糖络宁治疗糖尿病周围神经病变临床疗效及其对氧化应激反应的影响

1、糖络宁治疗糖尿病周围神经病变临床疗效及其对氧化应激反应的影响【摘要】目的 观察糖络宁治疗糖尿病周围神经病变(DPN)的临床疗效并对其作用机制进行初步探讨。方法 选择符合标准的DPN患者62例,随机分为治疗组32例和对照组30例。在糖尿病基础治疗的同时,治疗组口服糖络宁,对照组口服弥可保,疗程均为2个月。观察治疗前后患者临床症状、神经病变积分(MDNS)及神经传导速度的改善情况,并观察治疗前后血清丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性水平及总抗氧化能力(TAOC)的变化。结果 治疗组总有效率为93.8%(30/32),明显优于对照组的70.0%(P0.01)。2组治疗后临床症状积分、

2、MDNS积分均明显下降,且治疗组明显低于对照组(P0.01)。2组治疗后神经传导速度均明显改善,治疗组优于对照组(P0.05)。2组治疗后血清SOD活性及TAOC水平明显升高,MDA水平明显下降,TAOC/MDA明显升高,TAOC与MDA呈负相关(r=-0.206,P0.01),且治疗组优于对照组(P0.01)。在治疗过程中未见明显不良反应。结论 糖络宁治疗DPN疗效确切,其作用机制可能与抗氧化应激有关。 【关键词】 糖尿病周围神经病变;糖络宁;弥可保;氧化应激;神经病变积分;神经传导速度Abstract：Objective To observe the therapeutic effects

3、 and antioxidative effect of Tangluoning on diabetic peripheral neuropathy (DPN). Methods Sixty-two DPN patients met the diagnostic criteria were randomly divided into the treatment group (32 patients) and control group (30 patients). On the basis of routine treatment, the treatment group was given

4、Tangluoning, and the control group was given Methycobal. The changes of symptoms, Michigan diabetic neuropathy intergrals (MDNS) and nerve conductive velocity of both groups were observed. The content of malonaldehyde (MDA), the activity of superoxide dismutase (SOD) and the total antioxidant capaci

5、ty (TAOC) in serum was measured. Results The total effective rate of treatment group was 93.8% (30/32), which was obviously superior to that of control group 70.0% (P0.01). There were significant differences in the improvement of nerve conductive velocity between the two groups (P0.05). After treatm

6、ent, MDA content decreased significantly, and the level of SOD, TAOC and the ratio TAOC/MDA increased significantly in both groups, TAOC level was negative correlated with MDA level (r=-0.206, P0.01). The effect of treatment group was superior to that of control group (P0.05),具有可比性。1.2 西医诊断标准参照文献1-2

7、制定如下诊断标准：符合WHO的糖尿病诊断标准(1999年);四肢(至少在双下肢)有持续性疼痛和/或感觉异常;双侧或一侧踝反射减弱;振动觉减弱(内踝弱于胫骨内侧);主侧(以利手侧算)神经传导速度减低;除外其他因素(如遗传、酒精中毒、尿毒症、甲状腺功能减退、药物等)引起的周围神经病变。具备、和、中任意1项者即可诊断。1.3 中医辨证标准按照中华中医药学会糖尿病(消渴病)专业委员会制定的辨证标准,证属气阴两虚、络脉痹阻者3。1.4 纳入病例标准凡诊断为DPN,中医辨证符合气阴两虚、络脉痹阻,年龄在3575岁之间,签署知情同意书者,可纳入试验病例。1.5 排除病例标准年龄在35岁以下或75岁以上的患者

8、;妊娠期或哺乳期妇女;合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者;严重的肝肾损害或心脑血管疾病者;不合作者。1.6 剔除病例标准治疗中血糖超过规定范围者;出现严重心脑血管疾病者;出现糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者;合用其他治疗DPN药物者;出现其他意外情况不能继续服药者。2 研究方法2.1 调整阶段时间为1个月。所有受试者通过饮食控制、适当运动、选用口服降糖药或胰岛素,血糖控制在FBG7.5%,并根据患者具体情况选用适当药物,使血压、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)控制在正常的范围内。2.2 治疗阶段时间为2个月。维持原基础治疗,并根据患者的血糖、血压、血脂情况调整治疗药物,使FBG、PBG、HbA1

