非风湿性房颤患者长期抗凝或抗血小板治疗的系统综述

1、BMJ VOLUME 322 10 FEBRUARY 2001 321Papers非风湿性房颤患者长期抗凝或抗血小板治疗的系统综述F C Taylor, H Cohen, S Ebrahim 摘要研究目的 探索对非风湿性房颤患者进行长期抗凝治疗（华法令）和抗血小板治疗（阿司匹林/吲哚洛芬）的收益与风险。研究方法 对来自Cochrane 、Medline 、Embase 、Cinhal 和Sigle 多个数据库的从1966年到1999年12月的随机对照实验进行meta 分析。通过计算比值比（95%置信区间）来估计治疗效果。测量指标 致死性和非致死性心血管事件发生率的降低被归为治疗的收益，致死性和

2、主要非致死性出血事件被归为风险。研究结果 1989年前的数据未找到随机对照实验。在1989至1999年间，有5个随机对照试验。这两种治疗方法在患者死亡率上无显著差异（固定效应模型中：卒中致死的比值比为0.74，95%置信区间为0.39-1.40；血管性致死的比值比为0.86，95%置信区间为0.63-1.17）。但对于非致死性卒中，有一个边缘性的显著差异倾向于抗凝治疗（比值比为0.68，95%置信区间为0.46-0.99），而且去除其中一个方法学设计较差的随机对照试验后，比值比达0.75（95%置信区间为0.50-1.13）。一个随机效应模型表明在致死和非致死事件合并时也没有显著差异（比值比为

3、1.45，95%置信区间为0.61-1.02）。抗凝治疗的患者比抗血小板治疗的患者出血事件发生多（比值比为1.45，95%置信区间为0.93-2.27）。其中一个随机对照试验因为观察到倾向于抗凝治疗的显著性差异而过早地停止。唯一一个显示显著性差异的随机对照试验（倾向于抗凝治疗）在方法学设计上比其他实验要差。结论结论随机对照实验间的不均匀和数据的有限性导致对于长期抗凝治疗和抗血小板治疗的价值非常不确定。出血的风险和抗凝治疗的高费用使其成为较少令人信服的治疗选择。研究背景在过去几十年中，口服抗凝药（华法令）在降低非风湿性房颤患者心血管疾病死亡率和发病率风险中比抗血小板治疗（阿司匹林/吲哚洛芬）更广

4、泛地被应用1。这个治疗选择是基于随机对照试验的证据作出的，该实验比较了长期抗凝治疗和安慰剂对照，以及长期抗血小板治疗和安慰剂对照之间的差异。关于抗凝治疗的随机对照试验的合并疗效评估综述已经显示了一定的收益，非致死性卒中的比值下降68%，出血率也较低2-4。对抗血小板治疗的合并疗效评估显示稍少的收益。致死性和非致死性联合的血管事件发生率：阿司匹林组为10.8%，安慰剂组为13.5%，风险降低28%5 6。从这些综述中我们可以得出结论：长期抗凝治疗能够给非风湿性房颤患者带来较大的收益，实际上是大于两倍的治疗效果。尽管如此，为了得到这个结论，对于可比患者之间长期抗凝和抗血小板治疗效果进行直接的平行比

5、较是必要的。对两种治疗方法进行非直接比较可能会由于实验中选择标准的不同而产生偏倚，这会导致对治疗无关的效应预测的差异和对治疗效果的高估。7本文通过对来源于随机对照试验的证据进行系统综述，对哪种治疗方法更好的问题确定一种无偏倚的估计。研究方法根据已建立的指南8 9进行文献研究，使用Cochrane 中心数据库、Embase 、 Medline 、Cinhal 和SiglePapers322 BMJ VOLUME 322 10 FEBRUARY 2001 搜索1966年至1999年12月的灰色文献。搜索时使用的筛查短语包括动脉粥样硬化或房颤或心肌梗死或冠心病和抗凝治疗以及随机对照试验10。浏览搜索

