结节病的现代诊治[1]

1、l 结节病结节病( (SarcoidosisSarcoidosis) )是一种原因未明是一种原因未明的的多系统肉芽肿性疾病多系统肉芽肿性疾病，临床主要表现，临床主要表现为双侧肺门淋巴结肿大、肺部浸润、皮为双侧肺门淋巴结肿大、肺部浸润、皮肤和眼等器官的损害。肤和眼等器官的损害。l其病理学特征为多器官的非干酪样肉芽其病理学特征为多器官的非干酪样肉芽肿，免疫学特征为病变部位的细胞免疫肿，免疫学特征为病变部位的细胞免疫功能增强，而周围血中细胞免疫功能减功能增强，而周围血中细胞免疫功能减低。低。 l少见，发病率约少见，发病率约1020/10万人；万人；l呈世界性分布，多见于寒冷的地区和国呈世界性分布，多

2、见于寒冷的地区和国家，尤以北欧国家更常见家，尤以北欧国家更常见 ；l多见于青、中年人，以多见于青、中年人，以2045岁占多数，岁占多数，约占患病总人数的约占患病总人数的80% ；l男女发病无明显差异，女性似稍多；男女发病无明显差异，女性似稍多；l黑人发病率最高，黄种人次之，白人最黑人发病率最高，黄种人次之，白人最低，黑人发病率约为白人的低，黑人发病率约为白人的1016倍。倍。 l病因不清，可能因素包括：病因不清，可能因素包括：l感染因素：结核杆菌或非典型分支杆菌、感染因素：结核杆菌或非典型分支杆菌、真菌；真菌；l化学因素：无机物质（铍、锆、硅）、化学因素：无机物质（铍、锆、硅）、药物（如磺胺药

3、、保泰松）、吸烟；药物（如磺胺药、保泰松）、吸烟；l遗传因素：人类白细胞组织相容性抗原遗传因素：人类白细胞组织相容性抗原（HLAHLA）不同等位基因；不同等位基因；l免疫因素：免疫复合物免疫因素：免疫复合物 l 发病机制发病机制l 抗原抗原l l IL-12l 巨噬细胞巨噬细胞 T淋巴细胞淋巴细胞l IFNl Th1介导的肉芽肿炎症 l 肉芽肿肉芽肿l 抗原消除、细胞因子平衡 抗原持续存在、细胞因子失衡l l 病变缓解病变缓解 慢性结节病慢性结节病l 细胞凋亡、组织修复 组织损伤、纤维化 l 病变消退病变消退 肺纤维化肺纤维化l典型病理特征是典型病理特征是非干酪样坏死性上皮样非干酪样坏死性上皮

4、样肉芽肿肉芽肿 。l最常侵犯的部位是肺（最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉以上），肉芽肿可在肺的任何部位形成，但以沿支芽肿可在肺的任何部位形成，但以沿支气管血管束及淋巴管区域最显著，小叶气管血管束及淋巴管区域最显著，小叶间及脏层胸膜下肉芽肿病变也较多，上间及脏层胸膜下肉芽肿病变也较多，上叶多于下叶。肺内肉芽肿大部分位于肺叶多于下叶。肺内肉芽肿大部分位于肺间质内，但也可出现在肺泡腔内。间质内，但也可出现在肺泡腔内。 肺（肺（90%以上）以上）淋巴结（淋巴结（78%）肝脏（肝脏（67%）脾脏（脾脏（50%）心脏（心脏（20%）皮肤（皮肤（16%）中枢神经系统（中枢神经系统（8%）肾脏（肾脏（7%

5、）眼和泪腺（眼和泪腺（6%）腮腺（腮腺（5%）甲状腺（甲状腺（4%）小肠（小肠（3%）胃（胃（3%）垂体（垂体（3%） lLungs - almost alwayslSkin - 30%lPeripheral lymph nodes - 70%lEyes 20-40% (uveitis)lGI tract 20-40% by examlNeurosarcoidosis 1-15%lMusculoskeletallRenal, cardiaclA Langhans giant cell in the central part of this granuloma is surrounded by

