丙戊酸钠对氯氮平血药浓度和疗效的影响

1、310论著丙戊酸钠对氯氮平血药浓度和疗效的影响贾晓,卞征宇,朱虹,姜涛,王力芳,刘海博,陈斌摘要:目的:探讨合用丙戊酸钠对氯氮平治疗精神分裂症时的血药浓度和疗效的影响。方法:将80例男性精神分裂症患者随机分为两组,单用组40例患者单服氯氮平,合用组40例患者同时服用氯氮平及丙戊酸钠,分别于治疗前、治疗1周和4周末测定氯氮平的血药浓度,同时评定阳性与阴性症状量表(PANSS)、治疗中出现的症状量表(TESS)。结果:合用组治疗1周和4周末有部分患者氯氮平血药浓度升高,部分患者降低,与基线期相比,治疗4周末有显著降低。结论:合用丙戊酸钠后氯氮平血药浓度治疗4周末显著降低;丙戊酸钠可以提高氯氮平对阳

2、性症状的疗效。关键词:氯氮平;丙戊酸钠;血药浓度中图分类号:R74913文献标识码:A文章编号:100523220(2007)0520310202EffectofsodiumvalproateonserumconcentrationandclinicalefficacyofclozapineJIAHong2xiao,BIANZheng2yu,ZHUHong,JIANGTao,WANGLi2fang,LIUHai2bo,CHENBin.BeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088,ChinaAbstract:Object

3、ive:Toassesstheeffectofcombinedsodiumvalproateonserumconcentrationandclinicalef2ficacyofclozapineinschizophreniatreatment.Method:80maleschizophrenicpatientsweredividedintotwogroupsrandomly,clozapinetreatmentonlygroupandclozapinecombinedwithsodiumvalproategroup.2centrationofclozapinemeasurementandeva

4、luationofpositiveandnegative(e2mergentsymptomscale(TESS)wereconductedbeforeandafter1clozapineincreasedinsomepatientsafter1and4weeks.Comparedwiththatatsignificantlyafter4weekstreatment.Conclusion:Theserumdecreasedsignificantlyafter4weekswhenclozapinetreatmentcom2binedwithsodiumvalproate.Clozapinecomb

5、inedwithsodiumvalproatecanimprovetheclinicalefficacyofclozapineinthetreatmentofpositivementalsymptoms.Keywords:clozapine;sodiumvalproate;serumconcentration有报道合用丙戊酸钠可升高氯氮平血药浓度,但也有相反的报道13。是否能提高疗效尚无确切的结论。为此,本研究选取了80例男性精神分裂症患者,进一步研究合用丙戊酸钠对氯氮平血药浓度和疗效的影响。1对象和方法111对象服用氯氮平剂量、合并用药和PANSS评分等方面无显著差异者进行两两配对,随机平分

6、为合用组(氯氮平合用丙戊酸钠)和单用组(单用氯氮平)。合用组40例,平均年龄(39.0±11.0)岁;病程1025年,平均(15.0±9.4)年。单用组40例,平均年龄(38.7±11.0)岁;病程1125年,平均(15.6±8.7)年。1.2方法为2005年1月至2006年3月期间在北京安定医院住院的男性精神分裂症患者,均获知情同意;年龄1850岁;符合国际疾病分类第10版(ICD210)精神分裂症诊断标准;连续单用氯氮平至少1年,目前仍在服用,入组前固定剂量8周;排除严重躯体疾病。测查氯氮平血药浓度和阳性与阴性症状量表(PANSS),2项指标都稳定的

7、患者。共入组80例,从年龄、体质量指数、病程、吸烟、作者单位:100088首都医科大学附属北京安定医院(贾宇);北京市大兴区疾病预防控制中心(刘海博)通讯作者:陈斌,Email:bjadywk晓,两组均继续服用氯氮平。合用组加用丙戊酸钠,初始剂量400mg/d,3d内加量至800mg/d。单用组不加用丙戊酸钠。于基线期、加用丙戊酸钠治疗1和4周末晨起空腹取静脉血,采用高效液相色谱法测定氯氮平和去甲氯氮平的血药浓度。同时在上述时点进行PANSS、治疗中出现的症状量表(TESS)评定,并完成各种辅助检查(血、尿常规,血生化和心电图)。以PANSS减分率25%为有效,<25%为无效。卞征宇,朱

