Tarceva，erlotinib）整理pptLapatinib (Tykerb)u 口服的TKIu 双重抑制剂:EGFR 和HE

14、R-2 整理pptGeyer CE, et al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast CancerRefractory, progressive metastatic or locally advanced HER2+ breast cancer previously treated with anthracycline, taxane, or trastuzumab(N = 528 planned*)Lapatinib 1250 mg dai

15、ly +Capecitabine 2000 mg/m2 dailyfor Days 1-14, 3-week cycles(n = 160)Capecitabine 2500 mg/m2 dailyfor Days 1-14, 3-week cycles(n = 161)Follow-up:until progressionor unacceptabletoxicity*Study enrollment terminated early by IDMC due to superiority of combination arm in primary endpoint.整理pptEGF10015

16、1: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast Cancer (contd) Longer time to progression 36.9 vs 19.7 wks (P = .00016) Longer progression-free survival 36.9 vs 17.9 wks (P = .000045) Fewer progressions or deaths 38% vs 48% Response (independent review) Overall: 22.5% vs 14.3% (P = .113)Geyer CE, et

17、al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.Progression-Free Survival (%)Time (Wks)2040608001001020304050CapecitabineLapatinib + capecitabineITT population整理ppt 2007.3 FDA批准 拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过度表达且经蒽环类、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌 整理pptu39 patients (38 patients progression after radiothrapy) New/progress

18、ive measurable ( 1 cm) brain metastasesuTreatment: Lapatinib 750 mg po BIDuResultn2 patients PR 158d and 347dn5 patients SD 16 weeks Median TTP 3.2 months MST 6.57 monthsn1 patient had response, but did not meet RECISTLapatinib成为Trastuzumab耐药或脑转移患者新选择 Lapatinib for Brain Metastases in Her2+ Cancer L

19、in et al. ASCO 2006; NCI-CTEP 6969 trial整理pptLapatinib+Trastuzumab for Trastuzumab progressing on Her2+ Cancer ASCO 2008整理pptProgression-Free Survival整理pptOverall Survival in ITT Population整理ppt0200DaysGefitinib-表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂1306090120150400600800100012001400Tumour volume(mm3)Mass

20、arweh et al. Breast Cancer Res Treat 2002FulvestrantFulvestrant + gefitinibOestradiolFulvestrant plus gefitinib delays resistance in MCF-7 / HER2 tumours in vivo整理ppt Phase II Trial of Gefitinib in Advanced Breast Cancer Partial responseStable diseaseClinical benefitProgressive disease15 6 (66%)3ER-

21、positive(n=9)ER-negative (n=18)11 2 (11%)16Robertson et al. ASCO Proc. 2003lAcquired resistance to TAM (n=27) or ER-negative tumours (n=27) Gefitinib LD 1000 mg (D1) Daily dose 500 mg/day until disease progression or unacceptable toxicity整理pptErlotinib- -小分子小分子EGFR EGFR 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 previous the

22、rapy with either an anthracycline or a taxane for MBC Erlotinib （150 mg orally daily ） +gemcitabine （ 1000 mg/m2 ,Days 1、8, 3-week cycles ）A partial response (PR) rate of 17% has been reported (ASCO 2005) N0234 ：Erlotinib + Gemcitabine整理pptN0234 ：Erlotinib + GemcitabineuResultTNNON-TN PPR25%14%0.30C

23、BR25%22%0.75PFS72d98d0.13OS227d738d0.0002TN*=ER ( - ) /PR( - ) /HER-2 ( - )三阴 ASCO 2007整理ppt西妥昔单抗西妥昔单抗(Cetuximab， erbitux， C225，爱必妥，爱必妥)uCetuximab是针对HER-1的特异性单克隆抗体u动物试验显示，Cetuximab可有效抑制乳腺癌细胞增殖和生长，现有不少研究机构开始应用Cetuximab单药或与化疗药物联合治疗EGFR 阳性乳腺癌。整理ppt 泰欣生泰欣生是一个针对是一个针对EGFR的单抗药物，通过的单抗药物，通过与与EGFR胞外区胞外区3A表位结合

24、，竞争性抑制配体表位结合，竞争性抑制配体与与EGFR的结合，使受体失去活性：的结合，使受体失去活性：IgG1型单克隆抗体，分子量为型单克隆抗体，分子量为150KD95人源化人源化激发激发ADCC和和CDC效应抑制肿瘤细胞效应抑制肿瘤细胞比内源性配体亲合力更高（比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）泰欣生（尼妥珠单抗, Nimotuzumab） 整理ppt古巴：泰欣生联合新辅助化疗治疗乳腺癌研究终点研究终点 评估尼妥珠单抗联合化疗药物治疗局部晚期乳腺癌患者新辅评估尼妥珠单抗联合化疗药物治疗局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗的安全性、药代动力学及疗效。助化疗的安全性、药代动力学及疗效。期初治乳腺癌患者