6、epithelioid cells lThis cytoplasmic Schaumann body (arrow) is common in sarcoidosis but is nonspecific星状体星状体l早期胶原形成早期胶原形成l晚期胶原纤维化晚期胶原纤维化l结核病变中干结核病变中干酪样坏死酪样坏死l结核病变中结核病变中抗酸杆菌抗酸杆菌l30%60%患者临床无症状患者临床无症状. l肺部表现：肺部表现： l 40%60%患者有症状；患者有症状；l 主要表现为咳嗽与呼吸困难，部分患主要表现为咳嗽与呼吸困难，部分患 者有胸痛；者有胸痛；l 肺部体检通常无异常发现，不到肺部体检通常无异

7、常发现，不到20% 患者可有爆裂音，杵状指罕见。患者可有爆裂音，杵状指罕见。l全身症状：全身症状：约约1/3患者可有发热、乏力、患者可有发热、乏力、 消瘦、盗汗等。消瘦、盗汗等。 l肺外表现：肺外表现：l眼部病变：葡萄膜炎、结膜炎、虹膜睫状体炎、眼部病变：葡萄膜炎、结膜炎、虹膜睫状体炎、 视网膜炎、干燥性角膜炎及白内障等；视网膜炎、干燥性角膜炎及白内障等；l皮肤病变：结节性红斑、皮下结节、冻疮样狼皮肤病变：结节性红斑、皮下结节、冻疮样狼 疮及斑丘疹等，多见于下肢；疮及斑丘疹等，多见于下肢；l浅表淋巴结肿大：体检时较常发现；浅表淋巴结肿大：体检时较常发现；lLufgren综合征：急性发作的结节性

8、红斑（通综合征：急性发作的结节性红斑（通 常位于下肢）、双侧肺门淋巴结肿大，以及常位于下肢）、双侧肺门淋巴结肿大，以及 常常伴有的发热、多关节炎、葡萄膜炎。常常伴有的发热、多关节炎、葡萄膜炎。Intrathoracic88% CNS9%Ocular27% Cardiac5%Cutaneous50% Kidney4%Liver40% Bone3%lCONJUNCTIVITIS l皮肤结节性红斑皮肤结节性红斑SMALL NODULES l口腔表现口腔表现（罕见）（罕见）l90%以上患者有胸部以上患者有胸部X线异常改变线异常改变 。l主要异常表现主要异常表现 ：l 肺门及纵隔淋巴结肿大：约肺门及纵隔

9、淋巴结肿大：约50%80% ；l 肺内病变：约肺内病变：约25%50% ；l 胸膜病变：约胸膜病变：约1%5% 。lProposed In 1958 by Wurm & colleagues:StageRadiographic Finding0Normal CXRIBilateral Hilar Lymphadenopathy (BHL)IIPulmonary Infiltrates with BHLIIIPulmonary Infiltrates without BHLIVPulmonary Fibrosisl0期：无异常期：无异常X线所见，线所见，5%10% ；lI期：肺门淋巴结肿

10、大，肺部无异常，约期：肺门淋巴结肿大，肺部无异常，约40% ；lII期：肺部弥漫性病变，同时有肺门淋期：肺部弥漫性病变，同时有肺门淋巴结肿大，巴结肿大， 30%50% ；lIII期：肺部弥漫性病变，不伴有肺门淋期：肺部弥漫性病变，不伴有肺门淋巴结肿大，约占巴结肿大，约占15% ；lIV期：肺纤维化，期：肺纤维化，5%。l0 = normal chest x-rays (8%)lI = Hilar adenopathy (40-50%)lII = Adenopathy + infiltrates (30-40%)lIII = Infiltrates alone (12%)lIV = End st

11、age lung (honeycombing)lThis is the rare pattern of multiple cavitary sarcoid lung lesionslFocal osteolytic lesions in the fingers are the most common abnormalityl右侧支气管右侧支气管旁淋巴结肿旁淋巴结肿大大l纵隔淋巴结纵隔淋巴结肿大肿大l肺门淋巴肺门淋巴结肿大结肿大l肺门淋巴肺门淋巴结肿大结肿大l淋巴结淋巴结钙化钙化l肺间质浸肺间质浸润（上叶）润（上叶）l沿血管分沿血管分布的肉芽布的肉芽肿结节肿结节l支气管壁、支气管壁、支气管血支气