8、虹,姜涛,王力芳,陈斌);北京市大兴区精神病医院(卞征采用SPSS11.0统计软件进行分析,采用2检验比较氯氮平血药浓度高低患者比例,用重复测量的单因素方差分析比较不同时点氯氮平血药浓度。311研究发现,丙戊酸可降低氯氮平血药浓度。本研究从氯氮平血药浓度升高和降低例数看,合用丙戊酸钠组于治疗1和4周末均有部分病例氯氮平血药浓度升高,部分病例血药浓度降低,治疗4周末降低者明显多于第1周末(P<0.05);与基线相比,合用组氯氮平血药浓度在治疗4周末有显著降低。有研究显示,氯氮平代谢的主要肝药酶CYP1A2活性个体间差别可达70倍5,可能是氯氮平血药浓度变化趋势不一的原因。有学者认为,丙戊酸

9、为单枝链脂肪酸,与白蛋白高度结合(90%);氯氮平属二苯氧氮平类,也能与白蛋白高度结合,二者同时使用时可导致氯氮平被置换,从而引起非结合的药物浓度短暂升高,此后由于游离药物清除率的增加,蛋白质被置换导致总的药物浓度下降6。本研究显示,合用丙戊酸钠后提高了氯氮平治疗精神分裂症阳性症状的疗效,尤其是对冲动和攻击行为的疗效,与梁海翔等7研究结果一致,但未观。丙戊酸钠能(GABA)的神经传,GABA受体的激活可以引起边缘系统多巴胺的活性下调8,这可能是“合用丙戊酸钠后提高氯氮平治疗阳性症状疗效”的原因。综上所述,合用丙戊酸钠对氯氮平治疗精神分裂症的阳性症状有增效作用,且有较好的安全性。更长时间合用丙戊

10、酸钠对精神分裂症患者氯氮平血药浓度的影响还需进一步研究。参考文献:治疗4周末44.9±10.78.3±1.8312.9±6.951.8±9.59.4±2.712.8±5.61CitromeL,LevineJ,AllinhamB.Changesinuseofvalproateandothermoodstabilizersforpatientswithschizophrenia1994to1998J.Psy2chiatryServ,2000,51:636.2CentorrinoF,BaldessariniRJ,KandoJ,etal.Se

11、rumconcentrationsofclozapineanditsmajormetabolites:effectsofcotreatmentwithfluoxe2tineorvalproateJ.AmJPsychiatry,1994,151:1232125.3LongoLP,SalzmanC.ValproicacideffectsonserumconcentrationsofclozapineandnorclozapineJ.AmJPsychiatry,1995,152:650.4钮富荣,钱敏才,卢桂华,等.丙戊酸镁对氯氮平血药浓度的影2结果2.1合用丙戊酸钠后氯氮平血药浓度升高和降低的患者

12、比例将氯氮平血药浓度较基线值升高>10%作为“升高者”,降低>10%作为“降低者”,合用组患者在合用丙戊酸钠第1周末氯氮平血药浓度升高15例,血药浓度无变化3例,血药浓度降低22例;第4周末分别为7、1和32例;升高者第1周末明显多于第4周末(P<0.05)。而单用组氯氮平血药浓度无明显变化。2.2两组患者在不同时间氯氮平血药浓度比较与基线期相比,合用组的氯氮平血药浓度在治疗1周末升高,但差异无显著性(P>0.05),在治疗4周末有显著降低(P<0.01);单用组各个时点的氯氮平血药浓度比较无明显变化。见表2。表1两组患者不同时点氯氮平血药浓度(x±s)

13、g/L)比较(组别合用组单用组例数4040基线期治疗1周末4周末343.57±179.58±101.356.4718±2.3两组PANSS评分比较与基线期相比,两组的PANSS评分在治疗4周末多有所下降,但只有合用组的阳性症状评分下降显著(P<0.05),且减分率(25.5%)有临床意义。表2两组PANSS评分比较( x±s)组别合用组例数40PANSS基线期53.7±10.411.3±4.214.7±7.853.7±10.411.0±5.713.7±6.4单用组40总分阳性症状阴性症状总

14、分阳性症状阴性症状注:治疗4周末和基线期比较,3P<0.052.4两组不良反应比较两组患者均有流涎和便秘等不良反应;困倦合用组8例,单用组6例;丙氨酸氨基转移酶轻度升高合用组4例,单用组2例,两组差异无显著性。TESS评分两组间差异无显著性(P>0.05)。3讨论响J.临床精神医学杂志,1999,9:221.5杨闯,王明.氯氮平体内代谢机制的研究进展J.国外医学精神病学分册,2001,28:35237.6吴杲.丙戊酸对氯氮平药性的潜在影响J.国外医学精神病学分册,1995,22:112.7梁海翔,杜建艳,吴志江.丙戊酸钠对精神分裂症的辅助治疗作用J.临床精神医学杂志,2004,14:1512152.8WassefAA,HafizNG,HamptonD,etal.Divalproexsodiumaugmenta2ti