6、所得文献的参考文献，对那些缺失的、未出版的和还在进行的实验联系其主要作者寻求建议意见。纳入标准为研究非风湿性房颤患者长期抗凝治疗（一年或以上）或抗血小板治疗的随机实验。排除那些评估抗凝和抗血小板治疗联合运用的随机实验以及涉及到由甲亢和二尖瓣疾病导致的房颤患者和心脏瓣膜置换术后患者的实验。表 1 纳入本系统综述的对比非风湿性房颤患者口服抗凝治疗和抗血小板治疗的随机试验 实验名称 患者特征干预措施（干预月数）INR 随机分配运用的盲法 实验中途退出的样本（华法令/抗血小板） AFASAK 115阿司匹林和抗凝试验1 慢性非风湿性房颤，之前无卒中，但5.5%曾有过前TIA/卒中状态，血压180/10

7、0 mmHg；n=671，平均年龄73岁，年龄范围38-91岁阿司匹林 75 mg VS 华法令 （24） 2.8-4.2 药物包装序列由计算机随机完成，分配方案的隐藏可能不够充分疗效结果的评估不用盲法；统计分析使用盲法38% （126）VS 13% （44） SPAF II 7517 房性纤颤预防中风实验II 12个月，之前的两年没有发生过TIA/卒中，但7%发生过前TIA/卒中状态，n=715，所有患者年龄75岁，均值（标准差）为64（8）岁阿司匹林325 mg VS华法令 （36）2-4.5 每个研究中心都进行计算机随机分配，分配方案隐藏充分结果评估使用盲法，统计分析是否使用盲法未说明未

8、报告实验中途退出的样本，但仅有0.8% VS 0.3%（1）的样本在随访中丢失（小于总数的0.4%）SPAF II 75+17房性纤颤预防中风实验II 75+ 与房性纤颤预防中风实验II 75相似，但患者年龄均75岁，n=385，年龄均值（标准差）为80（3）岁阿司匹林325 mg VS 华法令 （24） 2.4-4.5 每个研究中心都进行计算机随机分配，分配方案隐藏充分 结果评估使用盲法，统计分析是否使用盲法未说明未报告实验中途退出的样本；随访中样本未丢失 AFASAK 2 16阿司匹林和抗凝试验2非风湿性房颤，3人病程1 年, 70% 被诊断为心衰，8%经历过TIA/卒中, 8% 经历过M

9、I ，n=239，年龄均值（标准差）为73（7）岁 阿司匹林300 mg VS 华法令 （42） 2.0-3.0 计算机随机分配；分配方案隐藏充分 结果评估使用盲法，统计分析是否使用盲法未说明 总共有16.5% 的样本中途退出，8.6% 退出但不中断所分配的治疗方案；未报告随访中有样本丢失SIFA 18非风湿性房颤或阵发性房颤，50%经历过前TIA/卒中状态，n=916，年龄均值（标准差）为73（8）岁 吲哚布芬400 mg VS 华法令 （12） 2-3.5 计算机电话拨叫随机分配；分配方案隐藏充分结果评估使用盲法，统计分析是否使用盲法未说明10.6% （48） VS 9.1% （42） P

10、ATAF 19 来源于初级保健系统的非风湿性房颤或阵发性房颤，9% 经历过MI ，阿司匹林150 mg VS 华法令 （31） 2.5-3.5 计算机电话拨叫随机分配；分配方案隐藏结果评估使用盲法，统计分析是否使随访中无样本丢失Papersn=272，年龄均值（标准差）为75（7.5）岁充分用盲法未说明INR=国际标准比率，MI=心肌梗死，TIA=短暂性脑缺血发作，AF=房颤。从文献中提取的观察指标为致死和非致死性心血管事件（包括：卒中、心肌梗死和血栓栓塞），这些事件发生率的降低被归为收益。非致死性心血管事件常常记录得不够充分，无法对其严重程度和长期效应进行分析。主要的出血事件被归为风险，它包

11、括需要入院治疗的致死性和非致死性出血事件。缺乏出血的详细信息使得无法按出血的严重程度进行分类。实验的质量通过随机分配方案的隐藏水平、盲法的运用程度以及失访情况来进行评估。我们对每个质量标准和指标之间的关系进行分别考虑。统计分析使用二分变量来反映观察指标。统计分析必须限制在所有随机抽取的患者都被包含的治疗原则内。研究之间的合并效应评估和不均匀性需要利用REVMAN 3.1 统计包来进行检测。11当不均匀性通过固定效应模型检验显著时，我们使用随机效应模型。计算比值比和95%置信区间来估计治疗效果。运用Beggs 13和Eggers 14研究的方法，使用STATA 评估漏斗图的不对称性（以考查发表偏