12、管血管束增厚管束增厚及其伴随及其伴随的结节的结节l较广泛的较广泛的肉芽肿结肉芽肿结节节l肺纤维化肺纤维化（IV期）期）lCTCT呈弥漫性呈弥漫性粟粒型改变粟粒型改变lCT呈团块样呈团块样改变（可见改变（可见空气支气管空气支气管征）征）l肝、脾结肝、脾结节病节病36岁男性患者，无症状岁男性患者，无症状lABDOMINAL LYMPHADENOPATHY lThis post contrast image shows a high signal intensity temporal lobe sarcoid lesion (arrow) lTLC and VC reducedlFEV1 and F

13、VC low (= lung vols)lFEV1/FVC normal to highlLow DLCOl主要主要见于见于II、III期期 病人。病人。l与病变的组织病理学严重程度不呈相关与病变的组织病理学严重程度不呈相关关系，与疾病的放射学严重程度和范围关系，与疾病的放射学严重程度和范围有一定的相关性有一定的相关性 。lTransbronchial lung biopsy is the gold standard- 90%lOpen lung/liver biopsy is rarely needed anymorelCutaneous lesionslPeripheral lymph n

14、odeslConjunctivae/lacrimal gland- 10-55%lBALF淋巴细胞明显增高：正常淋巴细胞明显增高：正常15%，活动期，活动期28%；l BALF检查检查 CD4+细胞明显增加，细胞明显增加，CD4+/CD8+比例显著升高：正常比例显著升高：正常3.5；l对确定或排除结节病尚有一定限制。对确定或排除结节病尚有一定限制。 从确诊的结节从确诊的结节病患者的淋巴病患者的淋巴结或脾组织取结或脾组织取材制成材制成1：10的的生理盐水混悬生理盐水混悬液作为抗原，液作为抗原，取混悬液取混悬液0.1 0.2ml注射于受注射于受试者前臂皮内，试者前臂皮内，46周后切除皮周后切除皮肤

15、上的皮疹做肤上的皮疹做活检。活检。 lproduced by granuloma cells;lElevated in 60%(30%80%) of sarcoid pts. （normal 1734u/ml );lNot elevated in 30-40% of sarcoid pts.;lElevated in 5% of normals;lElevated in many diseases， nonspecific;lVery elevated (4 normal): sarcoid and leprosy;lNo evidence that SACE reflects level o

16、f alveolitis，doesnt relate to disease activity?lTuberculosislAtypical mycobacterialLeprosylHistoplasmosislCoccidioidomycosislBerylliosislHodgkins diseaselLung cancerlAlcoholic liver diseaselHyperthyroidismlDiabetes mellituslAsthmaAnn Clin Biochem 1989; 26:13-18l结节病的肺泡巨噬细胞或肉芽肿组织可结节病的肺泡巨噬细胞或肉芽肿组织可分泌分泌

17、1-25-1-25-二羟维生素二羟维生素D D3 3，导致小肠钙吸导致小肠钙吸收增加收增加. .l血钙与尿钙增高。血钙与尿钙增高。 l结节病患者外周细胞免疫功能低下（结节病患者外周细胞免疫功能低下（T淋淋巴细胞减低）巴细胞减低） ；l旧结核菌素（旧结核菌素（OT）或结素纯蛋白衍化物或结素纯蛋白衍化物（PPD）皮内试验：阴性或弱阳性反应；皮内试验：阴性或弱阳性反应；l应当注意，我国结核病患病率很高，若应当注意，我国结核病患病率很高，若该患者同时患有结核病与结节病，结核该患者同时患有结核病与结节病，结核菌素试验可阳性。菌素试验可阳性。l1、胸片显示两侧肺门及纵膈对称性淋巴结肿大，伴有或不、胸片显示