9、c、血压、TG、TC控制在规定的范围内。治疗组予糖络宁(高彦彬教授经验方,由生黄芪、山茱萸、续断、狗脊、丹参、鬼箭羽、全蝎等药组成,北京中医药大学东方医院制剂室制备),每日1剂,水煎300 mL分早晚2次口服;对照组予弥可保(苏州卫材制药有限公司生产,国药准字H20030812),口服500 g/次, 3 次/d。2.3 观察指标2.3.1 疗效指标中医证候积分与糖尿病神经病变积分(MDNS)均参照相关文献内容与方法3-5;神经传导速度：采用意大利百胜公司生产的Reporter型肌电图检测仪,查主侧正中神经、胫后神经及腓总神经的感觉神经传导速度(SNCV)和运动神经传导速度(MNCV),分别于

10、治疗前后各检查1次;血清氧化应激指标测定：丙二醛(MDA)应用硫代巴比妥酸法测定,超氧化物歧化酶(SOD)应用黄嘌呤氧化酶测定,总抗氧化能力(TAOC)应用Fe3+/Fe2+化学法检测,其试剂均由南京建成生物工程研究所提供;计算抗氧化比值TAOC/MDA并对二者进行相关分析。2.3.2 一般性指标FBG、PBG、HbA1c、血脂、血压。治疗前后各检测1次。2.3.3 安全性指标血常规、肝功能、肾功能,记录用药期间的不良反应。2.4 疗效标准参照文献4制定如下标准。完全缓解：中医临床症状消失,神经传导速度正常;显效：中医临床症状明显好转,证候总积分减少70%,神经传导速度提高10%;有效：中医临

11、床症状有所好转,证候总积分减少30%,神经传导速度提高5%;无效：中医临床症状没有明显好转,各项指标均达不到以上标准。症状积分评定采用尼莫地平法,即(治疗前积分-治疗后积分)治疗前积分100%。2.5 统计学方法采用SPSS13.0统计软件进行分析。计量资料以s表示,治疗前后自身对照用配对t检验,组间比较用两独立样本t检验,非正态分布资料取自然对数后分析;计数资料以率(构成比)表示,采用2检验,等级资料用Ridit检验;相关性采用单因素线性相关分析;以P0.05为差异有统计学意义。3 结果3.1 临床疗效治疗组总有效率93.8%,对照组总有效率70.0%,经Ridit检验,P0.01,差异具有

12、统计学意义,治疗组明显优于对照组。见表1。表1 2组DPN患者临床疗效比较3.2 中医证候积分、糖尿病神经病变积分变化2 组治疗后中医证候积分、MDNS均明显降低(P0.01或P0.05)。治疗组在改善DPN患者临床症状、MDNS方面均优于对照组(P0.05),组间比较差异亦无统计学意义(P0.05)。见表3。可见,治疗前后2组患者血糖、血脂、血压均保持稳定,从而排除了由于血糖、血脂、血压波动对研究结果产生的影响。3.4 神经传导速度变化2组治疗后正中神经、胫后神经及腓总神经MNCV和SNCV均较治疗前提高,但治疗组的提高幅度明显优于对照组(P0.05)。见表4。3.5 氧化应激指标的变化2组

13、患者治疗后血清MDA水平明显下降,血清SOD活性及TAOC显著升高,抗氧化比值TAOC/MDA明显升高,与治疗前比较差异均具有统计学意义(P0.05或P0.01),且相关分析示TAOC与MDA呈负相关(r=-0.206,P0.01),提示治疗后患者机体氧化应激状态明显改善,且治疗组改善优于对照组(P0.01)。见表5。表3 2组DPN患者治疗前后血糖、HbA1c、血脂、血压情况比较表4 2组DPN患者治疗前后神经传导速度的变化表5 2组DPN患者治疗前后血清MDA、SOD和TAOC水平的变化3.6 不良反应2 组患者治疗前后检查血常规及肝、肾功能均在正常范围内,治疗前后差异无统计学意义。治疗过

14、程中,2 组患者均未出现不良反应及过敏现象。4 讨论DPN是糖尿病最常见的慢性并发症之一,其发病率约为60%90%6。由于DPN的高发病率及致残率,探讨DPN的发病机制并寻找有效的防治方法一直是糖尿病研究领域的热点课题。DPN的发病机制至今尚未完全阐明,目前公认的DPN发病途径包括多元醇途径、晚期糖基化终末产物(AGEs)途径、蛋白激酶C(PKC)途径、氨基己糖途径、生长因子缺乏等。但近年来越来越多的证据表明,氧化应激是DPN发生的核心及基础机制,而DPN发病途径均是由氧化应激触发的,逐步形成了有一定共识的“氧化应激学说”7。该学说认为,在糖尿病状态下,首先产生氧化应激,接着激发各种其他发病机