12、倚12），并为meta 回归分析做准备。结果通过考查通过了5个相关的随机对照试验（见表1），均出版于1989年至1999年间。15-19其中一个实验运用了年龄分层的随机研究，而且其低龄组的随访时间长于高龄组。17基于本综述的研究目的，我们把这个研究看作两个随机对照试验。两个实验研究的是固定低剂量华法令的效应，16 19但是这些研究目的与本研究无关。试验中纳入的一些患者由于先前的心血管疾病而具有心血管事件发生的高风险。总共3298名患者被随机纳入。抗凝治疗组有82名患者发生致死性血管事件，抗血小板治疗组有95名（见表2）。个体实验的规模很小，最多入选了916名患者，平均随访时间为12-42个月。

13、有两个随机对照实验（AFASAK 1 和 2）过早就被停止。AFASAK 1较早被停止是因为当只有一半的预计数目患者入选而对血栓栓塞性并发症的期中分析需要取五分之四的预计样本数目时，出现了倾向于华法令的显著治疗效果。AFASAK 2较早被停止是因为另一个实验的结果表明低浓度的华法令加阿司匹林的效果比调整后的华法令效果差。 固定效应模型所得的合并比值比表明在卒中死亡率（比值比为0.74；95% 置信区间为0.39-1.46）和血管性疾病死亡率（比值比为0.86；95% 置信区间为0.63-1.17）上，并没有显著的趋势倾向于抗凝治疗（见表3）。当由于试验间的不均匀性而使用随机效应模型时，致死性和

14、非致死性联合事件也没有显著差异（比值比为0.79；95% 置信区间为0.61-1.02）（见表3，图形）。无漏斗图非对称的证据。对实验指标（如随机方案的隐藏程度、盲法、失访情况）质量的Meta 回归显示无显著性趋势。 表 2 非风湿性房颤患者口服抗凝与抗血小板治疗试验中发生的临床事件总结 致死性指标 非致死性指标 其他指标 实验名称 非随机的样本数卒中血管性疾病 所有 原因卒中 短暂性脑缺血发作 血栓栓塞 心肌梗死致死性和非致死性联合* 被定义为的初级指标 主要的出血事件AFASAK 115 华法令3351 3 4 0 0 13 5 2 阿司匹林 336 3 12 12 2 3 30 20 1

15、 SPAF II 7517 华法令3570 20 36 13 7 1 10 51 14 19 阿司匹林 358 2 25 41 17 11 2 14 69 21 10 SPAF II 75+17 华法令1971162612315371416Papers 324 BMJ VOLUME 322 10 FEBRUARY 2001 阿司匹林 188 21424164539186AFASAK 216 华法令 1700 5 17 10 1 2 3 21 12 6 阿司匹林 1692414721216106SIFA 18 华法令 45413 29 32 5 5 2 41 41 4 吲哚布芬 46211313

16、512424949PATAF 19 华法令1310 9 12 3 3 1 16 10 2 阿司匹林 1411917442191211*致死性非致死性联合事件包括血管性疾病死亡以及所有非致死性血管事件。 此处无数据，但据报告在疗效分析时血管性疾病或总的死亡率无显著差异。联合事件中未包括华法令组发生的六件和阿司匹林组发生的一件血栓栓塞性事件，这些事件实在患者未实施治疗时发生的，不纳入主要分析。$不是所有的大出血事件都被上报。未上报。只有AFASAK 1实验报告长期抗凝治疗比抗血小板治疗有更大的收益，可以降低67%的非致死性卒中的发病风险（见表3） 。这些结果必须进行仔细解释，因为这个实验的方法学质

17、量比其他的实验要低。它是唯一一个治疗后结果的评估和总结不采用盲法的实验。同时，其随机分配方案的隐藏并不合适，其药物包的序号被随机生成并与患者的研究编号匹配，所以有潜在的可能性被医疗人员识别。接受抗凝治疗的患者比那些接受阿斯匹灵的患者年龄大，暗示随机分组并没有提供两个可比的研究组。盲法运用的缺乏和不合适的分配方案隐藏均与其对治疗效果的高估有关20。此外，从治疗中途退出的样本数目比其他实验和提早结束的实验都多，这也可能导致对治疗效果的高估。与其他实验使用的阿斯匹林剂量相比，该实验的剂量较小（75mg ）（见表1）。因此，这个结果可能扭曲了非致死性卒中、致死性和非致死性联合事件和实验中定义的初级指标