18、两侧肺门及纵膈对称性淋巴结肿大，伴有或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影，必要时参考胸部伴有肺内网状、结节状、片状阴影，必要时参考胸部CT进进行分期；行分期；l2、组织活检证实或符合结节病；、组织活检证实或符合结节病；l3、Kveim试验阳性反应；试验阳性反应；l4、SACE活性升高（接受激素治疗或无活动性的结节病患活性升高（接受激素治疗或无活动性的结节病患者可在正常范围）；者可在正常范围）；l5、5TU（国际结素单位）国际结素单位）PPD-S（1 10000）试验或试验或5TU旧旧结核菌素（结核菌素（1 2000）试验为阴性或弱阳性反应；）试验为阴性或弱阳性反应；l6、高血钙、高尿血钙，碱性磷

19、酸酶增高，血浆免疫球蛋白、高血钙、高尿血钙，碱性磷酸酶增高，血浆免疫球蛋白增高，支气管肺泡灌洗液中增高，支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果淋巴细胞及其亚群的检查结果可作为诊断结节病活动性的参考，有条件的单位可作可作为诊断结节病活动性的参考，有条件的单位可作67镓同镓同位素照射后，应用位素照射后，应用SPECT显像或显像或 照像，以了解病变侵犯的照像，以了解病变侵犯的程度和范围。程度和范围。 v1、活动性：病情进展，、活动性：病情进展，SACE活性增高，免疫活性增高，免疫球蛋白增高或血沉增快。有条件的单位可做支球蛋白增高或血沉增快。有条件的单位可做支气管肺泡灌洗术，参考灌洗液中的淋巴

20、腺细胞气管肺泡灌洗术，参考灌洗液中的淋巴腺细胞计数和计数和T辅助细胞辅助细胞/T抑制细胞的比值，或作抑制细胞的比值，或作67镓镓扫描来判定活动性。扫描来判定活动性。v2、无活动性：临床好转，上述客观指标基本、无活动性：临床好转，上述客观指标基本上属正常者。上属正常者。v3、痊愈：持续好转，病情稳定状态达、痊愈：持续好转，病情稳定状态达5年以上年以上者。者。l淋巴瘤淋巴瘤 l肺门与纵隔转移癌肺门与纵隔转移癌 l肺门淋巴结结核肺门淋巴结结核 l其它：非结节病性肉芽肿如矽肺、铍其它：非结节病性肉芽肿如矽肺、铍病、肺真菌病等病、肺真菌病等 v结节病是否需要治疗存在争议：结节病是否需要治疗存在争议：l

21、结节病有自愈倾向，自行缓解率可达结节病有自愈倾向，自行缓解率可达70%（60%80%）；）；l 目前尚无根治结节病的药物。目前尚无根治结节病的药物。v一般认为对病情稳定，无症状的患者特别是一般认为对病情稳定，无症状的患者特别是I期患者不需治疗。期患者不需治疗。v对病情进展，侵犯主要脏器，特别是有器官功对病情进展，侵犯主要脏器，特别是有器官功能损害（如肺功能损害），或出现全身或局部能损害（如肺功能损害），或出现全身或局部症状者，则应控制结节病的活动，保护重要脏症状者，则应控制结节病的活动，保护重要脏器的功能。器的功能。 v绝对适应症：绝对适应症：（1 1）肺部有弥漫性浸润，特别是有症状恶化、）肺

22、部有弥漫性浸润，特别是有症状恶化、持续性或进行性肺实质浸润以及中、重度肺功持续性或进行性肺实质浸润以及中、重度肺功能损害者；能损害者；（2 2）眼结节病；）眼结节病；（3 3）中枢神经系统结节病；）中枢神经系统结节病；（4 4）心肌结节病；）心肌结节病；（5 5）脾功能亢进；）脾功能亢进；（6 6）持续性高钙血症。）持续性高钙血症。 v相对适应症包括：相对适应症包括：（1 1）进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大）进行性或伴有症状的肺门淋巴结肿大者；者；（2 2）皮肤病变破损者；）皮肤病变破损者；（3 3）鼻、咽、支气管和关节病变者；）鼻、咽、支气管和关节病变者；（4 4）有较明显全身症状者。）有

23、较明显全身症状者。 lSystemic therapy indicated for:1.Cardiac disease2.Neurologic disease3.Eye disease not responding to topical therapy4.HypercalcemialPotentially indicated for:Pulmonary and other extrapulmonary diseaselUsually with progressive symptomatic diseaselOften with persistent pulmonary infiltrates

