协和刘正印-MRSA感染基础与临床

1、中国医学科学院北京协和医学院 刘正印刘正印 北京协和医院病原体是“主角”病原体侵入人体，在组织、体液或细胞中增殖才能构成感染病原体致病性与宿主免疫防御功能、生理应激能力的相互作用是关键环境，即人体或所处外部环境，包括生活方式、微生态和微环境宿主状态病原体环境贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。自身免疫力病原菌侵袭性完整的组织学屏障益生菌细胞免疫体液免疫贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。 临床角度，感染宿主体内分离到病原菌分为致病菌、条件致病菌和非致病菌。主要病原体的生物学位置病 毒立克次氏体衣原体支原体真菌：曲霉念珠菌隐球菌贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。贾

2、辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。毒力毒素外毒素内毒素侵袭力表面结构释放的 侵袭蛋白和酶医学微生物第七版 细菌产生毒素可直接引发感染，或通过在宿主体内造成不良反应直接增强感染的进程。 革兰阳性菌和革兰阴性菌均可产生外毒素，后者是毒力很强的物质 内毒素由革兰阴性菌产生，它并非由细胞释放，而是从其存在的细胞壁中发挥作用，可导致诸如发热、炎症和休克等全身症状（整个机体）。粘附素(磷壁酸)辅助细菌粘附于宿主细胞金葡菌、表葡菌、肺炎链球菌、肠球菌荚膜包绕细菌保护其免受宿主免疫系统吞噬或灭活肺炎链球菌、B组溶血性链球菌细胞外粘性物质辅助细胞粘附塑性表面并保护其免被杀灭表葡菌酶(透明质酸酶、链激酶

3、、胶原蛋白酶)溶解宿主组织，帮助致病菌在体内播散金葡菌、A组溶血性链球菌凝固酶摧毁宿主凝血因子，帮助致病菌播散金葡菌表面蛋白保护细菌免受吞噬A组溶血性链球菌贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。B细胞产生Ab：主要为IgG，IgM (高效) IgA(局部) 针对大多数感染的免疫应答，由各种固有免疫和适应性免疫的成分共同参与。固有免疫占主导地位淋巴细胞开始启动适应性免疫应答。皮肤黏膜屏障及其附属成分的屏障作用，以及血脑屏障和血胎屏障。固有免疫相关细胞，吞噬细胞、自然杀伤细胞、NKT细胞、中性粒细胞等。体液中固有免疫细胞效应分子。 T细胞B淋巴细胞 贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-1

4、21。 TLRs 共有13个（TLRs 1-13），各自具有不同的表达部位和配体TLR表达部位配体TLR表达部位配体TLR1普遍存在可溶性细菌因子、三酰基肽TLR6骨髓细胞、浆细胞和B细胞Diacyl lipopeptideTLR2膜表面、吞噬溶酶体、骨髓细胞、浆细胞、NK细胞、mDC和细胞细菌：脂蛋白、PGN、LTA、膜孔道蛋白、LPSTLR7pDC、mDC、B细胞和嗜酸性粒细胞病毒、ssRNA、咪唑奎琳TLR3mDC和NK细胞病毒和蠕虫的dsRNATLR8NK细胞、B细胞和骨髓细胞病毒、ssRNA、咪唑奎琳TLR4单核细胞、浆细胞、中性粒细胞、消化道上皮细胞、内皮细胞和细胞细菌：LPS、H

5、SP60TLR9pDC、NK细胞、B细胞和扁桃体细胞细菌和病毒DNA、疟疾裂殖体、宿主染色质TLR5上皮细胞、NK细胞和mDC细菌鞭毛、病毒TLR10pDC和B细胞不清楚贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。感染部位启动TLRs全身感染脓毒血症，TLRs4介导的LPS发挥关键作用。MD-2与TLR4胞外部分相连，形成LPS受体复合物。LPS-LBP-CD14、MD-2-TLR-核因子-B依次激活，可以导致大量炎症介质释放，从而诱导感染性休克的发生。消化系统感染胃黏膜上皮如果持续受某种成分细菌刺激，TLRs表达和IRAK活性降低。肠上皮细胞TLR10及TLR2，TLR4表达有助于细菌清除