18、的联合合并比值比。去除AFASAK 1的敏感性分析表明实验间的不均匀性降低了，对比抗血小板治疗，抗凝治疗在非致死性卒中（比值比为0.75；95% 置信区间为0.50-1.13）和致死性非致死性联合事件（比值比为0.84；95% 置信区间为0.67-1.06）中的非显著性效应被减弱。除了AFASAK 2外，所有实验中的国际标准比率都比推荐的2-3的范围高（见表1）。21尽管如此，所有实验都报告其抗凝对照组不合适，只有两个实验报告患者具有较满意的依从性。18 19由于试验中对治疗对照的监测和报告方法多种多样，因此我们无法比较抗凝治疗的浓度。主要的出血性事件在接受长期抗凝治疗的患者组更普遍（比值比为

19、1.45；95% 置信区间为0.93-2.27）（见表3）。由于报告信息的不充分，我们无法包括AFASAK 1试验中的所有大出血事件的发生率。最近出版的PATAF 实验得出了不同的结果，它报告抗血小板组的大出血事件发生率高于抗凝血组（表2）。19倾向于抗凝治疗倾向于抗血小板治疗AFASAK 115 SPAF II 75+17 SPAF II 7517 AFASAK 216 SI FA18PapersPATAF 19合计（95% 置信区间） 0.050.10.51 1.53Odds ratio抗凝治疗和抗血小板治疗实验中致死性血管事件发生的比较表3非风湿性房颤患者口服抗凝与抗血小板治疗实验的治疗

20、效果总结 图表为比值比（95%置信区间） 致死性指标 非致死性指标 其他指标 非随机的样本数 卒中血管性疾病 所有原因卒中心肌梗死致死性和非致死性联合* 被定义为的初级指标主要的出血事件AFASAK 1150.33 （0.03 to 3.2）0.24 （0.07 to 0.87） Not investigated 0.33 （0.10 to 1.02） Not investigated 0.41 （0.21 to 0.80） 0.24 （0.09 to 0.65） 2.01 （0.18 to 22.30） SPAF II 75170.20 （0.01 to 4.14） 0.79 （0.04 t

21、o 1.44） 0.86 （0.53 to 1.38） 0.75 （0.36 to 1.58） 0.70 （0.31 to 1.61） 0.69 （0.47 to 1.03） 0.65 （0.33 to 1.30） 1.94 （0.89 to 4.24） SPAF II75+170.47 （0.04 to 5.28） 1.10（0.52 to 2.32） 1.04 （0.57 to 1.88） 0.70 （0.32 to 1.52） 0.95 （0.27 to 3.35） 0.88 （0.53 to 1.46） 0.72 （0.35 to 1.50） 2.68 （1.03 to 7.01） A

22、FASAK 2160.20 （0.01 to 4.12） 1.23 （0.33 to 4.74） 1.23 （0.59 to 2.58） 1.45 （0.54 to 3.89） 1.50 （0.25 to 9.09） 1.35 （0.68 to 2.68） 1.21 （0.51 to 2.88） 0.99 （0.31 to 3.14） SIFA18 1.21 （0.54 to 2.73）0.92 （0.56 to 1.60） 0.92 （0.56 to 1.52） 0.42 （0.15 to 1.20） 1.02 （0.14 to 7.26） 0.84 （0.54 to 1.29） 0.84

23、（0.54 to 1.29） 9.24 （0.50 to 172.11） PATAF190.36 （0.01 to 8.82）1.08 （0.42 to 2.81） 0.74 （0.34 to 1.61） 0.80 （0.18 to 3.66） 0.53 （0.05 to 5.97） 0.89 （0.44 to 1.82） 0.89 （0.37 to 2.13） 0.18 （0.04 to 0.84） 合并效应（95% 置信区间）0.74 （0.39 to 1.40）0.86 （0.63 to 1.17）0.94 （0.72 to 1.21）0.68 （0.46 to 0.99）0.83 （0