25、泰欣生（50/100/200/400mg，qw）阿霉素（60mg/m2 ，q3w ）环磷酰胺（600mg/m2 ，q3w ）J. Soriano, N. Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116整理ppt 1 7 8 15 22 28 29 36 43 49 50 57 64 70RANDOMIZATIONSURGERYNimotuzumab AC用药方案J. Soriano, N. Batista, et al. European Journal of Cancer Supplem

26、ents, Vol 5 No 4, Page 116整理ppt疾病控制情况疾病控制情况疾病控制情况共有共有13例患者入组，例患者入组，12例患者可评估：例患者可评估：9例例PR，3例例SD。Patients Dose Age RaceTNMStageDiagnoseNGERHER-2015045W T4bN0M0IIIBIDC3NegNeg025040WT3N1M0IIIAILC3Neg3 +035044WT3N1M0IIIAIDC3Pos2 +0510059BT4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0610063BT4bN1M0IIIBIDC2NegNeg1310046BT3N1M0III

27、AIDC1PosNeg0720064W T4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0820042WT3N1M0IIIAIDC3PosNeg0920042W T4aN1M0IIIBIDC3Neg3 +1040058W T4bN0M0IIIBIDC2PosNeg1140059BT4bN1M0IIIBIDC3Neg3 +1240034WT3N1M0IIIAIDC1PosNegJ. Soriano, N. Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116整理ppt安全性：安全性：在在50、100、2

28、00和和400mg中，未见剂量限制性毒性中，未见剂量限制性毒性临床未见心脏毒性；联合治疗安全性高，患者耐受临床未见心脏毒性；联合治疗安全性高，患者耐受性良好性良好常见不良反应为：皮疹、皮肤反应、恶心、呕吐；常见不良反应为：皮疹、皮肤反应、恶心、呕吐；红斑红斑,丘疹及色素沉着较常见，通常发生在面部及丘疹及色素沉着较常见，通常发生在面部及上肢上部，能自行缓解上肢上部，能自行缓解初步结论：初步结论： 泰欣生治疗乳腺癌有效，泰欣生治疗乳腺癌有效，联合治疗在联合治疗在50，100，200和和400mg 剂量下是安全的，有很好的耐受性剂量下是安全的，有很好的耐受性 结结 论论J. Soriano, N.

29、Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116苏尼替尼（苏尼替尼（Sunitinib）-小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 NHONHH3CCH3NHONCH3CH3 Selective inhibitor of: PDGFR VEGFR2 (KDR) KIT FLT32006年1 月美国FDA 批准上市, 用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。 整理pptSunitinib in Breast Cancer Patients multicentric phase II

30、 study with 64 patients*One PR not yet confirmed.N=64Partial Response*7 (11%)Stable Disease 6 months3 (5%)Overall Clinical Benefit10 (16%)patients had received 3.5 different chemotherapies（anthracycline or taxane）85% of patients had received adjuvant chemotherapysunitinib 50 mg/d 整理pptu 多激酶抑制剂：丝氨酸多激

31、酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和和B-Raf1酪氨酸激酶受体：酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和和 c-KIT Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.索拉非尼索拉非尼( sorafenib)：口服信号转导抑制剂口服信号转导抑制剂,在在Raf激酶水平和受体酪氨酸激激酶水平和受体酪氨酸激酶酶VEGFR-2和和PDGFR-阻断阻断Raf/MEK/ERK途径途径,抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖整理pptSofitinib phase

32、II in MBC整理pptu针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物u针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗u针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物u其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等等整理pptAngiogenesis is involved throughout tumour formation, growth and metastasisAdapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725Stages at which angiogene

33、sis plays a role in tumour progressionPremalignantstageMalignanttumourTumourgrowthVascularinvasionDormantmicrometastasisOvertmetastasis(Avasculartumour)(Angiogenicswitch)(Vascularisedtumour)(Tumour cellintravasation)(Seeding indistant organs)(Secondaryangiogenesis)整理ppt血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制Angiosta

34、tinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF整理pptBevacizumab (Monoclonal Antibody to VEGF) Humanized to avoid immunogenicity (93% human, 7% murine) Recognizes all isoforms of vascular endothelial growth factor, Kd=8 x 10-10M Terminal half life 17-21 days整理ppt715 cases Stratify: DFI 24 os. 3 metastatic

35、sites Adjuvant chemotherapy yes vs. no ER+ vs. ER- vs. ER unknown ageRANDOMIZE Paclitaxel + BevacizumabPaclitaxelE2100: Study Design - -线治疗晚期乳腺癌的线治疗晚期乳腺癌的期临床研究期临床研究 28-Day Cycle: Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15整理pptAll patientsMeasurable Disease010203040PaclitaxelOverall Response RatePac + Bev E2100: Response31623633025034.3%16.4%28.2%14.2%P0.0001P0.0001整理pptE2100: Progression Free SurvivalHR = 0.498 (0.401-0.618)Months