15、制,而其他发病机制一旦激发又可产生大量自由基,加剧氧化应激。两者互相促进,互相加剧,形成恶性循环。如何打破这一恶性循环,开发出安全有效的抗氧化药物已经成为治疗糖尿病周围神经病变的新方向。目前,国内外用于治疗DPN的抗氧化剂主要有-硫辛酸、牛磺酸、褪黑素及维生素C、维生素E等。有报道治疗DPN的常用药弥可保除了营养神经和修复神经作用外,也具有一定的抗氧化应激作用8。抗氧化治疗DPN的作用机制主要是减少循环中氧化应激的产物,改变机体的氧化应激状态,拮抗神经组织的氧化损伤,从而发挥神经组织的保护和修复作用,起到病因治疗的作用9。根据临床表现,DPN相当于中医“痹证”、“痿证”的范畴,系因消渴久病不愈

16、,久病入络,久虚入络而发生的并病、变证。素问痹论篇曰：“病久入深,营卫行涩。”消渴存在阴虚燥热病机,久病更虚,耗伤正气,引起气血不足,营卫失调,络脉空虚,虚气留滞,气血运行不畅,瘀血阻络,变生诸证。故我们根据本病的临床表现及发生发展过程,通过阅读古今文献,将络病学说引入DPN的中医药防治10,认为本病主要病机为肝肾亏虚、络气虚滞、瘀血阻络,治宜滋补肝肾、益气养阴、化瘀通络,糖络宁是在这一治则指导下研制的。糖络宁以黄芪、山茱萸益气养阴、滋补肝肾,续断、狗脊补益肝肾、强筋壮骨,丹参、鬼箭羽养血活血,逐瘀而无破血之弊,并使补而不滞,配全蝎等虫蚁搜剔之品,通行周身,祛风通络。诸药相伍,共奏益气养阴、滋

17、补肝肾、活血通络之功。已有的临床观察表明,用本方治疗DPN疗效显著11。本研究显示,糖络宁不仅能明显改善DPN患者的临床症状,而且可以有效地提高DPN患者的神经传导速度,总体疗效明显优于弥可保(P0.01)。且治疗前后血常规及肝、肾功能无异常变化,治疗过程中患者未出现不良反应,说明糖络宁治疗DPN安全有效。进一步分析显示,2组治疗后血清SOD活性及TAOC水平明显升高,MDA水平明显下降,TAOC/MDA明显升高,TAOC与MDA呈负相关(r=-0.206,P0.01),提示治疗后机体氧化应激状态明显改善,且糖络宁治疗组改善优于弥可保治疗组(P0.01)。抗氧化比值TAOC/MDA作为综合指标

18、能清楚地反映机体综合氧化应激反应程度,表明糖络宁治疗组的综合氧化应激反应程度明显低于弥可保治疗组(P0.01)。中药药理学研究显示,本方中的黄芪、山茱萸、续断、狗脊、丹参、鬼箭羽等单味药均具有抑制氧自由基、抗脂质过氧化的作用12,但其在复方中的作用机制尚有待进一步研究。治疗前后患者血糖、血脂均保持稳定,说明糖络宁对DPN患者临床症状和神经传导速度的改善作用不是由于血糖、血脂的下降所致,而是通过抑制氧化应激反应来实现的。因此,可以推测,糖络宁治疗DPN可能是通过抗氧化应激损伤而发挥疗效,但确切的作用机制尚有待进一步深入研究。【参考文献】 1 沈雅舟,吴松华,邵福源,等.糖尿病慢性并发症M.上海：复旦大学出版社,1999：206-287.2 蒋雨平.临床神经疾病学M.上海：上海医科大学出版社,1999：470-479.3 吕仁和,张法荣,高彦彬,等.消渴病(糖尿病)的分期辨证与疗效评价标准J.中国医药学报,1993,8(3)：50-56.4 中华人民共和国卫生部.新药(中药)治疗消渴病(糖尿病)临床研究的技术指导原则J.中华中医药杂志,1990,5(4)：76-78.5 翁维良.中药临床药理学M.北京：人民卫生出版社,2002：438-440.6 Argoff CE, Cole BE