6、。呼吸系统感染肺是TLRs表达的主要器官，TLR2主要表达在健康肺组织的肺泡巨噬细胞，TLR4主要表达在肺上皮细胞。泌尿系统感染正常的阴道上皮表达TLR1、TLR2、TLR3、TLR5、TLR6。皮肤感染朗格汉斯细胞表达TLR2；皮肤表达TLR1、TLR2和TLR5；真皮和表皮细胞表达TLR1和TLR2。中枢神经系统感染链球菌脑膜炎：TLR2、TLR4和TLR9表达增高；大肠埃希菌脑膜炎中TLR2、TLR4和TLR7表达增高，表达TLRs在炎症诱导的神经系统感染中发挥重要作用。一般是几种TLRs联合免疫反应的结果。 炎症反应、防御病毒感染、T细胞和B细胞克隆的增殖及其功能调节等功能性事件均有细

7、胞因子的参与。贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。感染发生与“病原体-宿主-环境”密切相关病原体的粘附力、毒素等是影响致病力的主要因素宿主通过启动固有免疫和特异性免疫进行感染的免疫应答TLRs、 细胞因子及主要炎症介质的表达及调控会因感染类型不同存在差异感染发热机制？抗菌治疗需要关注哪些环节？抗菌与症状缓解?发热刺激物致病微生物内毒素外毒素抗原抗体复合物致炎物类固醇单核细胞直接OVLTOVLT：终板血管器 体温调定中枢调定点上移Ca2+cAMPPGEAVPA-MSH皮肤血管收缩散热骨骼肌寒颤产热发热发热与发热刺激物“致病菌”、“细菌毒素”、“内生性致热原”密切相关抗菌治疗中，有效控制

8、发热刺激物，是从根本上控制发热的必然选择发热激活物，是指能刺激机体产生EP的物质，又称为EP诱导物，包括来自体外的外致热原和某些体内的产物。细菌相关外致热原1）革兰阴性菌：主要有大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等；胞壁的脂多糖(LPS)，又称内毒素（ET）有极强的致热性，其中的脂质A是其致热性和毒性的主要成分；ET耐热性强，在自然界中分布极广，临床上输血和输液过程中出现的发热反应大多与其污染有关。2）革兰阳性菌：主要有肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等；是最常见的发热原因；全菌体和胞壁骨架成分-肽聚糖均有致热性；革兰阳性菌分泌的外毒素，如毒性休克综合征毒素-1、肠毒素、致热外毒素A

9、、B、C(曾被称为猩红热毒素)和白喉毒素等都有显著的致热性。体内产物1）抗原抗体复合物：抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用；许多自身免疫性疾病的固性发热与其血中持续存在的抗原-抗体复合物有关。2）致炎物和炎症灶激活物：尿酸盐结晶、硅酸盐结晶和无菌性炎症灶渗出物等具有致热性；组织坏死过程也可释放某些发热激活物。3）致热性类固醇：体内某些类固醇代谢产物，如睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮可引起发热。2.内生性致热原1）EP是在发热激活物的作用下，由体内产EP细胞产生和释放的，可引起发热的物质，其本质是细胞因子。2）可以产生EP细胞包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细

10、胞以及肿瘤细胞等。坏死性肺炎坏死性肺炎心内膜炎心内膜炎骨髓炎骨髓炎金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌感染感染毛囊炎毛囊炎脓肿脓肿蜂窝织炎蜂窝织炎 Gordon RJ and Lowy FD. Clin Infect Dis 2008;46:S350-9. 其细胞壁水解后分有蛋白抗原和多糖抗原。其中的蛋白质抗原为完全抗原，具有种属特异性，无型的特异性、它是菌体表面的一种成分，称为蛋白A。而多糖类抗原为半抗原，具有型特异性，但此型的区别与致病性无关。 毒素和酶。可产生杀白细胞素（杀灭白细胞和巨噬细胞或破坏其功能）、溶血素（外毒素，能损伤血小板，破坏溶酶体，引起机体局部缺血和坏死。分、四种）、肠毒素、凝血