24、/ progressive loss of lung function even with no symptomsATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999.l快速减轻局部或全身症状；快速减轻局部或全身症状；l抑制肺泡炎向肉芽肿的发展，并能减少抑制肺泡炎向肉芽肿的发展，并能减少肺纤维化的形成；肺纤维化的形成；l改善肺功能，纠正或延缓器官功能不全。改善肺功能，纠正或延缓器官功能不全。l可出现副作用，部分患者停药后可复发可出现副作用，部分患者停药后可复发或反跳。或反跳。lIn 1951, corticosteroids 1st used with an

25、ecdotal successeslNumerous uncontrolled studies affirmed favorable responses in a subset of patientslIn 2002, Paramothayan and Jones published a Meta-analysis of RCT evidence for benefit of corticosteroids8 RCTs identified, 2 had insufficient data. l338 pts in 4 trials of oral CS; 66 pts in 2 trials

26、 of ICSloral steroids prednisolone 15-40 mg/day. lICS = budesonide 0.8 - 1.2 mg/day.Paramothayan and Jones, 2002. lConclusions of Meta-Analysis: Oral steroids improved CXR and a global score of CXR, symptoms, and spirometry over 6-24 mos.No data 2 yrs. to indicate long-term effect on disease ICS had

27、 no effect on CXR Not clear that patients with symptomatic disease were ever included in randomized trialParamothayan and Jones, 2002. 强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服：强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服：l第第12个月个月 0.5mg/kg/day(3040mg) (高剂量高剂量1.01.5mg/kg/d,总量总量 75mg/d )l第第3个月个月 0.4 mg/kg/day(2030mg)l第第4个月个月 0.3 mg/kg/day(1520mg)l第第5-6个月

28、逐渐减至个月逐渐减至10mg/dayl后后6个月维持个月维持10mg/daylOptimal dose / duration have not been studied in randomized, prospective trialslInitial dosage often 2040 mg/d of prednisone lAfter 13 mo., evaluate for response:Nonresponders: If pt. fails to respond by 3 mo., unlikely to respond to more protracted course Ster

29、oid responders: lDose tapered to 510 mg/d or an every other day regimenlTreatment should be continued for minimum of 12 mo. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999.强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服：强的松（泼尼松）或甲泼尼松口服：l初始剂量初始剂量40mg/dayl2周后周后30mg/dayl2周后周后25mg/dayl2周后周后20mg/dayl2周后周后15mg/day，连用连用68月月l每每24周减量至周减量至2.5m

30、g/day肺结节病激素治疗前后对比肺结节病激素治疗前后对比治疗前治疗后lNo studies identify when these agents should be usedlUsually for pts with sarcoidosis who do not respond to corticosteroids or show steroid side effectslCytotoxic agents:1.Methotrexate - studied in most detail2.Azathioprine - mixed reports of efficacy3.Cyclophosph

31、amide - reserved for refractory cases, limited by higher toxicity4.Chlorambucil - malignancy risk significantly higher than for methotrexate or azathioprine氨甲碟呤（氨甲碟呤（ Methotrexate ，MTX）：）：l对肺泡炎和皮肤损害有一定的疗效，疗效与皮对肺泡炎和皮肤损害有一定的疗效，疗效与皮质激素相近（约质激素相近（约70%）；）；l常用剂量为每周一次口服常用剂量为每周一次口服510mg（少数可用少数可用20mg），），疗程疗程36月；月；l副作用较大，复发率也高，长期应用可导致肺副作用较大，复发率也高，长期应用可导致肺纤维化。纤维化。硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Azathioprine） ：对皮质激素治疗：对皮质激素治疗无效者可试用，剂量每日无效者可试用，剂量每日100200mg，分分34次口服，疗程次口服，疗程3月。月。氯喹（氯喹（Chloroquine ）：对皮肤和粘膜结）：对皮肤和粘膜结节病（如鼻结节病）效果较好，对肺结节节病（如鼻结节病）效果较好，对肺结节病也有一定的作用，先用病也有一定的作用，先