24、.46 to 1.50）0.79 （0.61 to 1.02）0.73 （0.52 to 1.02）1.45 （0.93to 2.27）*致死性非致死性联合事件包括血管性疾病死亡以及所有非致死性血管事件。讨论对非风湿性房颤患者给予长期抗凝治疗的临床实践证据还不够有力。我们搜索得到五个对长期抗凝治疗和抗血小板治疗进行比较的随机对照实验。各实验间每年事件发生率从1.7%到10.6%不等，反映不同实验纳入的患者在发生事件的风险方面具有显著的临床不均匀性。虽然进行试验是为了探究在非风湿性房颤患者中的治疗效果，但很多实验纳入了一定比例的具有心肌梗死史、短暂性脑缺血发作史或卒中史、心衰史的患者。由于这些患

25、者对于患心血管疾病具有较高风险，所以他们会在效果观察中增加不均匀性。虽然心血管疾病患病风险在各实验间显著不同，但它与纳入的高风险患者的比例之间并没有明确的关系。 对实验间不均匀性的方法学解释可能比患者的既往史更重要。随机对照实验数目较少，其中两个提前终止，只有一个表明两种治疗的效果有差异（倾向于抗凝治疗）。而且这个实验在方法学设计上比其他实验差，所以可能造成疗效评价的偏倚。将方法学设计较差的研究从meta 分析中去除在敏感性分析中是被认可的，敏感性分析目的在于确定合并效应的多少是由一个或多个具有具体特征的实验所决定的。 各实验在效果评价盲法的程度上各有不同。当非致死性事件被计算在内时，如果对治

26、疗效果评价者采用盲法失败，则可能使卒中事件的确定发生偏倚，而这样的偏倚很难进行诊断。即使对于致死性事件来说，Papers 对治疗方案分配的知晓也会对死亡的原因产生偏倚性影响，虽然这不太可能。所以，治疗对死亡率产生的 效果可能比对非致死性事件或致死非致死联合事件产生的效果要更强。 虽然本研究的发现表明了抗凝治疗在降低非风湿性房颤患者致死性和非致死性心血管疾病风险中具 有一定的不确定效益，但显然这些实验，不管是个体的还是合并的数据，都不够有说服力。如果为了检测 出抗凝治疗比抗血小板治疗在某个发生率为 10%的事件中具有 25%的优势，设把握度为 80%，显著性检 验为 5%，则实验的每个治疗组需要

27、 4920 名患者。文献中涉及的实验总共仅包含 3298 名患者，这对于合 并的数据仅有 60%的把握度检测出差异。 本研究纳入了与之前的比较长期抗凝治疗与抗血小板治疗的综述不太一致的实验。这些综述始终认为 长期抗凝治疗从根本上能发挥效益，而这可能是由于：没有能够纳入所有可获得的随机对照试验 2 4 22，使 用合成的致死非致死终点指标 23 24，以及尽管实验间有显著的不均匀性仍使用固定效应模型 5 23 25。此外， 纳入最近发表的 PATAF 实验降低了长期抗凝治疗相比于抗血小板治疗的效果。19 欧洲房颤实验比较了华 法令和阿司匹林在对最近经历过短暂性脑缺血发作或小卒中的非风湿性房颤高风

28、险患者中发挥的作用。26 研究者将适于抗凝治疗的患者分配到华法令组、阿司匹林组或安慰剂组，而不适于抗凝治疗的患者则分配 入阿司匹林组或安慰剂组。分析时将两个阿司匹林组进行合并。因此，这些研究结果很难进行解释。 收益 虽然抗凝治疗对死亡率的合并效应并不显著，但置信区间很宽。对血管性疾病所致的死亡来说，抗凝 治疗可能比阿司匹林效果好 37%，或者仅有其不良作用的 17%。通过对合并数据的直接比较，可以将安 慰剂组中观察到的与抗凝治疗组效应相同的所有结果剔除（如风险降低 68%） 。非风湿性房颤患者可能无 法在降低心血管疾病死亡率方面从抗凝治疗得到比抗血小板治疗更大的收益。本研究的发现与一个随机对

29、照试验的结果相悖，那个实验比较了在非风湿性房颤患者中抗凝治疗组和安慰剂组，以及抗血小板组和安 慰机组之间的差异。尽管如此，本研究对两种治疗方法的直接比较是评估治疗效果的恰当方式，同时也显 示了非直接比较是如何趋向于使效应规模过度膨胀的。本研究也强调了在 meta 分析中检验数据来源不均 匀性，特别是实验质量的重要性。 风险 21 出血的风险与抗凝控制的质量相关， 对非风湿性房颤患者的推荐抗凝剂浓度为国际标准比率 2-3。 主 要的出血事件在接受抗凝治疗的患者中常见 45%。在常规临床实践中，出血事件的发生可能比在患者的治 疗选择已经发生的试验中更普遍。 费用 没有任何一个实验考虑到了治疗花费的