11、浆酶（阻碍吞噬细胞对细菌的吞噬作用，有利于感染性血栓的形成）、DNA酶、溶纤维蛋白酶、透明质酸酶（使感染扩散）和脂酶等与本菌致病性有关的毒素和酶，它们均可增强金黄色葡萄球菌的毒力和侵袭力Arias CA, Murray BE. N Eng J Med 2009;360:439-43. JCI, 2004.1693 mecA 基因引入基因引入 MSSA后，菌株对甲氧西林产生耐药性后，菌株对甲氧西林产生耐药性 此基因可能来自于凝固酶阴性葡萄球菌此基因可能来自于凝固酶阴性葡萄球菌 mecA 基因可编码出青霉素结合蛋白基因可编码出青霉素结合蛋白2a (PBP2a) PBP2a:可保持转肽酶区的活性，但

12、降低了菌株对可保持转肽酶区的活性，但降低了菌株对 -内酰胺酶的亲和力内酰胺酶的亲和力 葡萄球菌染色体葡萄球菌染色体mec盒盒(SCCmec)可携带可携带mecA 基因基因SCC SCC mecmec typestypes 型型金葡菌的感染源金葡菌的感染源金葡菌产生金葡菌产生PVLPVL毒素毒素I I院内院内少见少见IIII院内院内少见少见IIIIII院内院内少见少见IVIV社区社区常见常见V V社区社区未知未知*PVL：杀白细胞毒素 TSSTSS（toxic shocksyndrometoxic shocksyndrome）中毒性休克综合征：金葡菌的外毒素TSST-1TSST-1所致，葡萄球菌

13、肠毒素b b或c c也可引起。高热、弥漫性红斑皮疹，1-21-2周后在手掌和脚趾处脱皮、休克、呕吐、腹泻等，黏膜充血、肌肉疼痛、定向障碍或意识改变；脑脊液无异常。常发生感染性休克、ARDSARDS等脏器功能衰竭。 病死率3-6%3-6%，月经期感染者更高。 绝经期、男性、儿童也可发生。 SSSS（staphylococcal scalded skin syndrome）葡萄球菌皮肤烫伤样综合征：一种全身表皮剥脱性皮炎，常由产剥脱性毒素的金葡菌所致，多见于新生儿及5岁以下的儿童，成人及其罕见。 首先为局部皮肤感染，有轻微发热，继之出现弥漫性红斑和大水疱，最后大疱破裂，在皮肤上形成红色剥脱面，类似

14、烫伤。 受累部位炎症反应轻微，可找到少量细菌。A. 干扰细胞壁合成，细菌不能生长繁殖B. 损伤细胞膜，破坏其屏障作用C. 影响蛋白质合成，使细菌失去生长繁殖的物质基础D. 影响核酸代谢，阻碍遗传信息的复制Unique Site of ActionInitiation Factors30S ribosomemRNA50S ribosome30S + mRNAfMet - tRNAElongation Factors70S Initiation ComplexPeptide ProductElongation CycleAminoglycosidesMacrolides Streptogramin

15、sLinezolid blocks formation of the initiation complexTissue/Serum (%)61%40%20%Peritoneal dialysis fluid 94%40%30%Muscle 104%77%Inflammatory blister fluid 415%1311%17%ELF 70%10%0%18%CSF 60%50%60%7%13%Bone Linezolid Teicoplanin Vancomycin Tissue 1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. G

16、eorges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. C Caution, risk of toxicity, avoid or reduce dose L Limitations, dosage reduction recommended or likelyS Standard

17、dose and precautions, no dose adjustment requiredAgentRenal ImpairmentHepatic ImpairmentElderlyVancomycinTeicoplaninQuinupristin-dalfopristinLinezolidSCLCLLLSSSSS可有效抑制PVL基因转导，减少PVL的生成，从而降低PVL阳性金葡菌的致病力；还可抑制其他葡萄球菌毒素因子，包括肠毒素A和B、双功能自溶素、自溶素和A蛋白，均有降低葡萄球菌致病力的作用，但同时也影响了利奈唑胺的浓度Yanagihara K, et al. Int J Antimicrob Agents (2009)药物本身特性强效&安全利奈唑胺特有半衰期(h)肺组织浓度蛋白结合率口服生物利用度疗效退热时间(天