30、不同。 门诊现在正以 6-24%的累积增长率在推荐使用长期抗凝 27 治疗。 现在的这种需求促进了组织选择的改变，如计算机辅助给药 28，近患者测试 29 以及护士导向服务 30 。之前有研究估计，在非风湿性房颤患者中，对所有适合用抗凝治疗的患者采用抗凝治疗而对其他患者 采用阿司匹林治疗的政策，要比对每个患者都采用阿司匹林治疗的普遍性政策贵 15 倍。31 鉴于抗凝治疗 是否具有更大的效果和确实的风险仍然无法确定，同时考虑到成本效益问题，我们强烈倾向于使用抗血小 板药物而不采用长期抗凝治疗。因此，对于大规模扩展门诊抗凝服务是否需要的问题就更不明确了。 今后需要进一步进行大规模的随机对照实验，以

31、比较在非风湿性房颤患者中采用长期抗凝治疗和抗血 小板治疗的成本、收益和风险。不同浓度抗凝剂的效果差异，包括正确实施治疗控制的详细数据都需要进 行探索和研究，同时需要探索在不同心血管疾病风险组中的治疗效果以及抗凝治疗的绝对效益（如果研究 发现） 是否能够抵消其出血的风险。 同时， 医院的医师和全科医生必须决定如何治疗非风湿性房颤的患者。 首先，需要诊断排除甲亢和其他根本病因。本篇系统综述涉及的患者包括了来自医院和全科诊所的患者， 大部分都没有心血管疾病。对这种已经在接受抗凝治疗并且对这种治疗很满意也较稳定的患者，本研究结 果表明除了花费外，其他因素对其治疗的选择影响不大。而对于新患者而言，一些医

32、生可能认为冒着大出 血的潜在危险是不明智的，且考虑到患者和健康服务机构的花费，他们倾向于选择抗血小板药物。患者的 喜好也应该被考虑在内，因为有证据表明抗血小板治疗在收益不确定的情况下是最受欢迎的选择。32 我们 希望健康服务提供者能够提供足够的随机化的患者以进行一个新的更有把握度的随机对照实验，来比较抗 凝治疗和抗血小板治疗的成本、效益和不良反应。 326 BMJ VOLUME 322 10 FEBRUARY 2001 Papers 我们感谢北泰晤士系统综述部的帮助，特别是 Betsy Agnostelis 在制定搜索策略上的帮助和 Julian Higgins 在本研究初步分析时给予的支持。

33、 我们同时感谢布里斯托心脏研究所的心脏学教授 Karl Karsch 和 心外科教授 Gianni Angelini 在原稿中给予我们的宝贵建议。 投稿人：FCT 是该假说的创始人，他获得了系统综述研究基金来开展这项工作，他指导了文献搜索的 过程，同时也是担保人。FCT 和 SE 独立从文献中提取数据并进行分析。SE 提供了统计方面的支持。在 相关实验的确定和数据提取过程中，HC 在临床数据解释中提供了临床专家意见。本文由三位作者一起撰 写。 关于这个主题我们已经知道什么？ 与安慰剂组或对比组相对比，对非风湿性房颤患者采用长期抗凝治疗能够降低非致死性卒中的发病风 险，而抗血小板治疗效果稍差。

34、两种治疗方式效果的非直接比较可能由于实验中选择标准的不同而产生偏倚，这会导致与治疗无关的 效果的诊断出现差异，可能高估发现的治疗效果。 本研究增加了什么？ 在直接的比较中，对非风湿性房颤患者采用长期抗凝治疗与抗血小板治疗的效应是一致的，对致死性 卒中和非致死性卒中以及血管性疾病的死亡都具有重要的治疗效果和中度的损害。 大出血在接受抗凝治疗的患者中更常见，支持长期抗凝治疗的证据很无力。 今后需要进一步进行大规模的随机对照实验，以确定长期抗凝治疗对非风湿性房颤患者的价值。 经费： 经费：本研究基金来源于北泰晤士研究和发展项目 利益冲突： 利益冲突：无声明。 1. Thompson R, McElr

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